专利名称：有机化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如本文所述的游离的固体药学可接受的盐和/或基本上纯的形式的特定取代的杂环稠合Y -咔啉类、其前体药物、其药物组合物和在治疗涉及5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D2受体信号传导途径的途径的疾病中的使用方法，所述的疾病或障碍，例如焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁症和与精神病或帕金森病相关的情绪障碍；精神病例如与抑郁症相关的精神分裂症；双相情感障碍；和其他精神和神经病症；且本发明还涉及所述化合物与其他活性剂的组合。
背景技术：
已知取代的杂环稠合Y -咔啉类为用于治疗中枢神经系统障碍的5-HT2受体、特别是5-HT2A和5-HT2。受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物公开在美国专利号6，548，493 ；7，238，690 ;6，552，017 ;6，713，471 ;7，183，282 ；U.S.RE39680 和 U.S.RE39679 中，作为用于治疗与与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物，所述的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。PCT/US08/03340(W02008/112280)和美国申请顺序号10/786，935还公开了取代的杂环稠合Y _咔啉类的制备方法和这些Y _咔啉类作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。此外，W0/2009/145900公开了特定取代的杂环稠合Y -咔啉类用于治疗精神病和抑郁性障碍的组合和具有精神病或帕金森病的患者中的睡眠、抑郁性和/或情绪障碍。除与精神病和/或抑郁症相关的障碍外，本专利申请还公开并且请求保护这些化合物以低剂量在选择性拮抗5-HT2A受体而不影响多巴胺D2受体或将对其影响减小到最低限度中的用途，由此用于治疗睡眠障碍，而无多巴胺D2途径副作用或其他与常规镇静催眠药(例如苯二氮草类)相关途径的副作用(例如GABAa受体)，包括、但不限于发生药物依赖性、肌张力低下、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部痛、腹泻、关节疼痛和胸痛。WO2009/114181还公开了这些取代的杂环稠合Y -咔啉类的甲苯磺酸加成盐结晶的制备方法。发明概述尽管取代的杂环稠合Y-咔啉类及其用途是已知的，但是我们令人意外地发现特定取代的杂环稠合Y-咔啉类(如下文所述的“式I的化合物”)在血浆和脑内可以与第一种药物互变，而在离体测定中比第一种药物(如下文所述的“式Q的化合物”)活性低。因为这些式I的化合物在体内与式Q的化合物互变，所以它们被视为式Q化合物的前体药物和式Q的化合物的代谢物并且可以用作式Q的化合物的贮库，从而延长其作用期限。这些式I的化合物的作用期限和代谢可以进一步通过连接生理学可水解和可接受的部分和/或应用延长释放制剂得到改变。我们的发明人由此进一步提供了特定取代的杂环稠合Y-咔啉类的前体药物，它们具有改变的药代动力学特性，例如改变的机理和/或吸收速率和分布且由此可以用于改进的制剂和/或控制药物在体内的作用期限(例如缓释或控释)。本发明由此提供了用于本文举出的用途的化合物及其前体药物、其药物组合物。还发现式I的化合物还具有不同于式Q的化合物的有意义的神经递质受体结合活性。特别地，已经证实如下文所述的式I的化合物相对于式Q的化合物对5-羟色胺转运蛋白(SERT)具有高度选择性，其中Y是-CH(OH) _，且由此可以增强式Q的化合物对SERT的作用。这种独特的特性提供了在治疗SERT-介导的疾病例如抑郁症、焦虑和具有抑郁症或焦虑的精神病中的特定应用。不期望受到理论约束，认为尽管式I的化合物(其中Y是-C⑶(OH)-)在体内转化成式Q的化合物，但是施用式I的化合物可以比直接施用式Q的化合物具有一些优势，即式I的化合物因其代谢稳定性和连续转化成式Q的化合物而提供较长的作用期限，此外因其对SERT受体相对高的活性而与对其他受体的活性相比还可以增强SERT的抑制活性。本发明涉及游离或盐形式的式I的化合物:
权利要求
1.游离或盐形式的式I化合物:
2.固体形式的式I化合物:
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述化合物是盐形式。
4.根据权利要求1-3任意项的化合物，其中所述盐选自甲苯磺酸、富马酸和磷酸的加成盐。
5.根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中所述化合物是:
6.根据权利要求1-5任意一项的化合物，其中所述化合物基本上不含式Q的化合物:
7.根据权利要求1-6任意一项的化合物，其中所述化合物基本上不含式Q的化合物:
8.游离或盐形式的式I1-A化合物:
9.游离或盐形式的式I1-B化合物:
10.游离或盐形式的式III化合物:
11.根据权利要求10的化合物，其中所述化合物是游离或盐形式的式III化合物:
12.根据权利要求10的化合物，其中式III的化合物是:
13.药物组合物，其包含根据权利要求1-12任意一项的游离或药学可接受的盐形式的化合物与药学可接受的稀释剂或载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中化合物是游离或药学可接受的盐形式的式III化合物:
15.药物组合物，包含根据权利要求1-12任意一项的游离或药学可接受的盐形式的在聚合物基质中的化合物。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中聚合物基质是生物可降解的聚(d，1-丙交酯-共-乙交酯)微球。
