本申请要求2014年2月10日提交的美国临时申请号61/937,928；2014年3月28日提交的美国临时申请号61/971,709；2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,711；和2015年1月20日提交的美国临时申请号62/105,423的权益，所述所有申请通过引用以其整体结合到本文中。
发明背景
肥大细胞在炎性过程中起关键作用。它们存在于大多数组织的血管周围的空间，和含有促炎性和血管作用介质，例如丝氨酸蛋白酶、类胰蛋白酶、组胺、5-羟色胺、蛋白聚糖、血栓素、前列腺素D2、白三烯C4、血小板活化因子和嗜酸细胞趋化因子。当活化时，肥大细胞快速释放颗粒和各种激素介质至间质，该过程称为去粒。肥大细胞的去粒可由物理或化学损伤、免疫球蛋白G受体的交联或由活化的补体蛋白引起。
系统性肥大细胞相关病症可由肥大细胞的过度增殖或促炎性和血管作用介质的异常释放引起。系统性肥大细胞相关病症的症状包括搔痒症、面红、恶心、呕吐、腹泻、头痛、腹部疼痛、血管不稳定、荨麻疹、痒和过敏反应。肥大细胞在皮肤、胃肠道、骨髓、肝、脾和淋巴结中的积聚可导致特定的系统性肥大细胞相关病症、系统性肥大细胞增多症或肥大细胞增多症。
肥大细胞稳定剂在治疗系统性肥大细胞相关病症例如肥大细胞增多症中的用途受到限制。例如，色甘酸钠(亦称为色甘酸二钠或DSCG)首先在1973年批准，并且公认为安全的，但其存在有限的功用，这是因为可系统性递送的该化合物的量不足。色甘酸钠的口服溶液可用于治疗系统性肥大细胞相关病症，例如肥大细胞增多症(Gastrocrom®)。然而，因为色甘酸钠的低的口服生物利用度(少于1%)，该口服溶液对于治疗局部的胃肠症状仅为适度有效的，和其对于治疗系统性症状没有效果。
已经尝试增加色甘酸钠的口服生物利用度以提供用于治疗系统性肥大细胞相关病症的全身有效量，但这些尝试未得到以实际、安全和良好耐受的方式实现显著更高的色甘酸钠口服生物利用度的产品。因此，对于递送肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的方法存在需要，所述方法比之前考虑或认为是可能的方法以实际、安全和良好耐受的方式实现更高的系统水平，以显著改进患有系统性肥大细胞相关病症的患者的临床结果。
发明概述
前述和进一步的需求通过本文公开的方法的实施方案得到满足。具体而言，本文公开了通过递送全身有效量的肥大细胞稳定剂至患者治疗系统性肥大细胞相关病症的方法。在某些实施方案中，系统性肥大细胞相关病症选自肥大细胞活化综合征；肥大细胞增多症；特发性荨麻疹；慢性荨麻疹；特应性皮炎；特发性过敏反应；Ig-E和非Ig-E介导的过敏反应；血管性水肿；过敏性病症；肠易激综合征；肥大细胞胃肠炎；肥大细胞结肠炎；纤维肌痛；肾纤维化；动脉粥样硬化；心肌缺血；高血压；充血性心力衰竭；搔痒症；慢性搔痒症；慢性肾衰竭继发性搔痒症；与肥大细胞相关的心脏、血管、肠、脑、肾、肝、胰腺、肌肉、骨和皮肤病况；CNS疾病例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病；代谢性疾病例如糖尿病；镰状细胞病；孤独症；慢性疲乏综合征；狼疮；慢性莱姆病；间质性膀胱炎；多发性硬化；癌症；偏头痛；银屑病；嗜酸细胞性食管炎；嗜酸细胞性胃肠炎；丘-施二氏综合征；嗜酸细胞增多综合征；嗜酸细胞性筋膜炎；嗜酸细胞性胃肠疾病；慢性特发性荨麻疹；心肌炎；Hirschsprung相关小肠结肠炎；手术后肠梗阻；伤口愈合；中风；短暂性缺血发作；疼痛；神经痛；周围神经病；急性冠状动脉综合征；胰腺炎；皮肤肥大细胞增多症；系统性肥大细胞增多症；系统性无痛肥大细胞增多症；皮肌炎；纤维变性皮肤病；与癌症相关的疼痛；溃疡性结肠炎；炎性肠病；放射性结肠炎；腹部疾病；麸质肠病；放射性膀胱炎；疼痛性膀胱综合征；肝炎；肝纤维化；肝硬化；类风湿性关节炎；红斑狼疮；和血管炎。在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予本文公开的组合物为患者良好耐受。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂选自色甘酸钠、色甘酸赖氨酸盐、色甘酸铵、色甘酸镁、二氢吡啶类例如尼卡地平和硝苯地平、洛度沙胺、奈多罗米、巴尼地平、YC-114、依高地平、尼古地平、酮替芬、甲基黄嘌呤和槲皮素。在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予本文公开的组合物不引起选自口咽疼痛、味觉障碍、鼻咽炎和腹部不适的一种或多种不良事件。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括给予患有系统性肥大细胞相关病症的患者包含肥大细胞稳定剂的组合物，其中所述肥大细胞稳定剂的生物利用度为大于约5%，和其中组合物的给予在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和/或大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，组合物通过选自吸入给予、口服给予、胃肠外给予、皮下给予、局部给予、含服给予、经鼻给予、直肠给予、阴道给予和舌下给予的途径给予。在一些实施方案中，组合物用干粉吸入器、计量吸入器、喷雾器、软雾吸入器或高效喷雾器给予。在其中用干粉吸入器给予所述组合物的一些实施方案中，组合物包含乳糖。在其中用干粉吸入器给予所述组合物的一些实施方案中，组合物不包含乳糖。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物一天一次给予。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物一天两次给予。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物一天三次给予。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物一天四次给予。在一些实施方案中，组合物包含约1 mg至约120 mg的色甘酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约5 mg至约80 mg的色甘酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约20 mg至约60 mg的色甘酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约30 mg至约50 mg的色甘酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约40 mg的色甘酸钠。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患有系统性肥大细胞相关病症的患者的方法，包括用高效喷雾器给予所述患者包含标称剂量的肥大细胞稳定剂的组合物，其中用高效喷雾器给予患者组合物提供全身有效量的肥大细胞稳定剂以治疗系统性肥大细胞相关病症。在某些实施方案中，所述肥大细胞稳定剂的生物利用度为用高效喷雾器给予的标称剂量的大于约5%。在某些实施方案中，用高效喷雾器给予包含肥大细胞稳定剂的组合物在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和/或大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在某些实施方案中，用高效喷雾器给予包含肥大细胞稳定剂的组合物在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在某些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物包含高浓度、低渗、室温稳定的肥大细胞稳定剂溶液制剂。在某些实施方案中，组合物为在室温下稳定超过约2年。在一些实施方案中，组合物包含纯水、氯化钠、甘露醇和EDTA钠的一种或多种。在一些实施方案中，组合物具有大于约70 mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，组合物具有约0.1 mL至约5 mL的填充体积。在一些实施方案中，组合物具有约2 mL或更少的填充体积。在一些实施方案中，组合物在少于约5分钟内给予。在一些实施方案中，组合物在少于约3分钟内给予。在一些实施方案中，高效喷雾器发射具有约4.1 μm或更少的MMAD和约1.7的GSD的液滴。在一些实施方案中，高效喷雾器发射具有约3.5 μm或更少的MMAD和约1.7的GSD的液滴。在一些实施方案中，RF (≤ 3.3 μm)为至少约30%和/或RF (≤ 5 μm)为至少约65%。在一些实施方案中，RF (≤ 3.3 μm)为至少约45%和/或RF (≤ 5 μm)为至少约75%。
在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为色甘酸钠。在一些实施方案中，在用高效喷雾器给予患者组合物后，色甘酸钠的沉积肺剂量为至少约25%。在一些实施方案中，用高效喷雾器给予组合物在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)、大于约55 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax，和至少约25%的色甘酸钠的沉积肺剂量。在一些实施方案中，组合物包含大于约2%色甘酸钠。在一些实施方案中，组合物包含约4%色甘酸钠。在一些实施方案中，色甘酸钠气溶胶的中值粒度在约3 μm和约4 μm之间。
在本文公开的方法的某些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物用吸入装置给予，其中用吸入装置给予所述组合物在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和/或大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为色甘酸钠，和用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约55 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为色甘酸钠，和用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约80 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为色甘酸钠，和用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约150 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为色甘酸钠，和用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约230 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠和用吸入装置给予标称剂量为40 mg的色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约80 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠和用吸入装置给予标称剂量为40 mg的色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约150 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠和用吸入装置给予标称剂量为80 mg的色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约230 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)，和组合物具有至少约30%的RF (≤ 3.3 μm)。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)，和组合物具有至少约30%的RF (≤ 3.3 μm)。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)，和组合物具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)。在其中所述肥大细胞稳定剂为色甘酸钠的一些实施方案中，用吸入装置给予组合物在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)，和组合物具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)。在一些实施方案中，用吸入装置给予的组合物不与色甘酸钠的口服制剂共给予。
发明详述
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文所述的发明所属的领域技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用结合到本文中至如同各个单独的出版物、专利或专利申请明确和单独指示通过引用结合到本文中的相同程度。
术语定义
如本文所用的，术语“约”与术语“大约”同义使用。例如，关于某个治疗有效药用剂量而使用术语“约”，表示略微在所引用的值之外、例如加或减0.1%至10%的值也是有效和安全的。
如本文所用的，术语“包含”、“包括”、“例如”和“如” (或“e.g.”)以其开放、非限制性含义使用。
如本文所用的，词语“基本上由……组成”为权利要求中使用的过渡词语，表明随后的成分、部分或方法步骤的列表必须存在于要求保护的组合物、装置或方法中，但是该权利要求对于实质上不影响本发明的基础和新颖性质的未列举的成分、部分或方法步骤为开放式的。
本文所用的“标称剂量”是指加载剂量，其为给予患者之前在吸入装置中的肥大细胞稳定剂的量。含有标称剂量的溶液的体积称为“填充体积”。
本文使用的“AUClast”是指从时间零至活性药物成分(API)的最后可测量浓度的时间的曲线下面积。
如本文使用的“AUClastHEN”是指对于用高效喷雾器给予的标称剂量的活性药物成分(API)，直至最后时间点的血浆浓度曲线下面积。
如本文使用的“AUClastConv”是指对于用常规吸入装置给予的标称剂量的活性药物成分(API)，直至最后时间点的血浆浓度曲线下面积。
如本文使用的“AUC(0-∞)”是指对于活性药物成分(API)的血浆浓度曲线下总面积。
如本文使用的“AUC(0-∞)HEN”是指对于用高效喷雾器给予的标称剂量的活性药物成分(API)，血浆浓度曲线下总面积。
如本文使用的“AUC(0-∞)Conv”是指对于用常规吸入装置给予的标称剂量的活性药物成分(API)，血浆浓度曲线下总面积。
AUC(0-∞)可通过本领域技术人员已知的方法测定。例如，API的AUC(0-∞)可通过以下来测定：在将API给予受试者后的各个时间点从受试者收集血液样品，从血液样品分离血浆，从分离的血浆样品提取API (例如通过固相提取)，定量测定从各分离的血浆样品提取的API的量(例如通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS))，将各样品中API的浓度与给予后的收集时间作图，和计算曲线下面积。
如本文使用的“实质上相同标称剂量”意指第一标称剂量的活性药物成分(API)包含与第二标称剂量的肥大细胞稳定剂大约相同毫摩尔数的肥大细胞稳定剂。
如本文使用的“生物利用度”是指达到系统循环的未改变的API的量，表示为给予受试者的API的剂量百分比。通过定义，包含活性药物成分(API)的静脉内溶液的生物利用度为100%。API的生物利用度可通过本领域技术人员已知的方法测定。例如，API的生物利用度可通过以下来测定：在给予受试者API后的各个时间点从受试者收集尿液样品，从尿液样品提取API (例如通过固相提取)，定量测定各尿液样品中API的量，基于在尿液中分泌的达到系统循环的API的量通过一个因子调整从尿液收集的API的量，和计算给予受试者的达到受试者的系统循环的API的百分比。在一个具体的实施方案中，色甘酸钠的生物利用度可按Walker等24 J. Pharm. Pharmacol. 525-31 (1972)中所述测定。在色甘酸钠的情况下，自尿液分离的化合物的量乘以2以计算给予后达到系统循环的总量，这是因为已知该化合物在尿液和粪便中以相等份数未经代谢而排泄，即大约50%的量的达到系统循环的色甘酸钠在尿液中排泄和大约50%的量的达到系统循环的色甘酸钠在粪便中排泄。
如本文使用的“肺沉积提高”是指由于例如药物递送效率改进导致的药物沉积(沉积的肺剂量)增加。
“沉积的剂量”或“沉积的肺剂量”为在肺中沉积的肥大细胞稳定剂的量。沉积的剂量或沉积的肺剂量可以绝对术语表示，例如mg或μg的在肺中沉积的API。沉积肺剂量还可以相对术语表示，例如作为标称剂量的百分比计算沉积的API的量。
如本文使用的“Cmax”是指活性药物成分(API)的最大血浆浓度。
如本文使用的“CmaxHEN”是指用高效喷雾器给予的标称剂量的活性药物成分(API)的最大血浆浓度。
如本文使用的“CmaxConv”是指用常规吸入装置给予的标称剂量的活性药物成分(API)的最大血浆浓度。
Cmax可通过本领域技术人员已知的方法测定。例如，API的Cmax可通过以下来测定：在给予受试者API后的各个时间点从受试者收集血液样品，从血液样品分离血浆，从分离的血浆样品提取API (例如通过固相提取)，定量测定从各分离的血浆样品提取的API的量(例如通过LC-MS/MS)，将各样品中API的浓度与给予后的收集时间作图，和鉴定曲线上的API的峰浓度。
