有机化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及有机化合物，尤其是式(I)的1-或2-取代的(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H或2H)-酮化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
【专利说明】有机化合物
[0001] 本申请为2008年12月6日提交的、发明名称为"有机化合物"的PCT申请PCT/ US2008/013411的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年8月5日，申 请号为 200880126236. 2。
[0002] 本申请要求2007年12月6日提交的U. S.临时申请61/012, 040的优先权，将其 内容在此引入作为参考。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及1-或2-取代的（6aR*，9aS*) -3-(苯基氨基）-5-6a，7, 8, 9, 9a-六 氢-5-甲基-环戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4 (1H或2H)-酮化合 物，优选下述的式I的1-或2-取代的（6aR，9aS)(苯基氨基）-5-6a，7, 8, 9, 9a-六氢-5-甲 基-环戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4 (1H或2H)-酮化合物，还涉 及它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。特别令人感兴趣的是 可用作磷酸二酯酶I (PDEl)抑制剂例如用于治疗与多巴胺Dl受体细胞内通路的障碍相关 的疾病例如帕金森病、抑郁、发作性睡病、认知功能损害（例如精神分裂症中的）或可以通 过增强孕酮信号发送（signaling)通路而被改善的障碍例如雌性性功能障碍的新化合物。
【背景技术】
[0004] 已经鉴定了十一族的磷酸二酯酶（PDE)，但已表明只有I族的TOE，即Ca2+-钙调蛋 白-依赖性磷酸二酯酶（CaM-PDE)，同时介导钙和环核苷酸（例如cAMP和cGMP)信号发送 通路。三种已知的CaM-PDE基因（PDE1A、PDElB和TOE1C)都在中枢神经系统组织中表达。 PDElA在整个脑中都有表达，在海马和小脑的CA1-CA3层中以较高水平表达，在纹状体中低 水平表达。PDElA还在肺和心脏中表达。PDElB主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达， 并且它的表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。尽管TOElB主要在中枢神经 系统中表达，但是可以在心脏中检测到它。PDElC主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中 表达。PDElC还在心脏和血管平滑肌中表达。
[0005] 环核苷酸磷酸二酯酶通过将环核苷酸水解为它们各自的无活性的5' -单磷酸 (5' AMP和5' GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号发送。CaM-PDE在介导脑细胞中（特别 是称为基底核和纹状体的脑区域内）的信号转导中具有重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受 体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，致使效应器例如钙调节蛋白依赖 性激酶II (CaMKII)和钙依赖磷酸酶活化并使CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。 另一方面，多巴胺Dl受体活化导致核苷酸环化酶的活化，从而造成cAMP和cGMP增加。这 些环核苷酸接着使磷酸化下游信号转导通路元件例如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-调节的磷 蛋白）和cAMP应答元件结合蛋白（CREB)的蛋白激酶A(PKA ;cAMP-依赖性蛋白激酶）和/ 或蛋白激酶G (PKG ;cGMP-依赖性蛋白激酶）活化。磷酸化的DARPP-32接着抑制蛋白磷酸 酶-I(PP-I)的活性，从而增加底物蛋白例如孕酮受体（PR)的磷酸化状态，进而诱导生理反 应。在啮齿类动物中的研究表明通过多巴胺Dl和孕酮受体的活化来诱导的cAMP和cGMP 合成增强与各种生理反应相关的孕酮信号发送，所述生理反应包括与一些啮齿类动物的交 配感受性相关的脊柱前凸反应。参见，Mani等人，Science(2000) 287:1053,将其内容引入 文中作为参考。
[0006] 因此，CaM-PDE能够影响基底核（纹状体）中多巴胺调节的和其它细胞内信号发送 通路，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸（例 如NMDA受体、AMPA受体）、GABA、乙酰胆碱、腺苷（例如A2A受体）、大麻素受体、利尿钠肽 (例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号发送通路。
