一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺，该片剂中含有硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物，所述的复合物是将硫酸氢氯吡咯雷溶解在醇溶剂中，加入交联聚维酮混匀后喷雾干燥制得。本发明制备了硫酸氢氯吡咯雷交联聚维酮复合物，既避免了生产过程中的粘冲，又成功地解决了硫酸氢氯吡咯雷制备及存储过程中的稳定性问题，同时工艺简单，易于工业化大生产。
【专利说明】一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有硫酸氢氯吡咯雷的片剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002]硫酸氢氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类化合物，其化学结构与噻氯匹定类似，能够选择性地抑制剂二磷酸腺苷与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化，具有不可逆抑制血小板聚集的作用，在临床上被用作抗血栓药物。硫酸氢氯吡格雷在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中极微溶解；目前硫酸氢氯吡格雷的临床剂型主要是商品名为“Plavix”与“帅克”的口服片剂(规格为75mg氯吡格雷)以及商品名为“泰嘉”的口服片剂(规格为25mg氯吡格雷)。其中，Plavix片剂使用的是硫酸氢氯吡格雷II晶型。
[0003]硫酸氢氯吡格雷片剂在制备过程中存在三个技术难题:①粘冲。氯吡格雷为粘稠的油状物，即便制备成盐，如硫酸氢盐，在压片过程中也易出现粘冲的现象；②稳定性较差。硫酸氢氯吡格雷分子结构中含有酯键和手性碳，对光、热、湿、高PH值均较敏感，容易发生降解，制备过程中也易发生手性反转、与辅料产生相容性问题；③硫酸氢氯吡格雷水溶性差，制剂溶出行为难以控制，不易达到与波立维溶出曲线类似的程度。
[0004]由于硫酸氢氯吡格雷具有极强的吸附性，在生产过程中容易吸附在冲头和模具表面，并且原料药微粒之间也容易相互吸附，从而导致粘冲。为解决粘冲问题，本领域技术人员通常会在配方中添加适宜的润滑剂加以克服，常用的润滑剂有硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂酸、滑石粉等。
[0005]CN 103976963 A公开了一种使用羟丙基纤维素来提高氯吡格雷在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中溶出度的口服固体制剂。采用I晶型原料药，研究发现，I晶型在水中及PH4.5磷酸盐缓冲液中的溶解度均远小于II晶型，这可能会引起I晶型的生物利用度小于II晶型。大量实验研究发现，使用I晶型制备的片剂在人工胃液及PH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线与Plavix均相似，但在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出度均显著低于Plavix0采用加入常规崩解剂(包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等)来提高崩解速度的方法对提高其溶出度无明显作用。
[0006]CN 103877056 A公开了一种氯吡格雷片及其制备方法。该氯吡格雷片为包衣片剂解决了压片过程中粘冲的问题，同时该混合润滑剂与氯吡格雷也具有良好的相容性。
[0007]硬脂酸镁是常用的润滑剂，美国专利US4847265、US4847265、中国专利201110226019.4、201010028004.2均采用硬脂酸镁作为润滑剂。氯吡格雷属于噻吩[3，2-c]衍生物，酸性的氯吡格雷与硬脂酸镁合用时会发生化学反应，从而会影响到氯吡格雷的稳定性。波立维配方中未使用硬脂酸镁，且EP1310245也披露硬脂酸镁会导致氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。因此，硬脂酸镁在氯吡格雷制剂中的应用值得商榷。
[0008]US6914141对硫酸氢氯吡格雷制剂中润滑剂进行了相关研究，研究发现当配方中使用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸较硬脂酸镁具有更好的稳定性。国内学者也对氯吡格雷制剂中的润滑剂进行了探索性的研究，201010136423.8采用滑石粉与液体石蜡组成的混合物作为润滑剂，PEG 6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合；201110421327.2采用山嵛酸甘油酯和滑石粉的混合物作为润滑剂；201110453376.4采用蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂。
[0009]综上所述为解决硫酸氢氯吡咯雷稳定性和压片容易粘冲的问题，进行了大量的研究，但是在解决药物稳定性和压片粘冲的过程中，无一例外的加入了大量的填充剂和其他药用辅料，导致片重大，患者用药的顺应性差。
【发明内容】
[0010]鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种片重小、稳定性高的硫酸氢氯吡咯雷片剂，同时还提供一种压片时不粘冲的制备工艺。
[0011]氯吡格雷分子结构中含有酯基和手性中心，容易降解生成氯吡格雷酸，此外，湿热环境和高压条件(压片)下易出现构型转化现象，即氯吡格雷由右旋异构体转化成左旋异构体。左旋氯吡格雷几乎没有抗血小板凝集的作用，其毒性显著高于右旋氯吡格雷，并且会引发惊厥。因此在片剂生产中应尽量避免接触水和高湿环境，以提高制剂的稳定性。在此思路基础上，发明人进行了大量实验，意外的发现，当将交联聚维酮与硫酸氢氯吡咯雷通过喷雾干燥制备成复合物后，硫酸氢氯吡咯雷的不稳定基团羧酸酯等可能与交联聚维酮复合，从而大大提高药物稳定性，并且药物溶出迅速。
[0012]具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
[0013]一种硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中所述的片剂中含有硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物，所述的复合物是将硫酸氢氯吡咯雷溶解在醇溶剂中，加入交联聚维酮混匀后喷雾干燥制得。
[0014]优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中的硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1:0.05-0.5。
[0015]进一步优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中的硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1:0.1-0.3。
[0016]在本发明的一个最优选的实施例中，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中的硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1:0.3。
[0017]再进一步优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中所述的醇溶剂为甲醇、乙醇。
[0018]本发明所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，该工艺包括如下步骤:
[0019](I)将硫酸氢氯吡咯雷溶解在乙醇中，加入交联聚维酮，搅拌均匀，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物；
[0020](2)将步骤(I)所得复合物与药学上可接受的润滑剂混合均匀，直接压片即得。
[0021]优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，其中所述的药学上可接受的润滑剂选自硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和滑石粉的一种或多种。
[0022]与现有技术相比，本发明涉及的硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步性:
[0023](I)制备了硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物，既避免了生产过程中的粘冲问题，又成功地解决了硫酸氢氯吡咯雷制备及存储过程中的稳定性问题；
[0024](2)大幅度减少了辅料用量，所制备的硫酸氢氯吡咯雷片剂的片重小，利于患者用药；
[0025](3)制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0026]现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
[0027]实施例1
【权利要求】
1.一种硫酸氢氯吡咯雷片剂，其特征在于，所述的片剂中含有硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物，所述的复合物是将硫酸氢氯吡咯雷溶解在醇溶剂中，加入交联聚维酮混匀后喷雾干燥制得。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其特征在于，硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1:0.05-0.5。
3.根据权利要求2所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其特征在于，硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1:0.1-0.3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇。
5.一种根据权利要求1-3任一项所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤: (1)将硫酸氢氯吡咯雷溶解在乙醇中，加入交联聚维酮，搅拌均匀，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物； (2)将步骤(I)所得复合物与药学上可接受的润滑剂混合均匀，直接压片即得。
6.根据权利要求5所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，其特征在于，所述的药学上可接受的润滑剂选自硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和滑石粉的一种或多种。
【文档编号】A61P7/02GK104173309SQ201410440817
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月1日 优先权日:2014年9月1日
【发明者】赵明亮 申请人:赵明亮