“药代动力学特性提高”意指一些药代动力学参数的改进。可改进的药代动力学参数包括AUC (0-4或0-6或0-8 h)、AUClast、AUC(0-∞)、Tmax、T1/2和Cmax。在一些实施方案中，提高的药代动力学特性可通过以下定量测量：比较对于标称剂量的活性药物成分(API)通过一种给予途径例如吸入装置(例如高效喷雾器)给予而获得的药代动力学参数与以相同标称剂量的活性药物成分(API)通过不同给予途径例如不同类型的吸入装置或口服制剂(例如口服片剂、口服胶囊或口服溶液)给予而获得的相同药代动力学参数。
“血浆浓度”是指在受试者或患者群的血液的血浆组分中的活性药物成分(API)的浓度。
“患者”或“受试者”是指所治疗的动物(特别是哺乳动物)或人。
“受试者组”或“患者组”具有足够数量的受试者或患者以提供相关药代动力学参数的统计学显著性的平均测量。“受试者组”或“患者组”的所有成员的肥大细胞稳定剂的药代动力学参数落入统计学正常范围内(即没有离群值)，和不包括根据非-标准或异常测量的成员。
如本文所用的“喷雾器”是指为递送至肺将药物、组合物、制剂、混悬液和混合物等转变为气溶胶细雾的装置。
“药物吸收”或简称“吸收”通常是指药物从药物递送位点跨越屏障移动进入血管或作用位点的过程，例如药物通过肺泡的肺毛细管床吸收进入系统循环。
如本文使用的“Tmax”是指活性药物成分(API)获得最大血浆浓度需要的时间量。
如本文使用的“TmaxHEN”是指在用高效喷雾器给予后标称剂量的活性药物成分(API)实现最大血浆浓度需要的时间量。
如本文使用的“TmaxConv”是指在用常规吸入装置给予后标称剂量的活性药物成分(API)实现最大血浆浓度需要的时间量。
术语“治疗”和其语法变体是指为改善患者的病况或疾病状态的一种或多种症状或减少其发生率的目的给予患者活性药物成分。所述症状可以是慢性或急性的；和所述改善可以是部分或完全的。在本文中，治疗包括通过本文公开的任何给予途径给予患者肥大细胞稳定剂。
如本文所用的，术语“高浓度”是指大于1%重量的浓度。例如，在一个具体的实施方案中，色甘酸钠的“高浓度”制剂包含浓度大于1%重量的色甘酸钠。
如本文所用的，术语“低渗”是指渗透压少于295 mOsm/kg的制剂。
术语“预防”是指为减少与患者的疾病状态或病况有关的一种或多种急性症状的发生率或复发率的目的给予患者活性药物成分。在本文中，预防包括通过本文公开的任何给予途径给予患者肥大细胞稳定剂。因此，预防包括减少系统性肥大细胞相关病症的发生率或复发率。然而，预防不意欲包括完全阻止之前未鉴定为患有疾病或病况的患者发生疾病状态或病况。
如本文所用的，“全身有效量”为作为整体在患者身体中有效治疗或预防系统性肥大细胞相关病症的肥大细胞稳定剂的量。“全身有效量”可表示为例如在患者血浆中肥大细胞稳定剂的质量或肥大细胞稳定剂的浓度。“全身有效量”可根据具体的肥大细胞稳定剂和具体的系统性肥大细胞相关病症而不同。
如本文所用的，如果本领域技术人员会意识到差异可能为真实的，则差异为“显著的”。在一些实施方案中，显著性可在统计学上确定，在该情况下两个测量的参数可被称为统计学显著的。在一些实施方案中，统计学显著性可根据所述的置信区间(CI)而被量化，例如大于90%、大于95%、大于98%等。在一些实施方案中，统计学显著性可根据p值而被量化，例如少于0.5、少于0.1、少于0.05等。本领域技术人员将认识到显著性的这些表述和将知道如何将它们适当地应用于所比较的特定参数。
用肥大细胞稳定剂治疗系统性肥大细胞相关病症的方法
本文公开了用于治疗或预防系统性肥大细胞相关病症的方法，包括给予包含一种或多种肥大细胞稳定剂的组合物。如本文所用的，“系统性肥大细胞相关病症”为体内作为整体由肥大细胞的过度增殖或活化或血管作用或促炎性介质的异常释放引起或与其相关的疾病或病况，因此可通过给予全身有效量的肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠治疗。系统性肥大细胞相关病症不同于其中疾病或病况的症状出现在身体的特定区域的局部肥大细胞相关病症。系统性肥大细胞相关病症包括但不限于肥大细胞活化综合征；肥大细胞增多症；特发性荨麻疹；慢性荨麻疹；特应性皮炎；特发性过敏反应；Ig-E和非Ig-E介导的过敏反应；血管性水肿；过敏性病症；肠易激综合征；肥大细胞胃肠炎；肥大细胞结肠炎；纤维肌痛；肾纤维化；动脉粥样硬化；心肌缺血；高血压；充血性心力衰竭；搔痒症；慢性搔痒症；慢性肾衰竭继发性搔痒症；与肥大细胞相关的心脏、血管、肠、脑、肾、肝、胰腺、肌肉、骨和皮肤病况；CNS疾病例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病；代谢性疾病例如糖尿病；镰状细胞病；孤独症；慢性疲乏综合征；狼疮；慢性莱姆病；间质性膀胱炎；多发性硬化；癌症；偏头痛；银屑病；嗜酸细胞性食管炎；嗜酸细胞性胃肠炎；丘-施二氏综合征；嗜酸细胞增多综合征；嗜酸细胞性筋膜炎；嗜酸细胞性胃肠疾病；慢性特发性荨麻疹；心肌炎；Hirschsprung相关小肠结肠炎；手术后肠梗阻；伤口愈合；中风；短暂性缺血发作；疼痛；神经痛；周围神经病；急性冠状动脉综合征；胰腺炎；皮肤肥大细胞增多症；系统性肥大细胞增多症；系统性无痛肥大细胞增多症；皮肌炎；纤维变性皮肤病；与癌症相关的疼痛；溃疡性结肠炎；炎性肠病；放射性结肠炎；腹部疾病；麸质肠病；放射性膀胱炎；疼痛性膀胱综合征；肝炎；肝纤维化；肝硬化；类风湿性关节炎；红斑狼疮；和血管炎。
在其中系统性肥大细胞相关病症为CNS疾病例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的本文公开的方法的一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为神经保护性的。在其中系统性肥大细胞相关病症为CNS疾病例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的本文公开的方法的一些实施方案中，肥大细胞稳定剂穿过血脑屏障。在其中系统性肥大细胞相关病症为阿尔茨海默氏病的本文公开的方法的一些实施方案中，肥大细胞稳定剂防止淀粉样蛋白-β蛋白聚合和/或斑块形成。在其中系统性肥大细胞相关病症为心脏病况的本文公开的方法的一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为心脏保护性的。
在本文公开的方法的一些实施方案中，给予包含肥大细胞稳定剂的组合物用于治疗或预防与系统性肥大细胞相关病症有关的病况，包括但不限于自身免疫病症、炎性病况、过敏性疾病和病况，和病毒和细菌感染。
在本文公开的方法的一些实施方案中，在给予患者包含肥大细胞稳定剂的组合物后患者中的肥大细胞的数量被稳定。在本文公开的方法的一些实施方案中，在给予患者包含肥大细胞稳定剂的组合物后患者中的肥大细胞的活性被稳定。在本文公开的方法的一些实施方案中，在给予患者包含肥大细胞稳定剂的组合物后，患者血液中的总类胰蛋白酶和组胺以及患者尿液中的前列腺素D2、11β-前列腺素F2-α和N-甲基组胺的一种或多种被降低。
如本文所用的，“肥大细胞稳定剂”是指抑制自肥大细胞脱粒和/或自肥大细胞释放促炎性和血管作用介质的药物。肥大细胞稳定剂包括但不限于色甘酸、二氢吡啶类例如尼卡地平和硝苯地平、洛度沙胺、奈多罗米、巴尼地平、YC-114、依高地平、尼古地平、酮替芬、甲基黄嘌呤、槲皮素，和其药用盐。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为色甘酸的药学上可接受的盐，例如色甘酸钠、色甘酸赖氨酸盐、色甘酸铵和色甘酸镁。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂包括但不限于美国专利号6,207,684；4,634,699；6,207,684；4,871,865；4,923,892；6,225,327；7,060,827；8,470,805；5,618,842；5,552,436；5,576,346；8,252,807；8,088,935；8,617,517；4,268,519；4,189,571；3,790,580；3,720,690；3,777,033；4,067,992；4,152,448；3,419,578；4,847,286；3,683,320和4,362,742；美国专利申请公开号2011/112183和2014/140927；欧洲专利号2391618；0163683；0413583和0304802；国际专利申请号WO2010/042504；WO85/02541；WO2014/115098；WO2005/063732；WO2009/131695和WO2010/088455中公开的化合物，其所有通过引用结合到本文中。肥大细胞稳定剂，包括色甘酸和其药学上可接受的盐、前药和加合物，可通过本领域已知的方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的肥大细胞稳定剂可作为前药制备。“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药可经设计以改变药物的代谢稳定性或转运特征，掩蔽副作用或毒性，改善药物味道，或改变药物的其他特征或性质。在一些实施方案中，相对于母体药物，前药具有改进的生物利用度。在一些实施方案中，相对于母体药物，前药在药物组合物中具有改进的溶解度。在一些实施方案中，前药可作为可逆的药物衍生物而设计，用作增强药物转运至位点特异性组织的调节剂。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂的前药为肥大细胞稳定剂的酯，其经水解为羧酸，即母体肥大细胞稳定剂。在一些实施方案中，前药包含与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽在体内代谢以暴露母体药物。在某些实施方案中，在体内给予时，前药经化学转化为生物学、药学或治疗活性形式的肥大细胞稳定剂。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程经酶促代谢为母体肥大细胞稳定剂。在某些实施方案中，肥大细胞稳定剂为色甘酸的前药。在一个具体的实施方案中，色甘酸的前药为赖色甘酯(cromoglicate lisetil)。
为了产生前药，药学活性的肥大细胞稳定剂化合物经修饰使得在体内给予时再生活性化合物。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂的前药通过药效学方法和体内药物代谢的知识而设计。参见例如Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388-392页；Silverman (1992)，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.，San Diego，第352-401页；Saulnier等(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol. 4，p. 1985；Rooseboom等Pharmacological Reviews，56:53–102，2004；Miller等J. Med. Chem. Vol.46，no. 24，5097-5116，2003；Aesop Cho，“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”，Annual Reports in Medicinal Chemistry，Vol. 41，395-407，2006。
在一些实施方案中，本文所述的肥大细胞稳定剂包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子替换的事实以外。可掺入至本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素标记的化合物，例如用同位素例如氘即2H标记的那些化合物，可提供因更大的代谢稳定性导致的某些治疗益处，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。在某些实施方案中，肥大细胞稳定剂为同位素标记的色甘酸或其药学上可接受的盐，例如色甘酸钠。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂为氘标记的色甘酸钠。
在一些实施方案中，本文所述的肥大细胞稳定剂可经PEG化，其中一种或多种聚乙二醇(PEG)聚合物共价连接至肥大细胞稳定剂。在一些实施方案中，PEG化的肥大细胞稳定剂增加肥大细胞稳定剂的体内半衰期。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂的PEG化增加肥大细胞稳定剂的流体动力学大小和降低其肾脏清除率。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂的PEG化增加肥大细胞稳定剂的溶解度。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂的PEG化保护肥大细胞稳定剂免于蛋白水解降解。
在本文公开的方法中肥大细胞稳定剂可以如本领域普通技术人员确定的合适的剂量或标称剂量给予。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂以少于约1 mg/剂量、约1 mg/剂量至约100 mg/剂量、约1 mg/剂量至约120 mg/剂量、约5 mg/剂量至约80 mg/剂量、约20 mg/剂量至约60 mg/剂量、约30 mg/剂量至约50 mg/剂量、或大于约100 mg/剂量的剂量或标称剂量给予。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂以少于约1 mg、约1 mg、约5 mg、约10 mg、约15 mg、约20 mg、约25 mg、约30 mg、约35 mg、约40 mg、约45 mg、约50 mg、约55mg、约60 mg、约65 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约85 mg、约90 mg、约95 mg、约100 mg、约105 mg、约110 mg、约115 mg、约120 mg、约125 mg、约130 mg剂量、约135 mg、约140 mg、约145 mg、约150 mg、约200 mg、约250 mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、约450 mg、约500 mg、约550 mg、约600 mg、约650 mg、约700 mg、约750 mg、约800 mg、约850 mg、约900 mg、约950 mg或约1000 mg剂量给予。
在本文公开的方法的一些实施方案中，色甘酸钠以少于约1 mg/剂量、约1 mg/剂量至约100 mg/剂量、约1 mg/剂量至约120 mg/剂量、约5 mg/剂量至约80 mg/剂量、约20 mg/剂量至约60 mg/剂量、或约30 mg/剂量至约50 mg/剂量、或大于约100 mg/剂量的剂量或标称剂量给予。在其它实施方案中，色甘酸钠以少于约1 mg、约1 mg、约5 mg、约10 mg、约15 mg、约20 mg、约25 mg、约30 mg、约35 mg、约40 mg、约45 mg、约50 mg、约55mg、约60 mg、约65 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约85 mg、约90 mg、约95 mg、约100 mg、约105 mg、约110 mg、约115 mg、约120 mg、约125 mg、约130 mg剂量、约135 mg、约140 mg、约145 mg、约150 mg、约200 mg、约250 mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、约450 mg、约500 mg、约550 mg、约600 mg、约650 mg、约700 mg、约750 mg、约800 mg、约850 mg、约900 mg、约950 mg或约1000 mg剂量给予。