[0007] 磷酸二酯酶（PDE)活性，特别是磷酸二酯酶I (PDEl)活性，在脑组织中作为运动行 为及学习和记忆的调节器。TOEl是调节细胞内信号发送通路的治疗靶点（优选在神经系统 中），所述信号发送通路包括但不限于多巴胺Dl受体、多巴胺D2受体、一氧化氮、去甲肾上 腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸（例如NMDA受体、AMPA受体）、GABA、乙酰胆 碱、腺苷（例如A2A受体）、大麻素受体、利尿钠肽（例如ANP、BNP、CNP)、内啡肽细胞内信号 发送通路和孕酮信号发送通路。例如，PDElB的抑制通过保护cGMP和cAMP免于降解而起 到增强多巴胺Dl激动剂效力的作用，并通过抑制TOEl活性类似地抑制多巴胺D2受体信号 发送通路。细胞内钙水平的长期升高与许多障碍特别是神经变性疾病例如阿尔茨海默病、 帕金森病和亨廷顿病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此， TOEl抑制剂可能用于以多巴胺Dl受体信号发送活动降低为特征的疾病，例如帕金森病、不 宁腿（restless leg)综合征、抑郁、发作性睡病和认知损害。F1DEl抑制剂还可用于通过增 强孕酮信号发送而被减轻的疾病例如雌性性功能障碍。
[0008] 因此，需要选择性抑制I3DEl活性、尤其是TOElB活性的化合物。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供游离、盐或前药形式的式Q的1-或2-取代的（6aR*，9aS*)-3-(苯 基氨基）-5_6a，7, 8, 9, 9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑 并[4, 3-e]嘧啶-4 (1H或2H)-酮化合物，优选1-或2-取代的（6aR，9aS) -3-(苯基氨 基）-5-6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并[4,3-6] 嘧啶_4(1H或2H)-酮
[0011]
[0012] 其中
【权利要求】
1. 游离、盐或前药形式的1-或2-取代的（6aR*，9aS*)-3-(苯基氨 基）-5-6&，7,8,9,9 &-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2-&]吡唑并[4,3- 6] 嘧啶_4(1H或2H)-酮。
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是游离、盐或前药形式的式Q化合物 其中
(i) X是Cp6亚烷基（例如亚甲基、亚乙基或亚丙-2-炔-1-基）； (ii) Y是单键、亚炔基（例如-C = C-)、亚芳基（例如亚苯基）或亚杂芳基（例如亚 批陡基）； (iii) Z是H、芳基（例如苯基）、杂芳基（例如吡啶基，例如吡啶-2-基）、卤素（例如 ?、81*、(：1)、卤代(：1_ 6烷基（例如三氟甲基）、-(：(0)-1?1、4〇?2)〇?3)或任选含有至少一个选自 N或O的原子的C3_7环烷基（例如环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基）； (iv) R1是CV6烷基、卤代CV6烷基、-OH或-OC1^烷基（例如-OCH 3); (V) R2和R3独立地是H或Cp6烷基； (vi) R4和R5独立地是H ;(V6烷基；或芳基（例如苯基），其任选被一个或多个下列基团 取代：卤素（例如氟苯基，例如4-氟苯基）、羟基（例如羟基苯基，例如4-羟基苯基或2-羟 基苯基）或Cp 6烧氧基； (vii) 其中X、Y和Z独立地且任选地被一个或多个卤素（例如F、Cl或Br)、C^6烧基 (例如甲基）、齒代Cp 6烷基（例如三氟甲基）取代，例如Z是杂芳基，例如吡啶基，其被一 个或多个下列基团取代：齒素（例如6-氟批陡-2-基、5-氟批陡-2-基、6-氟批陡-2-基、 3-氟批陡-2_基、4-氟批陡-2-基、4, 6-二氯批陡-2-基）、齒代Cp6烧基（例如5-二氟 甲基吡啶-2-基）或Cp6烷基（例如5-甲基吡啶-2-基），或Z是芳基，例如苯基，其被一 个或多个卤素取代（例如4-氟苯基）， 前提是当X是未取代的亚甲基，Y是亚苯基或亚杂芳基，且Z是芳基、杂芳基、卤代烷基 或环烷基时，则Z被至少一个卤素（例如氟、氯、溴）或烷基（例如甲基、乙基）基团取代。
3. 根据权利要求1或2的化合物，其中所述化合物是游离、盐或前药形式的式I化合 物，包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋物， 其中
(i) X是Cp4亚烷基； (ii) Y是单键、亚炔基、亚芳基或亚杂芳基； (iii) Z是H、芳基、杂芳基、卤素、卤代CV4烷基、-C(O)-R1、-N (R2) (R3)或任选含有至少 一个选自N或0的原子的C3_7环烧基； (iv) R1是CV4烷基、卤代CV4烷基； (V) R2和R3独立地是H或Cp4烷基， (vi)其中X、Y和Z独立地且任选地被卤素取代， 前提是当X是未取代的亚甲基，Y是亚苯基或亚杂芳基，且Z是芳基、杂芳基、卤代烷基 或环烷基时，则Z被至少一个卤素（例如氟、氯、溴）或烷基（例如甲基、乙基）基团取代。
4. 根据权利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物是式II化合物：
5. 根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其选自式1. 53化合物。
6. 根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其选自式I. 54化合物。
7. 根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其选自式1. 55化合物。
8. 根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其选自式1. 86化合物。
9. 根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中所述化合物是
10. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
11. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