17.根据权利要求15或16的药物组合物，其与药学可接受的稀释剂或载体混合。
18.根据权利要求14-17的任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成在约30天期限内控释和/或缓释根据权利要求1-12任意项的化合物的形式。
19.根据权利要求14-17的任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成在约60天期限内控释和/或缓释根据权利要求1-12任意一项的化合物的形式。
20.根据权利要求14-17的任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成在约90天期限内控释和/或缓释根据权利要求1-12任意一项的化合物的形式。
21.根据权利要求14-20任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成可通过注射施用的形式。
22.组合物或装置，包含(a)包含根据权利要求1-12任意一项的化合物的明胶胶囊或根据权利要求13或14的药物组合物；(b)明胶胶囊所包含的从胶囊中向外依次重叠在胶囊上的多层壁:(i)屏障层、(ii)可膨胀层和(iii)半透层；和(c)和通过壁形成的或可通过壁形成的孔口。
23.组合物或装置，包含(a)两层或多层，所述两层或多层包含第一层和第二层，所述第一层包含根据权利要求1-12的任意一项的游离或药学可接受的盐形式的化合物或根据权利要求13-14的任意一项的药物组合物，所述第二层包含聚合物；(b)围绕所述两层或多层的外壁；和(c)所述外壁上的孔口。
24.根据权利要求22或23的组合物，其中将所述组合物配制成可用于口服施用的形式。
25.治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包括对有此需要的患者施用根据权利要求1-12任意一项的游离或药学可接受的盐形式的化合物或根据权利要求13-24任意一项的药物组合物。
26.根据权利要求25的方法，其中所述的障碍选自肥胖、焦虑、抑郁症(例如顽固性抑郁症和MDD)、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其他精神和神经疾病相关的睡眠障碍)、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动和胃肠道紊乱例如胃肠道动力功能障碍。
27.根据权利要求25的方法，其中所述障碍是涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺D2和/或5-羟色胺再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍。
28.根据权利要求27的方法，其中所述障碍是选自如下的障碍:(i)患有抑郁症的患者中的精神病，例如精神分裂症；(2)患有精神病的患者中的抑郁症，例如精神分裂症；(3)与精神病相关的情绪障碍，例如精神分裂症或帕金森病；和(4)与精神病相关的睡眠障碍,例如精神分裂症或帕金森病。
29.根据权利要求25-28任意项的方法，其中所述障碍是精神病。
30.根据权利要求25-29任意项的方法，其中所述障碍是精神分裂症。
31.根据权利要求25-30任意项的方法，其中所述障碍是抑郁症。
32.根据权利要求25-31任意项的方法，其中该化合物是:
33.根据权利要求25-31任意项的方法，其中该化合物是:
34.根据权利要求1-12任意项的游离或药学可接受的盐形式的化合物或根据权利要求13-24任意项的药物组合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药物中的用途。
35.根据权利要求34的用途，其中所述的障碍选自肥胖、焦虑、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症和胃肠道紊乱例如胃肠道动力功能障碍。
36.根据权利要求34的用途，其中所述障碍是涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺D2和/或5-羟色胺再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍。
37.根据权利要求36的用途，其中所述障碍是选自如下的障碍:(i)患有抑郁症的患者中的精神病，例如精神分裂症；(2)患有精神病的患者中的抑郁症，例如精神分裂症；(3)与精神病相关的情绪障碍，例如精神分裂症或帕金森病；和(4)与精神病相关的睡眠障碍,例如精神分裂症或帕金森病。
38.根据权利要求34-37任意项的用途，其中所述障碍是精神病。
39.根据权利要求34-38任意项的用途，其中所述障碍是精神分裂症。
40.根据权利要求34-39任意项的用途，其中所述障碍是抑郁症。
41.根据权利要求34-40任意项的用途，其中该化合物是:
42.根据权利要求34-40任意项的用途，其中该化合物是:
43.根据权利要求13-24任意项的药物组合物，其用于治疗或预防根据权利要求25-33的障碍。
全文摘要
本发明涉及如本文所述的游离的固体药学可接受的盐和/或基本上纯的形式的特定取代的杂环稠合γ-咔啉类、其前体药物、其药物组合物和在治疗涉及5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D2受体信号传导途径的途径的疾病中的使用方法。
文档编号A61K38/27GK103209704SQ201180025403
公开日2013年7月17日 申请日期2011年4月22日 优先权日2010年4月22日
发明者S·梅特斯, P·李, J·C·托梅施, R·戴维斯, L·P·文诺格勒, Q·张 申请人:细胞内治疗公司