在本文公开的方法的一些实施方案中，给予并非肥大细胞稳定剂的有效治疗或预防系统性肥大细胞相关病症的其它活性剂，或其与肥大细胞稳定剂共给予。此类其他活性剂可单独给予，或可掺入到含肥大细胞稳定剂的组合物中。此类其他活性剂包括但不限于：白三烯拮抗剂，甾体和非甾体抗炎药，抗过敏药物，β-激动剂，抗胆碱能药，皮质激素类药，睾酮衍生物，磷酸二酯酶抑制剂，内皮缩血管肽拮抗剂，粘液溶解药，抗生素，抗真菌药，抗病毒药，抗氧化剂，维生素类，类肝素，α-抗胰蛋白酶，肺表面活性物质，抗炎化合物，糖皮质激素类，抗感染药，抗生素，抗真菌药，抗病毒药，防腐剂，血管收缩药，血管扩张药，伤口愈合剂，局部麻醉药，肽类，和蛋白质类。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的抗炎化合物包括但不限于：倍他米松，倍氯米松，布地缩松，环索奈德，地塞米松，脱氧米松，醋酸氟轻松，肤轻松，氟尼缩松，氟替卡松，icomethasone，罗氟奈德，曲安奈德，氟考丁酯，氢化可的松，羟基可的松-17-丁酸酯，泼尼卡酯，6-甲基泼尼松龙乙丙酸酯，糠酸莫米他松，弹性蛋白酶-，前列腺素-，白三烯-，缓激肽-拮抗剂，非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如布洛芬和消炎痛(indometacin)。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的抗过敏药包括但不限于：糖皮质激素类，奈多罗米，西替利嗪，氯雷他定，孟鲁司特，罗氟司特，齐留通，奥马珠单抗，肝素和类肝素和其他抗组胺药，氮卓斯汀，西替利嗪，地氯雷他定，依巴斯汀，非索非那定，左旋西替利嗪，氯雷他定。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的抗感染药包括但不限于：苄青霉素(青霉素-G-钠，氯咪唑(clemizone)青霉素，苄星青霉素G)，苯氧青霉素类(青霉素V，丙匹西林)，氨基苄青霉素(氨苄西林，羟氨苄青霉素，巴氨西林)，酰氨青霉素类(阿洛西林，美洛西林，哌拉西林，阿帕西林)，羧基青霉素类(羟苄青霉素，替卡西林，替莫西林)，异唑基青霉素类(苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林)，和脒青霉素类(甲亚胺青霉素)；头孢菌素类，包括头孢唑林类(头孢唑林，头孢西酮)；头孢呋新类(头孢呋新，头孢孟多，头孢替安)，头孢西丁类(头孢西丁，头孢替坦，拉他头孢钠，氟氧头孢)，头孢噻肟类(头孢噻肟，头孢三嗪，头孢唑肟，头孢甲肟)，头孢噻甲羧肟类(头孢噻甲羧肟，头孢匹罗，头孢吡肟)，头孢氨苄类(头孢氨苄，头孢克罗，头孢羟氨苄，头孢拉定，劳拉头孢，头孢罗齐)，和头孢克肟类(头孢克肟，头孢帕肟酯，头孢呋新乙酰氧乙酯，头孢他美辛戊酯，头孢替安海替酯)，劳拉头孢，头孢吡肟，克拉维酸/阿莫西林，头孢托罗；增效剂，包括β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸，舒巴坦，和他佐巴坦；碳青霉烯类，包括亚胺培南，西司他丁，美罗培南，多尼培南，替比培南，厄他培南，ritipenam，和比阿培南；单环β-内酰胺类，包括噻肟单酰胺菌素；氨基糖苷类，例如阿普拉霉素，庆大霉素，丁胺卡那霉素，异帕米星，阿贝卡星，妥布拉霉素，乙基西梭霉素，大观霉素，链霉素，卷曲霉素，新霉素，paromoycin，和卡那霉素；大环内酯类，包括红霉素，克拉霉素，罗红霉素，阿奇霉素，dithromycin，交沙霉素，螺旋霉素和泰利霉素；促旋酶抑制剂或氟喹诺酮类，包括环丙沙星，加替沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，培氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，加雷沙星，克林沙星，西他沙星，普卢利沙星，奥鲁沙星，卡德沙星，吉米沙星，巴洛沙星，曲氟沙星和莫西沙星；四环素类，包括四环素，土霉素，罗利环素，米诺环素，脱氧土霉素，替加环素和aminocycline；糖肽类，包括万古霉素，替考拉宁，利托菌素，阿佛帕星，奥利万星，雷莫拉宁，和肽4；多肽类，包括菌丝霉素，道古霉素，达托霉素，奥利万星，雷莫拉宁，达巴万星，替拉万星，杆菌肽，短杆菌素，新霉素，卡那霉素，莫匹罗星，巴龙霉素，多粘菌素B和多粘菌素E；磺胺类，包括磺胺嘧啶，磺胺甲基异唑，磺胺甲氧吡嗪，复方新诺明，co-trimetrol，co-trimoxazine，和co-tetraxazine；唑类，包括克霉唑，奥昔康唑，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，甲硝唑，替硝唑，联苯苄唑，拉夫康唑，泊沙康唑，伏立康唑，和奥硝唑和其他抗真菌药包括氟胞嘧啶，灰黄霉素，托萘酯，萘替芬，特比萘芬，阿莫罗芬，环吡酮胺，棘白菌素类，例如米卡芬净，卡泊芬净，阿尼芬净；硝基呋喃类药，包括呋喃妥因和呋喃西林；多烯类，包括两性霉素B，纳他霉素，制霉菌素，氟胞嘧啶(flucocytosine)；其他抗生素，包括tithromycin，林可霉素，氯林霉素，唑烷酮类(利奈唑胺)，ranbezolid，streptogramine A+B，原霉素A+B，维吉尼霉素A+B，达福普汀/喹奴普丁(共杀素)，氯霉素，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，特立齐酮，dapson，丙硫异烟胺，磷霉素，fucidinic acid，利福平，异烟肼，环丝氨酸，特立齐酮，袢霉素，溶葡萄菌素，伊拉普林，mirocin B17，克来罗西汀，非格司亭，和喷他脒；抗病毒药，包括阿昔洛维，更昔洛韦，溴夫定，万乃洛韦，齐多夫定，去羟肌苷，thiacytidin，司他夫定，拉米夫定，扎西他宾，病毒唑，nevirapirine，代拉沃定，三氟尿苷 ，利托那韦，沙奎那韦，印地那韦，磷酸胆碱钙，金刚胺，鬼臼霉素，阿糖腺苷，托孟他定，和蛋白酶抑制剂；植物提取物或成分，例如来自白花春黄菊、金缕梅、松果菊(echinacea)、金盏花的植物提取物，木瓜蛋白酶，天竺葵，精油，香桃木油，pinen，柠檬烯，桉叶油素，麝香草酚，薄荷醇，茶树油，α-常春藤素，没药醇，石松碱，vitapherole；伤口愈合用化合物包括dexpantenol，尿囊素，维生素类，透明质酸，α-抗胰蛋白酶，无机和有机锌盐/化合物，干扰素类(α、β、γ)，肿瘤坏死因子，细胞因子类，白介素类。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的粘液溶解药包括但不限于：DNA酶，P2Y2-激动剂(地纽福索)，类肝素，愈创木酚甘油醚，乙酰半胱氨酸，羧甲半胱氨酸，溴环已胺醇，溴已新，卵磷酯，香桃木油，和重组表面活性蛋白质类。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的局部麻醉剂包括但不限于：苯佐卡因，丁卡因，普鲁卡因，利多卡因和丁哌卡因。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的肽类和蛋白质类包括但不限于：由微生物产生的抗毒素抗体，抗微生物肽类例如天蚕抗菌肽，抵御素，劳氏紫，和抗菌肽类。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的免疫调节剂包括但不限于：氨甲蝶呤，硝基咪唑硫嘌呤，环孢霉素A，血流谱，西罗莫司，雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯，细胞增殖抑制药和转移抑制剂，烷化剂类，例如嘧啶亚硝脲，melphanlane，卡氮芥，洛莫司汀，环磷酰胺，异环磷酰胺，氯乙环磷酰胺，苯丁酸氮芥，白消安，苏消安，泼尼氮芥，塞替派；抗代谢物，如阿糖胞苷，氟尿嘧啶，氨甲蝶呤，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤；生物碱类，例如长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺；抗生素，例如卡柔比星，博来霉素，放线菌素，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素C，普卡霉素；第二族元素(例如Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Pt)的络合物例如卡铂、顺铂和金属茂化合物例如二氯二茂钛；安吖啶，氮烯唑胺，雌氮芥，足叶乙甙，贝前列素，羟基尿素，米托蒽醌，丙卡巴肼，替尼泊苷；紫杉醇，易瑞沙，凡德他尼，聚-ADP-核糖-聚合酶(PRAP)酶抑制剂，巴诺蒽醌，吉西他滨，培美曲塞，贝伐珠单抗，雷珠单抗。
在本文公开的方法中，可给予或与肥大细胞稳定剂共给予的蛋白酶抑制剂包括但不限于：α-抗胰蛋白酶；抗氧化剂，例如生育酚，谷胱甘肽；垂体激素，下丘脑激素，调节肽类和它们的抑制剂，促皮质素，替可沙肽，绒毛膜促性腺激素，尿促滤泡素，尿促性腺激素，生长激素，麦角苄酯，去氨加压素，催产素，精氨酸加压素，鸟氨酸加压素，亮丙瑞林，曲普瑞林，戈那瑞林，布舍瑞林，那法瑞林，goselerine，生长激素抑制素；甲状旁腺激素，钙代谢调节剂，双氢速甾醇，降钙素，氯膦酸，羟乙磷酸；甲状腺治疗剂；性激素和它们的抑制剂，合成代谢物，雄激素类，雌激素类，gestagenes，抗雌激素物质；抗偏头痛药物，例如丙羟比妥，麦角乙脲，二甲麦角新碱，双氢麦角胺，麦角胺，可乐宁，苯噻啶；安眠药，镇静剂，苯并二氮杂类，巴比妥类，环吡咯酮类，咪唑并吡啶类，抗癫痫药，唑吡坦，巴比妥类，苯妥英，普里米酮，甲琥胺，乙琥胺，舒噻美，卡马西平，丙戊酸，氨己烯酸；抗帕金森病药物，例如左旋多巴，卡比多巴，苄丝肼，司立吉林，溴麦角环肽，金刚胺，硫必利；止吐剂，例如硫乙哌丙嗪，溴必利，哌双咪酮，格拉司琼，ondasetrone，托烷司琼，吡多辛；镇痛药，例如丁丙诺啡，芬太尼，吗啡，可待因，氢吗啡酮，美沙酮；芬哌酰胺，芬太尼，哌腈米特，喷他佐辛，丁丙诺啡，纳布啡，替利定；用于麻醉的药物，例如N-甲基化巴比妥类，硫巴比妥类，氯胺酮，依托咪酯，异丙酚，苯并二氮杂类，氟哌利多，氟哌啶醇，阿芬太尼，舒芬太尼；抗风湿病药物包括肿瘤坏死因子-α，非甾体抗炎药物；抗糖尿病药物，例如胰岛素，磺酰脲衍生物，双胍类(biguanids)，glitizols，胰高血糖素，氯甲苯噻嗪(diazoxid)；细胞因子类，例如白介素类，干扰素类，肿瘤坏死因子(TNF)，集落刺激因子(GM-CSF、G-CSF、M-CSF)；蛋白质类，如依泊汀，和肽类，如甲状旁腺激素，促生长因子C；肝素，类肝素，尿激酶类，链激酶类，ATP-酶，环前列腺素，性欲剌激剂，和遗传物质。
用于给予肥大细胞稳定剂的制剂
在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约100 ng*hr/mL、大于约110 ng*hr/mL、大于约120 ng*hr/mL、大于约130 ng*hr/mL、大于约140 ng*hr/mL、大于约150 ng*hr/mL、大于约160 ng*hr/mL、大于约170 ng*hr/mL、大于约180 ng*hr/mL、大于约190 ng*hr/mL、大于约200 ng*hr/mL、大于约225 ng*hr/mL、大于约250 ng*hr/mL、大于约275 ng*hr/mL、大于约300 ng*hr/mL、大于约325 ng*hr/mL、大于约350 ng*hr/mL、大于约375 ng*hr/mL、大于约400 ng*hr/mL、大于约425 ng*hr/mL、大于约450 ng*hr/mL、大于约475 ng*hr/mL、大于约500 ng*hr/mL、大于约525 ng*hr/mL、大于约550 ng*hr/mL、大于约575 ng*hr/mL、大于约600 ng*hr/mL、大于约625 ng*hr/mL、大于约650 ng*hr/mL、大于约675 ng*hr/mL、大于约700 ng*hr/mL、大于约725 ng*hr/mL、大于约750 ng*hr/mL、大于约775 ng*hr/mL、大于约800 ng*hr/mL、大于约825 ng*hr/mL、大于约850 ng*hr/mL、大于约875 ng*hr/mL、大于约900 ng*hr/mL、大于约925 ng*hr/mL、大于约950 ng*hr/mL、大于约975 ng*hr/mL或大于约1000 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约100 ng*hr/mL、约110 ng*hr/mL、约120 ng*hr/mL、约130 ng*hr/mL、约140 ng*hr/mL、约150 ng*hr/mL、约160 ng*hr/mL、约170 ng*hr/mL、约180 ng*hr/mL、约190 ng*hr/mL、约200 ng*hr/mL、约225 ng*hr/mL、约250 ng*hr/mL、约275 ng*hr/mL、约300 ng*hr/mL、约325 ng*hr/mL、约350 ng*hr/mL、约375 ng*hr/mL、约400 ng*hr/mL、约425 ng*hr/mL、约450 ng*hr/mL、约475 ng*hr/mL、约500 ng*hr/mL、约525 ng*hr/mL、约550 ng*hr/mL、约575 ng*hr/mL、约600 ng*hr/mL、约625 ng*hr/mL、约650 ng*hr/mL、约675 ng*hr/mL、约700 ng*hr/mL、约725 ng*hr/mL、约750 ng*hr/mL、约775 ng*hr/mL、约800 ng*hr/mL、约825 ng*hr/mL、约850 ng*hr/mL、约875 ng*hr/mL、约900 ng*hr/mL、约925 ng*hr/mL、约950 ng*hr/mL、约975 ng*hr/mL或约1000 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约100 ng*hr/mL、大于约110 ng*hr/mL、大于约120 ng*hr/mL、大于约130 ng*hr/mL、大于约140 ng*hr/mL、大于约150 ng*hr/mL、大于约160 ng*hr/mL、大于约170 ng*hr/mL、大于约180 ng*hr/mL、大于约190 ng*hr/mL、大于约200 ng*hr/mL、大于约225 ng*hr/mL、大于约250 ng*hr/mL、大于约275 ng*hr/mL、大于约300 ng*hr/mL、大于约325 ng*hr/mL、大于约350 ng*hr/mL、大于约375 ng*hr/mL、大于约400 ng*hr/mL、大于约425 ng*hr/mL、大于约450 ng*hr/mL、大于约475 ng*hr/mL、大于约500 ng*hr/mL、大于约525 ng*hr/mL、大于约550 ng*hr/mL、大于约575 ng*hr/mL、大于约600 ng*hr/mL、大于约625 ng*hr/mL、大于约650 ng*hr/mL、大于约675 ng*hr/mL、大于约700 ng*hr/mL、大于约725 ng*hr/mL、大于约750 ng*hr/mL、大于约775 ng*hr/mL、大于约800 ng*hr/mL、大于约825 ng*hr/mL、大于约850 ng*hr/mL、大于约875 ng*hr/mL、大于约900 ng*hr/mL、大于约925 ng*hr/mL、大于约950 ng*hr/mL、大于约975 ng*hr/mL或大于约1000 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约100 ng*hr/mL、约110 ng*hr/mL、约120 ng*hr/mL、约130 ng*hr/mL、约140 ng*hr/mL、约150 ng*hr/mL、约160 ng*hr/mL、约170 ng*hr/mL、约180 ng*hr/mL、约190 ng*hr/mL、约200 ng*hr/mL、约225 ng*hr/mL、约250 ng*hr/mL、约275 ng*hr/mL、约300 ng*hr/mL、约325 ng*hr/mL、约350 ng*hr/mL、约375 ng*hr/mL、约400 ng*hr/mL、约425 ng*hr/mL、约450 ng*hr/mL、约475 ng*hr/mL、约500 ng*hr/mL、约525 ng*hr/mL、约550 ng*hr/mL、约575 ng*hr/mL、约600 ng*hr/mL、约625 ng*hr/mL、约650 ng*hr/mL、约675 ng*hr/mL、约700 ng*hr/mL、约725 ng*hr/mL、约750 ng*hr/mL、约775 ng*hr/mL、约800 ng*hr/mL、约825 ng*hr/mL、约850 ng*hr/mL、约875 ng*hr/mL、约900 ng*hr/mL、约925 ng*hr/mL、约950 ng*hr/mL、约975 ng*hr/mL或约1000 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约40 ng/mL、大于约50 ng/mL、大于约60 ng/mL、大于约70 ng/mL、大于约80 ng/mL、大于约90 ng/mL、大于约100 ng/mL、大于约110 ng/mL、大于约120 ng/mL、大于约130 ng/mL、大于约140 ng/mL、大于约150 ng/mL、大于约160 ng/mL、大于约170 ng/mL、大于约180 ng/mL、大于约190 ng/mL、大于约200 ng/mL、大于约210 ng/mL、大于约220 ng/mL、大于约230 ng/mL、大于约240 ng/mL、大于约250 ng/mL、大于约260 ng/mL、大于约270 ng/mL、大于约280 ng/mL、大于约290 ng/mL、大于约300 ng/mL、大于约310 ng/mL、大于约320 ng/mL、大于约330 ng/mL、大于约340 ng/mL、大于约350 ng/mL、大于约360 ng/mL、大于约370 ng/mL、大于约380 ng/mL、大于约390 ng/mL或大于约400 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约50 mg/mL、约60 ng/mL、约70 ng/mL、约80 ng/mL、90 ng/mL、约100 ng/mL、约110 ng/mL、约120 ng/mL、约130 ng/mL、约140 ng/mL、约150 ng/mL、约160 ng/mL、约170 ng/mL、约180 ng/mL、约190 ng/mL、约200 ng/mL、约210 ng/mL、约220 ng/mL、约230 ng/mL、约240 ng/mL、约250 ng/mL、260 ng/mL、约270 ng/mL、约280 ng/mL、约290 ng/mL、约300 ng/mL、约310 ng/mL、约320 ng/mL、约330 ng/mL、约340 ng/mL、约350 ng/mL、约360 ng/mL、约370 ng/mL、约380 ng/mL、约390 ng/mL或约400 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约40 ng/mL、大于约50 ng/mL、大于约60 ng/mL、大于约70 ng/mL、大于约80 ng/mL、大于约90 ng/mL、大于约100 ng/mL、大于约110 ng/mL、大于约120 ng/mL、大于约130 ng/mL、大于约140 ng/mL、大于约150 ng/mL、大于约160 ng/mL、大于约170 ng/mL、大于约180 ng/mL、大于约190 ng/mL、大于约200 ng/mL、大于约210 ng/mL、大于约220 ng/mL、大于约230 ng/mL、大于约240 ng/mL、大于约250 ng/mL、大于约260 ng/mL、大于约270 ng/mL、大于约280 ng/mL、大于约290 ng/mL、大于约300 ng/mL、大于约310 ng/mL、大于约320 ng/mL、大于约330 ng/mL、大于约340 ng/mL、大于约350 ng/mL、大于约360 ng/mL、大于约370 ng/mL、大于约380 ng/mL、大于约390 ng/mL或大于约400 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约50 mg/mL、约60 ng/mL、约70 ng/mL、约80 ng/mL、90 ng/mL、约100 ng/mL、约110 ng/mL、约120 ng/mL、约130 ng/mL、约140 ng/mL、约150 ng/mL、约160 ng/mL、约170 ng/mL、约180 ng/mL、约190 ng/mL、约200 ng/mL、约210 ng/mL、约220 ng/mL、约230 ng/mL、约240 ng/mL、约250 ng/mL、260 ng/mL、约270 ng/mL、约280 ng/mL、约290 ng/mL、约300 ng/mL、约310 ng/mL、约320 ng/mL、约330 ng/mL、约340 ng/mL、约350 ng/mL、约360 ng/mL、约370 ng/mL、约380 ng/mL、约390 ng/mL或约400 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。