12. 药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任何一项的化合物以及药学上可接受的 稀释剂或载体。
13. 治疗下列病症中的任何一种病症的方法：帕金森病、不宁腿、震颤、运动失调、亨廷 顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；抑郁、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、双相 障碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡病、认知损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X综合征、 精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和/ 或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；和 /或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退、经前期综合 征、早产分娩、不育、不规则的月经周期、异常子宫出血、骨质疏松症、多发性硬化、前列腺肥 大、前列腺癌、甲状腺功能减退、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌；和/或以表达TOEl的 细胞中的低水平cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信号发送通路的抑制）和/或多 巴胺Dl受体信号发送活性降低为特征的任何疾病或病症；和/或可以通过增强孕酮信号发 送而被改善的任何疾病或病症；所述方法包括将有效量的根据权利要求1-11中任何一项 的化合物或根据权利要求12的药物组合物施用至需要所述治疗的患者。
14. 权利要求13的方法，其中所述病症是帕金森病。
15. 权利要求13的方法，其中所述病症是认知损害。
16. 权利要求13的方法，其中所述病症是发作性睡病。
17. 权利要求16的方法，其还包括将选自中枢神经系统刺激剂、莫达非尼、抗抑郁剂和 Y羟基丁酸盐的一种或多种化合物施用至有其需要的患者。
18. 权利要求13的方法，其中所述病症是雌性性功能障碍。
19. 权利要求18的方法，其还包括将选自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯类、孕酮和孕激素 类的一种或多种化合物施用至有其需要的患者。
20. 制备根据权利要求2-11中任何一项的化合物的方法，其包括使^aR, 9aS)-3-(苯 基氨基）-5_6&，7,8,9,9&-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1，2- &]吡唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(2H)_酮与其中L是离去基团且X、Y和Z如权利要求2中所定义的式 Z-Y-X-L化合物反应，并分离由此获得的根据权利要求2-11中任何一项的化合物。
21. 权利要求20的方法，其中（6aR，9aS)-3-(苯基氨基）-5-6a，7, 8, 9, 9a-六氢-5-甲 基-环戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4 (2H)-酮是式QK化合物：
22. 制备根据权利要求1-11中任何一项的化合物的方法，其包括用脱水剂/卤化剂环 化式QV化合物
23. 根据权利要求22的方法，其中所述的脱水剂/卤化剂是S0C12。
24.根据权利要求1-11中任何一项的化合物或根据权利要求12的药物组合物在制 备治疗或预防性治疗下列疾病的药物中的用途：帕金森病、不宁腿、震颤、运动失调、亨廷顿 病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；抑郁、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、双相障 碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡病、认知损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X综合征、精 神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺高血压和/或 性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；和/ 或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退、经前期综合 征、早产分娩、不育、不规则的月经周期、异常子宫出血、骨质疏松症、多发性硬化、前列腺肥 大、前列腺癌、甲状腺功能减退、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌；和/或以表达TOEl的 细胞中的低水平cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信号发送通路的抑制）和/或多 巴胺Dl受体信号发送活性降低为特征的任何疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号发送 而被改善的任何疾病或病症；包括将有效量的根据权利要求1-11中任何一项的化合物或 根据权利要求12的药物组合物施用至需要所述治疗的患者。
【文档编号】A61P25/22GK104370921SQ201410545509
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2008年12月6日 优先权日:2007年12月6日
【发明者】P·李 申请人:武田药品工业株式会社