在本文公开的方法中肥大细胞稳定剂可通过多种给予途径，单独或同时地给予受试者，包括但不限于口服、经口吸入、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌内)、植入物例如渗透泵和储库植入物、鼻内、含服、局部、直肠、经皮、阴道或舌下给予途径。在本文公开的方法的一些实施方案中，肥大细胞稳定剂可通过单一给予途径给予。例如，在某些具体的实施方案中，本文公开的方法包括用吸入装置例如高效喷雾器给予肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠，不通过另一给予途径例如口服溶液共给予肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠。
肥大细胞稳定剂可配制成任何合适的剂型，包括但不限于气溶胶、水性口服分散液、固体口服剂型、自乳化分散液、固体溶液、脂质体分散液、PEG化脂质体、液体、凝胶、植入物、储库剂、糖浆、酏剂、膏剂、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、含药棒、香膏剂、霜剂、软膏剂、气溶胶、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂、混合型即释制剂、控释制剂、灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、阴道凝胶、阴道泡沫、阴道气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂。所述制剂可以常规方式制备，例如仅以实例的方式，常规混合、溶解、粒化、制锭、磨细、乳化、胶囊化、截留或压制过程。
在一些实施方案中，本文公开的制剂可包括一种或多种惰性成分或药用赋形剂，其提供合适的制剂性质。所述惰性成分可包括一种或多种以下类型。
“白蛋白”是指球状蛋白质家族，其中最常见的是血清白蛋白。白蛋白通常存在于血浆中和起调节血液的胶态渗透压的作用。血浆中存在的白蛋白蛋白质结合一些药用化合物以形成复合物。白蛋白与药用化合物例如肥大细胞稳定剂的复合可通过阻止复合的化合物的代谢和/或排泄而影响药用化合物的血浆半衰期和/或体内生物半衰期。在一些实施方案中，本文公开的组合物包括白蛋白和肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠。
“防泡剂”减少在加工期间可导致水性分散液的凝固的发泡，在完成的薄膜中的气泡，或通常损害加工作用。示例性的防泡剂包括硅乳剂或倍半油酸去水山梨糖醇酯。
“抗氧化剂”包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施方案中，在需要时抗氧化剂提高化学稳定性。
“粘合剂”赋予粘合性质和包括例如藻酸和其盐；纤维素衍生物例如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如Methocel®)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel®)、乙基纤维素(例如Ethocel®)，和微晶纤维素(例如Avicel®)；微晶葡萄糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；西黄蓍胶；糊精；糖例如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab®)和乳糖；天然或合成树胶，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、ghatti胶、isapol husks的粘胶、聚乙烯吡咯烷酮(例如Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、Veegum®、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
“载体”或“载体材料”包括制药学中任何常用的赋形剂，和应根据与具体的肥大细胞稳定剂的相容性和需要剂型的释放特征性质而选择。示例性的载体材料包括例如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。“药学上相容的载体材料”可包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、二甘油酯、预胶化淀粉等。参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.: Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括控制药物在液体介质中的扩散和同质性或制粒方法或共混方法的材料。在一些实施方案中，这些物质还促进包衣或腐蚀基质的有效性。示例性的扩散促进剂/分散剂包括例如，亲水聚合物、电解质、Tween ® 60或80、PEG、泰洛沙泊、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为Plasdone®)，和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL，和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M，和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、与环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics F68®、F88®，和F108®，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines (例如，Tetronic 908®，亦称为Poloxamine 908®，其为自连续加入环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶例如西黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类包括黄原胶、糖、纤维素例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化去水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖和其组合。增塑剂例如纤维素或三乙基纤维素也可用作分散剂。可特别用于脂质体分散液和自乳化分散液的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
“稀释剂”是指在递送之前用于稀释目的化合物的化合物。稀释剂也可用于稳定化合物，因为它们可提供较稳定的环境。溶于缓冲溶液的盐，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液，在本领域中用作稀释剂，和也可提供pH控制或保持。在某些实施方案中，稀释剂增加组合物的体积以利于压缩或创建足够的体积用于均匀混合以供胶囊填装。这样的化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素例如Avicel®；二碱式磷酸钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥乳糖；预胶化淀粉、可压缩糖例如Di-Pac® (Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂、糖果剂的糖；一碱式硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡聚糖结合剂；水解的谷类固体、直链淀粉；粉末纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括当与胃肠液接触时剂型的溶解和分散两者。“崩解剂”促进物质的破坏或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉例如National 1551或Amijel®或乙醇酸淀粉钠例如Promogel®或Explotab®；纤维素，例如木产品、甲基结晶纤维素例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®和Solka-Floc®，甲基纤维素、交联甲羧纤维素或交联的纤维素，例如交联的羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol®)、交联的羧甲基纤维素或交联的交联甲羧纤维素，交联的淀粉例如乙醇酸淀粉钠，交联的聚合物例如交联聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠，粘土例如Veegum® HV (硅酸镁铝)，树胶例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐胶、果胶或西黄蓍胶、乙醇酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂例如阳离子交换树脂、柑橘浆、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
“肠溶包衣”为在胃中基本上保持完整但在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。一般而言，肠溶包衣包含在胃的低pH环境下阻止释放但在较高的pH、通常6- 7的pH下被离子化，从而在小肠或结肠中充分溶解以释放其中的活性剂的聚合材料。
“腐蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠液中的腐蚀的材料。腐蚀促进剂通常是本领域普通技术人员已知的。示例性的腐蚀促进剂包括例如亲水聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。一种或多种腐蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可用于本发明的组合物。
“填充剂”包括化合物例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
可用于本文所述的制剂的“矫味剂”和/或“甜味剂”包括例如阿拉伯胶糖浆、乙酰舒泛钾、阿力甜、茴香、苹果、阿司帕坦、香蕉、巴伐利亚乳膏、草莓、红醋栗、奶油膏、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃乳膏、巧克力、肉桂、泡沫胶、柑橘、柑橘降、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、凉爽樱桃、凉爽柑橘、环已磺酸盐、cylamate、dentomint、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、水果浆、生姜、甘草、甘草糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸一铵（Magnasweet ®）、麦芽酚、甘露醇、枫木、欧蜀葵、薄荷脑、薄荷膏、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、薄荷、薄荷膏、Prosweet®粉、覆盆子、根汁饮料、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨醇、留兰香、留兰香霜、草莓、草莓奶油、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、甘露醇、塔林、sylitol、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、柑橘、索马甜、蜜饯百果、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任意组合、例如茴香 - 薄荷醇、樱桃 - 茴香、肉桂 - 橙、樱桃 - 肉桂、巧克力 - 薄荷、蜂蜜 - 柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷脑-桉、橙- 奶油、香草-薄荷，和其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性的润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、硬脂酰富马酸钠、碳氢化合物例如矿物油或氢化植物油例如氢化大豆油(Sterotex®)、高级脂肪酸和它们的碱金属和碱土金属盐例如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石粉、蜡、Stearowet®、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇例如Carbowax™、油酸钠、苯甲酸钠、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或钠、胶态二氧化硅例如Syloid™、Cab-O-Sil®、淀粉例如玉米淀粉、硅油、表面活性剂等。
“增塑剂”是用于软化微囊化材料或膜包衣以使它们脆性更低的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋精。在一些实施方案中，增塑剂还可用作分散剂或湿润剂。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活动。合适的防腐剂包括含汞物质，例如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；奥替尼啶；和季铵化合物例如苯扎氯铵、鲸蜡基三甲基溴化铵和鲸蜡基氯化吡啶。
“增溶剂”包括化合物，例如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、聚山梨酯(Tweens)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖糠醛、transcutol、丙二醇，和二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”包括化合物，例如任何抗氧化剂，例如柠檬酸、EDTA和其药学上可接受的盐、缓冲剂、酸、防腐剂等。
“助悬剂”包括化合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素醋酸硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶例如西黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类包括黄原胶、糖、纤维素例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化去水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物，例如月桂基硫酸钠、多库酯钠、Tween 60或80、三醋精、维生素E TPGS、去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如Pluronic® (BASF)等。一些其它的表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些实施方案中，可包括表面活性剂以提高物理稳定性或为其他目的。
“粘度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖和其组合。
“湿润剂”包括化合物，例如油酸、甘油单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、Tween 80、维生素E TPGS、铵盐等。
应理解，在这些类型的惰性成分之间存在大量重叠。因此，上文列举的成分应仅视为示例性的，而非限制可包括在本文所述的制剂中的这些类型的惰性成分。本领域技术人员根据需要的具体性质可容易地确定所述惰性成分的量。
在某些具体的实施方案中，在本文公开的方法中用于给予肥大细胞稳定剂的制剂包括但不限于Aararre、Acecromol、Acromax、Acticrom、Aeropaxyn、Alercom、Alercrom、Alercrom Nasal、Alerg、Alerg AT、Alerg Nasenspray、Alergocrom、Alerion、Allercrom、Allerg-Abak、Allergo-COMOD、Allergocomod、Allergocrom、Allergocrom Kombi、Allergocrom Kombinationspackung、Allergojovis、Allergostop、Allergotin、Allergoval、Allersol、Alloptrex、Apo-Cromolyn、Botastin、Brol-Eze、Chromosol Ophta、Clariteyes、Clarityn Allergy滴眼剂、Clarityn滴眼剂、Claroftal、Clo-5、Coldacrom、Colimune、Croglina、Crolidin、Crolom、Crom-Ophtal、Crom-Ophtal Kombipackung、Crom-Ophtal Sine、Cromabak、Cromadoses、Cromal、Cromantal、Cromedil、Cromedil Unidose、Cromese、Cromex、Cromo、Cromo Asma、Cromo EDP、Cromo Einzeldosis、Cromo Kombipackung、Cromo UD、Cromo-Comod、Cromo-Pos、Cromo-Spray、Cromobene、Cromocato、Cromodyn、Cromoftal、Cromogen、 Cromoglicin、Cromohexal、Cromohexal Kombipackung、Cromohexal UD、Cromol、Cromolerg、Cromolergin UD、Cromolind、Cromolux、Cromophtal、Cromopp、Cromoptic、Cromoptic Unidose、Cromorhinol、Cromosan、Cromosoft、Cromosol、Cromosol UD、Cromovet、Cromunal、Cronacol、Cronase、Cropoz、Cropoz G、Cropoz N、Crorin、Cusicrom、Cusilyn、Diffusyl、Dilospir、Dispacromil、Dispacromil Sine、DNCG、DNCG PPS、Duobetic、Duracroman、Erystamine-K、Esirhinol、Exaler、Farmacrom、Fenistil滴眼剂、Fenolip、Fintal、Fivent、Flenid、Flui-DNCG、Fluvet、Frenal、Gaster、Gastrocrom、Gastrofrenal、Gelodrin、Gen-Cromoglycate、Gen-Cromoglycate Sterinebs、Gen-Cromolyn、Glicacil、Glicinal、Glinor、Hay-Crom、Hayfever滴眼剂、Hexacroman、Humex Conjonctivite Allergique、Ifiral、Indoprex、Inostral、Intal、Intal 5、Intal Forte、Intal N、Intal Nasal、Intal Nebulizador、Intal喷雾剂、Intal Spincaps、Intal Syncroner、Intercron、Introl、Iopanchol、Kaosyl、Kiddicrom、Klonalcrom、Lecrolyn、Logomed Heuschnupfen-Spray、Lomudal、Lomudal Nebuliser、Lomudal sans FCKW、Lomudas、Lomupren、Lomusol、Lomuspray、Maxicrom、Multicrom、Multicrom Unidose、Nalcrom、Nalcron、Nasalcrom、Nasivin gegen Heuschnupfen、Nasmil、Natriumcromoglicaat、Nebulasma、Nebulcrom、Novacro Novo-Cromolyn、Novo-Cromolyn喷雾剂、Nu-Cromolyn Plast Ophtacalm、Ophtacalm Unidose、Opticrom、Opticrom Allergy、Opticrom Aqueous、Opticrom UD、Opticron、Opticron Unidose、Optrex Hayfever Allergy、Oralcrom、Otriven H、Otrivin Hooikoorts、Padiacrom、Pentacrom、Pentatop、PMS-Sodium Cromoglycate、Poledin、Pollenase Allergy、Pollyferm、Prevalin、Primover、Prothanon Cromo、Pulbil、Pulmosin、Renocil、Resiston Two、Rhinaris-CS Anti-Allergic Nasal Mist、Rilan、Rinil、Rinilyn、Rinofrenal、Rynacrom、Rynacrom M、Sificrom、Sofro、Solu-Crom、Spaziron、Spralyn、Stadaglicin、Steri-Neb Cromogen、Stop-Allerg、Taleum、Ufocollyre、Vekfanol、Vicrom、Vistacrom、Vivicrom、Vividrin、Vividrin iso EDO、Viz-On、Zineli或Zulboral。
固体口服制剂
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以呈片剂(包括悬浮片剂、速溶片剂、咬合崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂、渗透泵片剂或胶囊形片剂)、丸剂、粉剂(包括无菌包装粉剂、可分散粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如自动物来源的明胶或植物来源的HPMC制备的胶囊，或“散置胶囊”)、固体分散剂、固体溶液、可生物腐蚀的剂型、控释制剂、脉动释放剂型、多颗粒剂型、小药丸或颗粒的形式。在一些实施方案中，全身有效量的肥大细胞稳定剂用固体口服制剂通过在固体口服制剂中包括渗透增强剂和肠溶包衣的一种或多种来实现。在一些实施方案中，肠溶包衣在肥大细胞稳定剂通过胃和肠期间调节肥大细胞稳定剂的递送。
本文所述的药物固体剂型可包括肥大细胞稳定剂和一种或多种药用惰性成分，例如相容性载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。
在一些实施方案中，固体剂型例如片剂、泡腾片剂和胶囊，通过混合肥大细胞稳定剂的颗粒与一种或多种药用赋形剂以形成大块的共混组合物来制备。当提及均质的这些大块共混组合物时，其意指肥大细胞稳定剂的颗粒均匀分散至整个组合物，以致组合物可容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。各个单位剂量还可包括薄膜包衣，其在口服摄入时或在与稀释剂接触时崩解。这些制剂可通过常规制药技术制备，例如以下之一或其组合：(1)干混；(2)直接压制；(3)研磨；(4)干法制粒或非水性制粒；(5)湿法制粒；和(6)熔化。参见例如Lachman等The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔化制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切向包衣、顶端喷雾、压片、挤出等。
口服使用的药物制剂可通过混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种肥大细胞稳定剂，任选研磨得到的混合物，和在加入合适的辅料后(如果需要)加工颗粒混合物以获得片剂或锭芯而获得。在一些实施方案中，锭芯提供有合适的包衣。对于此目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可加入至片剂或锭包衣中用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在其它实施方案中，包括肥大细胞稳定剂的粉剂可经配制以包括一种或多种药用赋形剂和矫味剂。这样的粉剂可例如通过混合制剂和任选的药用赋形剂以形成大块的共混组合物制备。另外的实施方案还包括助悬剂和/或湿润剂。该大块共混物被均匀细分为单位剂量包装或多剂量包装单位。
压制的片剂为通过压紧上述的制剂的大块共混物而制备的固体剂型。在一些实施方案中，压制的片剂包括包围最终压制的片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可提供肥大细胞稳定剂从制剂的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者依从性。薄膜包衣例如Opadry®通常范围为片剂重量的约1%至约3%。在其它实施方案中，压制的片剂包括一种或多种药用赋形剂。
胶囊剂可例如通过将肥大细胞稳定剂制剂的大块共混物置于胶囊内而制备。在一些实施方案中，制剂(非水性混悬剂和溶液)置于软明胶胶囊中。在其它实施方案中，制剂置于标准的明胶胶囊或非明胶胶囊中，例如包含HPMC的胶囊。在其它实施方案中，制剂置于散置胶囊中，其中该胶囊可整体吞咽，或该胶囊可被打开和将内容物散置到食物上，然后食用。在一些实施方案中，治疗剂量被分成多个(例如2、3或4个)胶囊。在一些实施方案中，整个制剂剂量以胶囊形式递送。
在一些实施方案中，剂型可包括微囊制剂。可用于微囊化的材料包括与肥大细胞稳定剂相容的材料，其足以分离肥大细胞稳定剂与其它不相容的赋形剂。与肥大细胞稳定剂相容的材料是在体内延迟肥大细胞稳定剂的释放的那些材料。可用于延迟制剂的释放的示例性的微囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，例如Klucel®或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)例如Seppifilm-LC、Pharmacoat®、Metolose SR、Methocel®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物例如Methocel®-A、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯Aqoat (HF-LS、HF-LG、HF-MS)和Metolose®；乙基纤维素(EC)和其混合物例如 E461、Ethocel®、Aqualon®-EC、Surelease®、聚乙烯醇(PVA)例如Opadry AMB、羟乙基纤维素例如Natrosol®、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素的盐(CMC)例如Aqualon®-CMC、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物例如Kollicoat IR®、单甘油酯(Myverol)、三甘油酯(KLX)、聚乙二醇、改性食用淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物例如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D，和Eudragit® NE 40D、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、sepifilms例如HPMC和硬脂酸的混合物、环糊精，和这些材料的混合物。在一些实施方案中，增塑剂例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋精掺入至微囊化材料中。
微囊化肥大细胞稳定剂可通过本领域普通技术人员已知的方法配制。所述已知的方法包括例如喷雾干燥方法、旋压盘-溶剂方法、热熔解方法、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、在液体-气体或固体-气体界面上聚合、压迫挤出或喷雾溶剂提取浴。除了这些之外，还可使用几种化学技术例如复合物凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液体中干燥和液体介质中去溶剂化。此外，还可使用其它方法例如滚筒压紧、挤出/滚圆、凝聚或纳米粒包衣。
在其它实施方案中，本文所述的制剂是固体分散剂。制备这样的固体分散剂的方法是本领域已知的和包括但不限于例如美国专利号4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269，和美国公布申请2004/0013734，其各自通过引用明确结合到本文中。在还其它的实施方案中，本文所述的制剂是固体溶液。固体溶液掺有物质与肥大细胞稳定剂和其它赋形剂，使得加热混合物导致药物溶解和产生的组合物然后经冷却以提供固体共混物，其可进一步经配制或直接加入至胶囊中或压制成片剂。产生这样的固体溶液的方法是本领域已知的，和包括但不限于例如美国专利号4,151,273、5,281,420，和6,083,518，其各自通过引用明确结合到本文中。
在其它实施方案中，本文所述的制剂包括基于基质的剂型。在本文所述的基于基质的剂型中，至少一种肥大细胞稳定剂和任选的药学上可接受的赋形剂被分散在聚合物基质中，其通常包含一种或多种水溶性聚合物和/或一种或多种水不溶性聚合物。通过扩散和/或腐蚀，药物可从剂型中释放。合适的水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇，和/或其混合物。合适的水不溶性聚合物还包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)，和聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯对苯二甲酸酯)、聚(乙烯异丁基醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)或聚氨酯和/或其混合物。合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体例如柠檬酸钠和磷酸二钙；填充剂或膨胀剂例如硬脂酸盐、硅酸盐、石膏、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、滑石粉和硅酸；粘合剂例如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；湿润剂例如甘油；崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯和木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、EXPLOTAB、交联聚维酮和碳酸钠；溶解延缓剂例如石蜡；吸收加速剂例如季铵化合物；湿润剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂例如高岭土和膨润土；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和月桂基硫酸钠；稳定剂例如富马酸；着色剂；缓冲剂；分散剂；防腐剂；有机酸；和有机碱。前述赋形剂仅作为实例给出，和不意欲包括所有可能的选择。另外，许多赋形剂可具有超过一种作用或功能，或可被分类至超过一个组别；所述分类仅是描述性的，和不意欲限制具体赋形剂的任何用途。
本发明的基质制剂可通过使用例如直接压制或湿法制粒制备。然后可应用功能包衣。另外，在应用功能包衣之前，可在基质片剂芯上应用屏障或密封包衣。屏障或密封包衣可起分离活性成分与可与活性成分相互作用的功能包衣的目的，或其可防止水分接触活性成分。
在一些实施方案中，本文所述的改良的释放制剂作为渗透泵剂型提供。在渗透泵剂型中，包含至少一种肥大细胞稳定剂和任选至少一种渗透赋形剂的芯通常被具有至少一个孔口的选择性渗透膜包裹。选择性渗透膜通常对水是可渗透的，但对药物不可渗透。当系统暴露于体液时，水渗透通过选择性渗透膜，进入包含药物和任选渗透赋形剂的芯。在该剂型内渗透压增加。因此，药物通过孔口释放，试图均衡跨越选择性渗透膜的渗透压。
在较复杂的泵中，剂型可在芯中包含两个内室。第一个室包含药物和第二个室可包含聚合物，其在接触水性液体时膨胀。在摄取后，该聚合物膨胀进入含药物的室，逐渐缩小药物占据的体积，从而以受控的速率在延长的一段时间内自装置迫使药物。当需要零级释放特征时经常使用这样的剂型。合适的可膨胀聚合物通常与水和/或水性生物流体相互作用，导致它们膨胀或伸展至平衡状态。可接受的聚合物显示在水和/或水性生物流体中膨胀的能力，保留显著部分的这样的吸胀流体在它们的聚合结构内，使得增加在剂型内的流体静力压。聚合物可膨胀或伸展至非常高的程度，通常显示2-50倍体积增加。聚合物可以是非交联的或交联的。在一些实施方案中，可膨胀聚合物是亲水聚合物。
在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂可在多颗粒膜-改良制剂中提供。膜-改良制剂可通过制备可以是整体的(例如片剂)或多单位的(例如小药丸)类型的快速释放芯，和将芯用膜包衣来制备。膜-改良芯然后可进一步用功能包衣进行包衣。在膜-改良芯和功能包衣之间，可应用屏障或密封层。肥大细胞稳定剂可通过应用化合物至最佳种粒形成活性芯。至少一种肥大细胞稳定剂可用或不用另外的赋形剂应用至惰性芯上，和可使用流化床涂布器(例如Wurster包衣)或锅包衣系统从溶液或混悬液喷雾。或者，肥大细胞稳定剂可作为粉末使用粘合剂以粘合肥大细胞稳定剂至芯上，应用至惰性芯上。也可用合适的增塑剂和任何其它加工助剂(按需要)通过挤出芯形成活性芯。
本文所述的药物固体口服剂型可进一步经配制以提供受控释放的肥大细胞稳定剂。受控释放是指根据需要的特征在延长的一段时间内从掺入其中的剂型释放肥大细胞稳定剂。受控释放特征包括例如，持续释放、延长释放、脉动释放和延迟释放特征。与即释组合物相反，受控释放组合物允许根据预定的特征在延长的一段时间内递送药物至受试者。这样的释放速率可在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药物和由此与常规的快速释放剂型相比，提供较长时间的药理学反应，同时使副作用最小。这样的较长时间的反应提供用相应的短效、即释制剂不能实现的许多益处。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可作为肠溶包衣的延迟释放口服剂型配制，即作为利用肠溶包衣以实现在胃肠道的小肠中释放的本文所述的药物组合物的口服剂型。肠溶包衣剂型可以是压制或模塑或挤出的包含本身是包衣或未包衣的活性成分和/或其它组合物组分的粒料、粉末、小丸、珠粒或颗粒的片剂/塑模(包衣的或未包衣的)。肠溶包衣的口服剂型也可以是包含本身是包衣或未包衣的固体载体或组合物的小丸、珠粒或粒料的胶囊(包衣或未包衣的)。
如本文使用的术语“延迟释放”是指使得在肠道中某一通常可预测的位点可实现释放的递送，该位点离如果没有延迟释放改变而实现释放的位点较远。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法为包衣。任何包衣应该应用至足够厚，使得整个包衣在pH低于约5的胃肠流体中不溶解，但在pH约5和以上时溶解。预期显示pH-依赖性溶解度特征的任何阴离子聚合物可在本文所述的方法和组合物中用作肠溶包衣，以实现至下胃肠道的递送。在一些实施方案中，本文所述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其它实施方案中，聚合物和其相容性混合物，和具有它们的性质的一些，包括但不限于虫胶丙烯酸聚合物、纤维素衍生物和聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)。
常规包衣技术例如喷雾或锅包衣用于应用包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直至达到在肠道中局部递送的需要的位点。
液体口服制剂
用于口服给予的液体制剂剂型可以是水性混悬液，选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如Singh等Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，pp. 754-757 (2002)。除了肥大细胞稳定剂的颗粒之外，液体剂型还可包括添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种矫味剂。在一些实施方案中，水性分散液可进一步包括结晶抑制剂。在一些实施方案中，全身有效量的肥大细胞稳定剂通过在液体口服制剂中包括渗透增强剂用液体口服制剂实现。
在水性混悬剂和分散剂中使用的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉例如National 1551或Amijel®，或乙醇酸淀粉钠例如Promogel®或Explotab®；纤维素例如木产品、甲基结晶纤维素例如Avicel®、Avicel®PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®和Solka-Floc®，甲基纤维素、交联甲羧纤维素或交联纤维素例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol®)、交联羧甲基纤维素或交联的交联甲羧纤维素；交联淀粉例如乙醇酸淀粉钠；交联聚合物例如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐例如藻酸或藻酸的盐例如藻酸钠；粘土例如Veegum® HV (硅酸镁铝)；树胶例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐胶、果胶或西黄蓍胶；乙醇酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂例如阳离子交换树脂；柑橘浆；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
在一些实施方案中，适合于本文所述的水性混悬液和分散液的分散剂包括例如亲水聚合物、电解质、Tween ® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为Plasdone®)，和基于碳水化合物的分散剂例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M，和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(Plasdone®，例如S-630)、与环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics F68®、F88®，和F108®，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines (例如Tetronic 908®，亦称为Poloxamine 908®，其为自连续添加环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺而衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))。在其它实施方案中，分散剂选自：亲水聚合物；电解质；Tween ® 60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL，和HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M，和Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯；非晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；与环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物；泊洛沙姆(例如Pluronics F68®、F88®，和F108®，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物);或poloxamines (例如Tetronic 908®，亦称为Poloxamine 908®)。
适合于本文所述的水性混悬液和分散液的湿润剂包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯去水山里糖醇脂肪酸酯(例如市售可得的Tweens®，例如Tween 20®和Tween 80® (ICI Specialty Chemicals))，和聚乙二醇(例如Carbowaxs 3350®和1450®，和Carbopol 934® (Union Carbide))、油酸、甘油单硬脂酸酯、去水山里糖醇单油酸酯、去水山里糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱等。
鼻内制剂
鼻内制剂是本领域已知的和描述于例如美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452，其各自通过引用明确结合到本文中。合适载体的选择高度依赖于需要的经鼻剂型的确切性质，例如溶液、混悬液、软膏剂或凝胶。除了活性成分之外，经鼻剂型通常还包含大量的水。较少量的其它成分例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、粘度增强剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其它稳定和增溶剂也可存在。在一些实施方案中，经鼻剂型与鼻分泌物等渗。在一些实施方案中，经鼻剂型经配制以实现持续递送。持续递送的经鼻剂型的实例包括但不限于包括粘膜粘着剂例如微晶纤维素的剂型。在一些实施方案中，全身有效量的肥大细胞稳定剂用鼻内制剂通过优化液滴或颗粒大小和在鼻内制剂中包括渗透增强剂的一种或多种来实现。
含服制剂
包括肥大细胞稳定剂的含服制剂可使用本领域已知的各种制剂给予。例如，这样的制剂包括但不限于描述于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136中的那些，其各自通过引用明确结合到本文中。此外，含服剂型可进一步包括可生物腐蚀的(可水解的)聚合载体，其还起将该剂型粘附至颊粘膜的作用。制备含服剂型以在预定的一段时间内逐渐腐蚀，其中基本上自始至终提供肥大细胞稳定剂的递送。如本领域技术人员所理解的，含服药物递送避免口服药物给予所遇到的缺点，例如缓慢吸收、通过胃肠道中存在的流体导致的活性剂降解和/或在肝中的首过失活。关于可生物腐蚀的(可水解的)聚合载体，应理解，事实上可使用任何这样的载体，只要需要的药物释放特征不受损害，和载体与肥大细胞稳定剂和可存在于含服剂型中的任何其它组分相容。一般而言，聚合载体包含亲水(水溶性和水可膨胀的)聚合物，其粘附至颊粘膜的湿表面。本文使用的聚合载体的实例包括丙烯酸聚合物，例如称为“卡波姆”的那些(Carbopol®，其可获自B.F. Goodrich，为一种这样的聚合物)。其它组分也可掺入至本文所述的含服剂型，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。在一些实施方案中，全身有效量的肥大细胞稳定剂用含服制剂通过优化制剂的腐蚀时间和在含服制剂中包括渗透增强剂的一种或多种来实现。
经皮制剂
本文所述的经皮制剂可使用本领域已描述的各种装置给予。例如，所述装置包括但不限于描述于美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144中的那些，其各自通过引用以其整体明确结合到本文中。
在本文公开的方法中使用的经皮剂型可掺有本领域常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，经皮制剂包括至少三种组分：(1)肥大细胞稳定剂的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性辅剂。此外，经皮制剂可包括其它组分，例如但不限于胶凝剂、霜剂和软膏剂基料等。在一些实施方案中，经皮制剂可进一步包括织物或非织物敷料，以增强吸收和防止经皮制剂从皮肤上移动。在其它实施方案中，本文所述的经皮制剂可保持饱和或过饱和状态以促进扩散至皮肤中。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂的全身有效量通过在经皮剂型中包括皮肤渗透增强剂，用经皮剂型实现。
本文所述的方法中使用的经皮制剂可使用经皮递送装置和经皮递送贴剂，和可以是亲脂乳剂或缓冲的水溶液，其溶解和/或分散于聚合物或粘合剂中。可构成这样的贴剂用于持续、脉动或按需递送药物。另外，肥大细胞稳定剂的经皮递送可通过离子电渗贴剂、显微针系统等实现。另外，经皮贴剂可提供肥大细胞稳定剂的受控递送。吸收速率可通过使用控制速率的膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶中而减慢。相反地，吸收增强剂可用于增加吸收。吸收增强剂或载体可包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过皮肤。例如，经皮装置呈绷带形式，其包含敷层部件、包含化合物和任选的载体的储库、任选的将化合物以受控和预定速率在延长的一段时间内递送至宿主的皮肤的速率控制屏障，和将装置固定在皮肤上的工具。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的经皮递送使用肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的局部制剂提供。
可注射制剂
适合于肌内、皮下或静脉内注射的包括肥大细胞稳定剂的制剂可包含生理学可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，和用于重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、cremophor等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。通过例如使用包衣料例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持需要的粒度，和通过使用表面活性剂，可保持合适的流动性。适合于皮下注射的制剂还可包含添加剂例如防腐剂、保湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物生长可通过各种抗微生物剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。可能还需要包括等渗剂例如糖、氯化钠等。注射药物形式的延长吸收可通过使用延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶实现。
对于静脉内注射，本文所述的化合物可在水溶液中配制，优选在生理学相容的缓冲液例如Hank溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液中配制。对于透粘膜给予，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域通常已知的。对于其它胃肠外注射，合适的制剂可包括水性或非水性溶液，优选用生理学相容的缓冲液或赋形剂。这样的赋形剂是本领域通常已知的。
胃肠外注射可包括推注或持续输注。用于胃肠外给予的药物制剂包括呈水溶形式的肥大细胞稳定剂的水溶液。另外，肥大细胞稳定剂的混悬液可作为合适的油性注射混悬液制备。合适的亲脂溶剂或溶媒包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三甘油酯或脂质体。水性注射混悬液可包含增加混悬液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的作用剂以允许制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用合适的溶媒例如无菌无热源水构成。在一些实施方案中，制备胃肠外制剂以提供肥大细胞稳定剂的持续释放。在一些实施方案中，持续释放通过掺入脂质体、stealth脂质体、可生物腐蚀的聚合物等至胃肠外制剂中来提供，以使在循环中的残留时间最大和/或增加肥大细胞稳定剂的吸收。
可植入制剂
适合于植入的包括肥大细胞稳定剂的制剂可包含生理学可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液。在一些实施方案中，制剂包含在渗透泵植入片中并从其递送，以实现在长时间内肥大细胞稳定剂的持续递送。在一些实施方案中，肥大细胞稳定剂用可生物侵蚀的聚合物配制，其在给予时促进包含肥大细胞稳定剂的储库的形成。然后在由可生物侵蚀的聚合物的组合物确定的一段时间内，储库会腐蚀和释放肥大细胞稳定剂。在一些实施方案中，在制剂中可使用粘度调节剂、稳定剂和其它赋形剂以实现在延长的时间内的最佳递送。
吸入疗法
如本文所用的“吸入装置”是指能够给予药物制剂至患者的呼吸道的任何装置。吸入装置包括常规吸入装置例如计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、喷射喷雾器、超声波喷雾器、热汽化器和软雾吸入器。吸入装置还包括高效喷雾器。喷雾器、计量吸入器和软雾吸入器通过形成包括可容易地吸入的液滴大小的气溶胶来递送药物。气溶胶可由在吸入疗法范围内的患者使用，从而在吸入时肥大细胞稳定剂到达患者的呼吸道。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过吸入装置给予患者标称剂量的肥大细胞稳定剂。在本文公开的方法的一些实施方案中，吸入装置不是气管镜。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器、干粉吸入器、计量吸入器、热气溶胶吸入器或基于电流体动力学的溶液细雾吸入器给予患者包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物，有效地用于治疗或预防系统性肥大细胞相关病症，这是因为在患者中实现全身有效量的肥大细胞稳定剂和高沉积的肺剂量的肥大细胞稳定剂两者。因此，在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器、干粉吸入器、计量吸入器、热气溶胶吸入器或基于电流体动力学的溶液细雾吸入器给予患者包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物，有效地用于治疗或预防不被认为对用肥大细胞稳定剂的治疗或预防易感的系统性肥大细胞相关病症，这是因为在患者中实现全身有效量的肥大细胞稳定剂和高沉积的肺剂量的肥大细胞稳定剂两者。此外，在其中肥大细胞稳定剂用吸入装置例如高效喷雾器、干粉吸入器、计量吸入器、热气溶胶吸入器或基于电流体动力学的溶液细雾吸入器给予的一些实施方案中，相对于通过不同的给予途径例如胃肠外或口服给予全身有效量的肥大细胞稳定剂，本文公开的方法对于治疗或预防系统性肥大细胞相关病症提供改进的功效，这是因为用吸入装置例如高效喷雾器、干粉吸入器、计量吸入器、热气溶胶吸入器或基于电流体动力学的溶液细雾吸入器给予肥大细胞稳定剂，在患者中提供全身有效量的肥大细胞稳定剂和高沉积的肺剂量的肥大细胞稳定剂两者。在一些实施方案中，全身有效量的肥大细胞稳定剂通过递送通过振动网筛喷雾器产生的在气溶胶中的肥大细胞稳定剂实现，所述振动网筛喷雾器产生具有3.0-4.0 μm的MMD和1.5-1.8的GSD的液滴。在本文公开的方法的一些实施方案中，气溶胶使用正常潮式呼吸通过喷雾器的喷口给予。
吸入装置的表征
具体吸入装置的效率可以许多不同的方式表征，包括通过药代动力学性质、肺沉积(沉积的肺剂量)、可呼吸剂量(RD)、递送剂量(DD)、可呼吸分数(RF)、可呼吸药物递送速率(RDDR)、体积或质量中值直径(VMD或MMD)、质量中值空气动力学直径(MMAD)以及几何标准偏差(GSD)，和总输出速率(TOR)等等。MMAD和GSD可使用描述于美国药典(USP<1601>)的级联碰撞器测量。DD可通过使用描述于USP<1601>的呼吸模拟装置测量。RF从测量在级联碰撞器板上沉积的药物的量中以特定截止粒径导出，和表示为在级联碰撞器板、进入口和滤器上沉积的总量的分数。RD通过DD乘以RF计算。TOR通过完成喷雾之前和之后喷雾器重量的差异除以喷雾持续时间来测量。VMD或MMD可用标准激光散射装置例如Malvern Spraytec测量。
药代动力学涉及药物的吸收、分布、代谢和排泄。药代动力学特性包含经设计以测量药物的吸收、分布、代谢和排泄的一种或多种生物学测量。一种将药代动力学特性可视化的方式是通过血浆浓度曲线，其为描述在Y-轴上的平均活性成分血浆浓度和在X-轴上的时间(通常单位：小时)的图。可通过血浆浓度曲线可视化的一些药代动力学参数包括AUClast、AUC(0-∞)、Cmax、T1/2，和Tmax。患者的药代动力学特性提高可通过AUClast、AUC(0-∞)、Cmax或T1/2增加、Tmax降低或Tmax增加表示。患者血浆中的肥大细胞稳定剂的水平提高可导致系统性肥大细胞相关病症的更好控制或症状改善。
沉积肺剂量可表示为在肺中沉积的标称剂量的百分比。例如，肺沉积30%意指30%的标称剂量在肺中沉积。同样，肺沉积60%意指60%的标称剂量在肺中沉积等等。肺沉积(沉积的肺剂量)可使用闪烁法或重叠合法的方法测定。
RF、DD、RD和RDDR是根据体外数据计算的参数，其提供吸入装置的效率的技术尺度。RF表示渗透进入肺的气体交换区的递送的气溶胶或吸入的质量的百分比。RF可用级联碰撞器或激光衍射装置测量。RF在本文表示为用具有特定粒径或粒径范围的吸入装置递送的气溶胶的百分比。例如，如本文使用的术语“RF (≤ 3.3 μm)”是指用具有少于或等于3.3 μm的粒径的吸入装置递送的气溶胶的百分比。类似地，如本文使用的术语“RF (1-5 μm)”和“RF (≤ 5 μm)”是指用分别具有粒径范围1 μm至5 μm或少于5 μm的吸入装置递送的气溶胶的百分比。DD为从装置的喷口实际发射的标称剂量的部分或百分比。标称剂量和DD之间的差异为主要作为残留物而丢失的药物的量，即在给予后保留在吸入装置中或以气溶胶形式丢失的药物的量。RD为在从吸入装置例如DPI、MDI或喷雾器发射的具有某一直径的液滴或颗粒内包含的递送的药物质量的表述，所述液滴或颗粒足够小以渗透进入患者的肺。RD通过DD乘以RF测定。RDDR为可呼吸药物剂量递送至患者的肺的速度。作为μg或mg/min的函数测量的RDDR通过RD除以吸入需要的时间量来测定。吸入需要的时间量作为从给予自喷雾器、DPI或MDI发射的液滴或粉末的第一时刻直至发射或递送的可呼吸直径的液滴或粉末递送中肺的时间量测量。
气溶胶颗粒/液滴大小为测定气溶胶药物在气道中沉积的一个因素。气溶胶颗粒/液滴大小的分布可用VMD/MMAD和GSD的一种或多种表示。GSD为关于表征术语例如VMD、MMD和MMAD的液滴大小分布曲线的无维度量。一般而言，对于特定粒径分布的GSD越小，分布曲线越窄。
常规吸入装置
常规吸入装置可以是机械的或电的，和包括例如喷射喷雾器和超声喷雾器。喷射喷雾器通常使用压缩机以产生压缩空气，其将液体药物破碎成小的可呼吸的液滴，这形成气溶胶化(雾化)的薄雾。在一些实施方案中，当患者吸入时，在顶部的阀打开，然后允许空气进入装置，从而加速薄雾产生；当患者呼出时，顶部阀关闭，从而减慢薄雾产生，同时允许患者通过打开喷口盖而呼出。一些喷雾器可以连续方式(例如，来自PARI Pharma Starnberg的eFlow)，通过呼吸提高方式(例如，来自PARI Starnberg的PARI LC Plus或Sprint)，通过依赖于患者的呼吸方式的呼吸驱动方式(例如，来自Trudell，Canada的AeroEclipse或来自Philips Respironics的I-Neb)或根据给定的吸入特征(例如，来自Activaero，Gmuenden，Germany的Akita)提供气溶胶。
一些常规吸入装置公开于美国专利号6,513,727、6,513,519、6,176,237、6,085,741、6,000,394、5,957,389、5,740,966、5,549,102、5,461,695、5,458,136、5,312,046、5,309,900、5,280,784，和4,496,086，其各自通过引用以其整体结合到本文中。市售的常规吸入装置可获自：PARI (Germany)，商品名PARI LC Plus®、LC Star®，和PARI-Jet®；A & H Products，Inc. (Tulsa，OK)，商品名AquaTower®；Hudson RCI (Temecula，CA)，商品名AVA-NEB®；Intersurgical，Inc. (Liverpool，NY)，商品名Cirrus®；Salter Labs (Arvin，CA)，商品名Salter 8900®；Respironics (Murrysville，PA)，商品名Sidestream®；Bunnell (Salt Lake City，UT)，商品名Whisper Jet®；Smiths-Medical (Hyth Kent，UK)，商品名Downdraft®，和DeVilbiss (Somerset，PA)，商品名DeVilbiss®;或Trudell，Canada，商品名AeroEclipse®。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物用干粉吸入器给予。在本文公开的方法的一些实施方案中，用干粉吸入器给予的组合物包含纳米粒、喷雾干燥材料、具有低质量中值直径但高几何直径的设计的多孔料、脂质体和stealth (或PEG化)脂质体的一种或多种。在一些实施方案中，在本文公开的方法中给予的通过干粉吸入器给予的组合物包含纳米粒簇，其在中性或碱性pH下凝聚成微米大小的颗粒但在肺中的pH下解离成纳米粒。在一些实施方案中纳米粒簇包含富马酰二酮哌嗪。在一些实施方案中，用干粉吸入器给予的组合物包含乳糖。在一些实施方案中，用干粉吸入器给予的组合物不包含乳糖。在一些实施方案中，用干粉吸入器给予的组合物具有2和4 μm之间的MMAD、1.5和2.5 μm之间的GSD，和30%和80%之间的RF(≤μm)。在一些实施方案中，在本文公开的方法中用于给予吸入制剂的干粉吸入器包含预计量的剂量，例如Plastiape Monodose吸入器，其包含预填装粉末的胶囊。在一些实施方案中，在本文公开的方法中用于给予吸入制剂的干粉吸入器具有装置计量系统，例如由Schering Plough出售的Twisthaler，其包含贮存粉末的贮器和分配各剂量的扭动盖。用干粉吸入器给予的吸入制剂可通过混合肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠与乳糖，或喷雾干燥肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠，或通过制粒肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠以形成自由流动的球状凝聚物制备。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物用计量吸入器给予。在一些实施方案中，在本文公开的方法中用计量吸入器给予的组合物包含纳米粒、喷雾干燥材料、具有低质量中值直径但高几何直径的设计的多孔粒、脂质体和stealth (或PEG化)脂质体的一种或多种。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物用热气溶胶吸入器给予。在一些实施方案中，热气溶胶吸入器中的气溶胶通过直接加热和蒸发肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的薄固体薄膜，或通过加热和蒸发肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠在溶剂例如丙二醇和/或甘油和水中的溶液产生。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的组合物用基于电流体动力学的溶液薄雾吸入器给予。在一些实施方案中，基于电流体动力学的溶液薄雾吸入器中的气溶胶通过使肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的溶液或包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的脂质体或PEG化脂质体经受通过静电能量的电流体动力学的作用力产生。
高效喷雾器
高效喷雾器是包含微-穿孔膜的吸入装置，液体溶液通过电或机械方式穿过该膜转化为适合于吸入的气溶胶液滴。高效喷雾器可递送大部分的加载剂量至患者。在一些实施方案中，高效喷雾器还利用一种或多种主动或被动振动微穿孔膜。在一些实施方案中，高效喷雾器包含一种或多种振荡膜。在一些实施方案中，高效喷雾器包含具有多个孔和任选的振动发生器的振动网筛或板以及气溶胶混合室。在一些这样的实施方案中，混合室用于收集(或贮存)来自气溶胶发生器的气溶胶。在一些实施方案中，还使用吸入阀以允许在吸入阶段期间环境空气流入混合室，并且被关闭以防止在排出阶段期间气溶胶从混合室逃逸。在一些这样的实施方案中，排出阀排列在接口处，其可移动地安装在混合室和患者通过其从混合室吸入气溶胶。在还一些实施方案中，高效喷雾器包含搏动膜。在一些实施方案中，高效喷雾器为连续操作的。
在一些实施方案中，高效喷雾器包含锥形喷口的振动微-穿孔膜，其产生一缕液滴而不需要压缩气体。在这些实施方案中，在微-穿孔膜喷雾器中的溶液与膜接触，膜的对侧向空气打开。膜通过雾化头的大量喷口被穿孔。当在溶液中的气压改变在末附近建立，导致膜的液体侧上的液体作为均匀大小的液滴通过喷口发射时，气溶胶产生。
高效喷雾器的一些实施方案使用被动喷口膜和刺激膜的单独的压电传感器。相比之下，一些高效喷雾器使用主动喷口膜，其使用喷雾器中的气压以通过喷口膜的高频振动产生非常细的溶液液滴。
一些高效喷雾器包含共振系统。在一些这样的高效喷雾器中，膜通过一定频率驱动，对于该频率，在膜中心处振动移动的幅度特别大，导致气压集中在喷口附近；共振频率可以是约100 kHz。使用柔韧的固件以使至雾化头的机械环境的振动能量的不需要的损失最小。在一些实施方案中，高效喷雾器的振动膜可用不锈钢制备，或通过电铸用镍-钯合金制备。
在一些实施方案中，高效喷雾器可适应于与包含单剂量的肥大细胞稳定剂组合物的单位剂型例如安瓿或小瓶结合操作，以治疗系统性肥大细胞相关病症。单位剂型包括包含吸入制剂的容器，所述吸入制剂包含肥大细胞稳定剂，例如色甘酸钠。所述容器适应于以允许给予患者标称剂量的吸入制剂的方式与高效喷雾器装置合作。在一些实施方案中，高效喷雾器和单位剂型经配置，使得它们可一起使用，但不与其它装置或剂型一起使用。在一些具体的实施方案中，单位剂型经配置，使得其符合高效喷雾器中的键孔-样结构，但不与其它喷雾器装置一起操作。在这样的实施方案中，高效喷雾器经配置，使得它接受包含肥大细胞稳定剂的单位剂型并与其一起正确操作，但不与其它剂型一起操作。
市售的高效喷雾器可获自：PARI (Germany)，商品名eFlow®；Aerogen，Ltd.(Ireland)，商品名AeroNeb® Go和AeroNeb® Pro、AeroNeb® Solo，和利用OnQ® 喷雾器技术的其它喷雾器；Respironics (Murrysville，CA)，商品名I-Neb®；Omron (Bannockburn，IL)，商品名Micro-Air®；Activaero (Germany)，商品名Akita®，和AerovectRx (Atlanta，GA)，商品名AerovectRx®。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括用高效喷雾器给予患者标称剂量的肥大细胞稳定剂，其中给予患者标称剂量的肥大细胞稳定剂提供一种或多种以下益处：(1)与给予口服溶液或用常规吸入装置给予吸入制剂相比，药代动力学特性提高；(2)与给予口服溶液或用常规吸入装置给予吸入制剂相比，治疗效果提高；(3)与常规吸入装置相比，肺沉积(沉积的肺剂量)提高，其通过闪烁法或重叠合法证明，或源自于合适的体外指示物，例如与用常规吸入装置给予相比，RD、RDDR、RF提高，和GSDs降低；(4)与用常规吸入装置给予相比，给予次数、周期和/或体积减少；(5)与肥大细胞稳定剂的口服制剂相关(例如胃肠刺激)或与常规吸入装置相关(例如咳嗽)的不利副作用减少；和(6)与给予口服溶液或用常规吸入装置给予吸入制剂相比，更长的治疗效果持续时间。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中表示为用高效喷雾器给予的肥大细胞稳定剂的标称剂量的百分比的DD为至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、约65%、约70%、约30%至约90%、约40%至约80%、约45%至约75%、约50%至约70%、约30%至约75%、约40%至约70%、约45%至约60%或约60%至约70%。
TOR为包含肥大细胞稳定剂的液体自吸入装置给予的速度。在一些实施方案中，用高效喷雾器给予肥大细胞稳定剂提供用常规吸入装置例如喷雾器可获得的TOR的至少约2倍、3倍或4倍的TOR。例如，在一些实施方案中TOR为至少约150 mg/min、至少约200 mg/min、至少约250 mg/min、至少300 mg/min、至少350 mg/min、至少400 mg/min、至少500 mg/min或200至约700 mg /min。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用高效喷雾器提供至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约20%至约95%、约35%至约90%或约40%至约80%、约40%至约90%、约40%至约95%、约45%至约90%、约45%至约95%、约50%至约90%、约65%至约90%、约60%至约95%、约65%至约95%、约70%至约90%或约55%至约90%的肥大细胞稳定剂的RF (≤ 3.3 μm)。在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用高效喷雾器提供至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约20%至约95%、约35%至约90%或约40%至约80%、约40%至约90%、约40%至约95%、约45%至约90%、约45%至约95%、约50%至约90%、约65%至约90%、约60%至约95%、约65%至约95%、约70%至约90%、约55%至约90%、约40%至约50%、约35%至约45%、约35%至约50%、约30%至约50%、约44%或约36%的色甘酸钠的RF (≤ 3.3 μm)。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用高效喷雾器提供至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约20%至约95%、约35%至约90%或约40%至约80%、约40%至约90%、约40%至约95%、约45%至约90%、约45%至约95%、约50%至约90%、约65%至约90%、约60%至约95%、约65%至约95%、约70%至约90%或约55%至约90%的肥大细胞稳定剂的RF (1-5 μm)。在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用高效喷雾器提供至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约20%至约95%、约35%至约90%或约40%至约80%、约40%至约90%、约40%至约95%、约45%至约90%、约45%至约95%、约50%至约90%、约65%至约90%、约60%至约95%、约65%至约95%、约70%至约90%或约55%至约90%的色甘酸钠的RF (1-5 μm)。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用高效喷雾器提供至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约20%至约95%、约35%至约90%或约40%至约80%、约40%至约90%、约40%至约95%、约45%至约90%、约45%至约95%、约50%至约90%、约65%至约90%、约60%至约95%、约65%至约95%、约70%至约90%、约55%至约90%、约70%至约80%或约75%的肥大细胞稳定剂的RF (≤ 5 μm)。在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用高效喷雾器提供至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、约20%至约95%、约35%至约90%或约40%至约80%、约40%至约90%、约40%至约95%、约45%至约90%、约45%至约95%、约50%至约90%、约65%至约90%、约60%至约95%、约65%至约95%、约70%至约90%、约55%至约90%、约70%至约80%、约65%至约75%、约65%至约80%、约60%至约80%、约66%或约75%的色甘酸钠的RF (≤ 5 μm)。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用高效喷雾器提供用常规吸入装置可获得的RDDR的至少约2倍、至少约3倍或至少约4倍的RDDR。例如，在肥大细胞稳定剂为色甘酸钠时，在一些实施方案中RDDR为至少约5 mg/min、至少约10 mg/min、至少约15 mg/min、至少约20 mg/min、至少约25 mg/min、至少约30 mg/min、至少约35 mg/min、至少约40 mg/min、至少约45 mg/min、至少约50 mg/min、至少约55 mg/min或至少约60 mg/min。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中用高效喷雾器给予肥大细胞稳定剂提供约1.1至约2.1、约1.2至约2.0、约1.3至约1.9、少于约2、至少约1.4至约1.8、至少约1.5至约1.7、约1.4、约1.5、约1.6或约1.7的发射的液滴大小分布的GSD。在一些实施方案中，在本文公开的方法中用高效喷雾器给予肥大细胞稳定剂提供约1 μm至约5 μm、约2至约4 μm、约3至约4 μm、约3.5至约4.5 μm或约3.5 μm的液滴大小的MMAD。在一些具体的实施方案中，在本文公开的方法中给予肥大细胞稳定剂提供具有MMAD和GSD的特定组合的液滴，例如：MMAD少于约5 μm和GSD约1.1至约2.1；MMAD少于约4.5 μm和GSD约1.1至约2.1；MMAD约1 μm至约5 μm和GSD约1.1至约2.1；MMAD约1.5至约4.5 μm和GSD约1.1至约2.1；MMAD少于约5 μm和GSD约1.1至约2.0；MMAD少于约4.5 μm和GSD约1.1至约2.0；MMAD约1 μm至约5 μm和GSD约1.1至约2.0；MMAD约1.5至约4.5 μm和GSD约1.1至约2.0；MMAD少于约5 μm和GSD约1.1至约1.9；MMAD少于约4.5 μm和GSD约1.1至约1.9；MMAD约1 μm至约5 μm和GSD约1.1至约1.9；MMAD约1.5至约4.5 μm和GSD约1.1至约1.9；MMAD少于约5 μm和GSD约1.1至约1.8；MMAD少于约4.5 μm和GSD约1.1至约1.8；MMAD约1 μm至约5 μm和GSD约1.1至约1.8；MMAD约1.5至约4.5 μm和GSD约1.1至约1.8；MMAD约3.5 μm或更少和GSD约1.7；MMAD约4.1 μm或更少和GSD约1.7；MMAD约3.5 μm和GSD约1.7；或MMAD约4.1 μm和GSD约1.7。
在一些实施方案中，用高效喷雾器给予的肥大细胞稳定剂气溶胶的中值粒度在约1 μm和约6 μm之间、约2 μm和约5 μm之间、约3 μm和约5 μm之间、约3 μm和约4 μm之间、约1 μm、约2 μm、约3 μm、约4 μm、约5 μm或约6 μm。在一些实施方案中，用高效喷雾器给予的色甘酸钠气溶胶的中值粒度在约1 μm和约6 μm之间、在约2 μm和约5 μm之间、在约3 μm和约5 μm之间、在约3 μm和约4 μm之间、约1 μm、约2 μm、约3 μm、约4 μm、约5 μm或约6 μm。
吸入制剂
在本文公开的方法的一些实施方案中，吸入制剂通过吸入装置，例如高效喷雾器给予，以提供全身有效量的肥大细胞稳定剂，用于治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，本文公开的方法包括用吸入装置例如高效喷雾器给予患者在水性吸入溶液中的标称剂量的一种或多种肥大细胞稳定剂。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约100 ng*hr/mL、大于约110 ng*hr/mL、大于约120 ng*hr/mL、大于约130 ng*hr/mL、大于约140 ng*hr/mL、大于约150 ng*hr/mL、大于约160 ng*hr/mL、大于约170 ng*hr/mL、大于约180 ng*hr/mL、大于约190 ng*hr/mL、大于约200 ng*hr/mL、大于约225 ng*hr/mL、大于约250 ng*hr/mL、大于约275 ng*hr/mL、大于约300 ng*hr/mL、大于约325 ng*hr/mL、大于约350 ng*hr/mL、大于约375 ng*hr/mL、大于约400 ng*hr/mL、大于约425 ng*hr/mL、大于约450 ng*hr/mL、大于约475 ng*hr/mL、大于约500 ng*hr/mL、大于约525 ng*hr/mL、大于约550 ng*hr/mL、大于约575 ng*hr/mL、大于约600 ng*hr/mL、大于约625 ng*hr/mL、大于约650 ng*hr/mL、大于约675 ng*hr/mL、大于约700 ng*hr/mL、大于约725 ng*hr/mL、大于约750 ng*hr/mL、大于约775 ng*hr/mL、大于约800 ng*hr/mL、大于约825 ng*hr/mL、大于约850 ng*hr/mL、大于约875 ng*hr/mL、大于约900 ng*hr/mL、大于约925 ng*hr/mL、大于约950 ng*hr/mL、大于约975 ng*hr/mL或大于约1000 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约100 ng*hr/mL、约110 ng*hr/mL、约120 ng*hr/mL、约130 ng*hr/mL、约140 ng*hr/mL、约150 ng*hr/mL、约160 ng*hr/mL、约170 ng*hr/mL、约180 ng*hr/mL、约190 ng*hr/mL、约200 ng*hr/mL、约225 ng*hr/mL、约250 ng*hr/mL、约275 ng*hr/mL、约300 ng*hr/mL、约325 ng*hr/mL、约350 ng*hr/mL、约375 ng*hr/mL、约400 ng*hr/mL、约425 ng*hr/mL、约450 ng*hr/mL、约475 ng*hr/mL、约500 ng*hr/mL、约525 ng*hr/mL、约550 ng*hr/mL、约575 ng*hr/mL、约600 ng*hr/mL、约625 ng*hr/mL、约650 ng*hr/mL、约675 ng*hr/mL、约700 ng*hr/mL、约725 ng*hr/mL、约750 ng*hr/mL、约775 ng*hr/mL、约800 ng*hr/mL、约825 ng*hr/mL、约850 ng*hr/mL、约875 ng*hr/mL、约900 ng*hr/mL、约925 ng*hr/mL、约950 ng*hr/mL、约975 ng*hr/mL或约1000 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约100 ng*hr/mL、大于约110 ng*hr/mL、大于约120 ng*hr/mL、大于约130 ng*hr/mL、大于约140 ng*hr/mL、大于约150 ng*hr/mL、大于约160 ng*hr/mL、大于约170 ng*hr/mL、大于约180 ng*hr/mL、大于约190 ng*hr/mL、大于约200 ng*hr/mL、大于约225 ng*hr/mL、大于约250 ng*hr/mL、大于约275 ng*hr/mL、大于约300 ng*hr/mL、大于约325 ng*hr/mL、大于约350 ng*hr/mL、大于约375 ng*hr/mL、大于约400 ng*hr/mL、大于约425 ng*hr/mL、大于约450 ng*hr/mL、大于约475 ng*hr/mL、大于约500 ng*hr/mL、大于约525 ng*hr/mL、大于约550 ng*hr/mL、大于约575 ng*hr/mL、大于约600 ng*hr/mL、大于约625 ng*hr/mL、大于约650 ng*hr/mL、大于约675 ng*hr/mL、大于约700 ng*hr/mL、大于约725 ng*hr/mL、大于约750 ng*hr/mL、大于约775 ng*hr/mL、大于约800 ng*hr/mL、大于约825 ng*hr/mL、大于约850 ng*hr/mL、大于约875 ng*hr/mL、大于约900 ng*hr/mL、大于约925 ng*hr/mL、大于约950 ng*hr/mL、大于约975 ng*hr/mL或大于约1000 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约100 ng*hr/mL、约110 ng*hr/mL、约120 ng*hr/mL、约130 ng*hr/mL、约140 ng*hr/mL、约150 ng*hr/mL、约160 ng*hr/mL、约170 ng*hr/mL、约180 ng*hr/mL、约190 ng*hr/mL、约200 ng*hr/mL、约225 ng*hr/mL、约250 ng*hr/mL、约275 ng*hr/mL、约300 ng*hr/mL、约325 ng*hr/mL、约350 ng*hr/mL、约375 ng*hr/mL、约400 ng*hr/mL、约425 ng*hr/mL、约450 ng*hr/mL、约475 ng*hr/mL、约500 ng*hr/mL、约525 ng*hr/mL、约550 ng*hr/mL、约575 ng*hr/mL、约600 ng*hr/mL、约625 ng*hr/mL、约650 ng*hr/mL、约675 ng*hr/mL、约700 ng*hr/mL、约725 ng*hr/mL、约750 ng*hr/mL、约775 ng*hr/mL、约800 ng*hr/mL、约825 ng*hr/mL、约850 ng*hr/mL、约875 ng*hr/mL、约900 ng*hr/mL、约925 ng*hr/mL、约950 ng*hr/mL、约975 ng*hr/mL或约1000 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约40 ng/mL、大于约50 ng/mL、大于约60 ng/mL、大于约70 ng/mL、大于约80 ng/mL、大于约90 ng/mL、大于约100 ng/mL、大于约110 ng/mL、大于约120 ng/mL、大于约130 ng/mL、大于约140 ng/mL、大于约150 ng/mL、大于约160 ng/mL、大于约170 ng/mL、大于约180 ng/mL、大于约190 ng/mL、大于约200 ng/mL、大于约210 ng/mL、大于约220 ng/mL、大于约230 ng/mL、大于约240 ng/mL、大于约250 ng/mL、大于约260 ng/mL、大于约270 ng/mL、大于约280 ng/mL、大于约290 ng/mL、大于约300 ng/mL、大于约310 ng/mL、大于约320 ng/mL、大于约330 ng/mL、大于约340 ng/mL、大于约350 ng/mL、大于约360 ng/mL、大于约370 ng/mL、大于约380 ng/mL、大于约390 ng/mL或大于约400 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约50 mg/mL、约60 ng/mL、约70 ng/mL、约80 ng/mL、90 ng/mL、约100 ng/mL、约110 ng/mL、约120 ng/mL、约130 ng/mL、约140 ng/mL、约150 ng/mL、约160 ng/mL、约170 ng/mL、约180 ng/mL、约190 ng/mL、约200 ng/mL、约210 ng/mL、约220 ng/mL、约230 ng/mL、约240 ng/mL、约250 ng/mL、260 ng/mL、约270 ng/mL、约280 ng/mL、约290 ng/mL、约300 ng/mL、约310 ng/mL、约320 ng/mL、约330 ng/mL、约340 ng/mL、约350 ng/mL、约360 ng/mL、约370 ng/mL、约380 ng/mL、约390 ng/mL或约400 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生大于约40 ng/mL、大于约50 ng/mL、大于约60 ng/mL、大于约70 ng/mL、大于约80 ng/mL、大于约90 ng/mL、大于约100 ng/mL、大于约110 ng/mL、大于约120 ng/mL、大于约130 ng/mL、大于约140 ng/mL、大于约150 ng/mL、大于约160 ng/mL、大于约170 ng/mL、大于约180 ng/mL、大于约190 ng/mL、大于约200 ng/mL、大于约210 ng/mL、大于约220 ng/mL、大于约230 ng/mL、大于约240 ng/mL、大于约250 ng/mL、大于约260 ng/mL、大于约270 ng/mL、大于约280 ng/mL、大于约290 ng/mL、大于约300 ng/mL、大于约310 ng/mL、大于约320 ng/mL、大于约330 ng/mL、大于约340 ng/mL、大于约350 ng/mL、大于约360 ng/mL、大于约370 ng/mL、大于约380 ng/mL、大于约390 ng/mL或大于约400 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在给予患者所述制剂后在人受试者组中产生约50 mg/mL、约60 ng/mL、约70 ng/mL、约80 ng/mL、90 ng/mL、约100 ng/mL、约110 ng/mL、约120 ng/mL、约130 ng/mL、约140 ng/mL、约150 ng/mL、约160 ng/mL、约170 ng/mL、约180 ng/mL、约190 ng/mL、约200 ng/mL、约210 ng/mL、约220 ng/mL、约230 ng/mL、约240 ng/mL、约250 ng/mL、260 ng/mL、约270 ng/mL、约280 ng/mL、约290 ng/mL、约300 ng/mL、约310 ng/mL、约320 ng/mL、约330 ng/mL、约340 ng/mL、约350 ng/mL、约360 ng/mL、约370 ng/mL、约380 ng/mL、约390 ng/mL或约400 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和/或大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约80 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约150 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约230 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和/或大于约55 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约55 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约80 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约150 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约230 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，当用吸入装置给予标称剂量为40 mg的色甘酸钠时，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约80 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，当用吸入装置给予标称剂量为40 mg的色甘酸钠时，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约150 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，当用吸入装置给予标称剂量为80 mg的色甘酸钠时，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约230 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，当用吸入装置给予标称剂量为40 mg的色甘酸钠时，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生约180 ng*hr/mL至约220 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约70 ng/mL至约90 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，当用吸入装置给予标称剂量为40 mg的色甘酸钠时，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生约300 ng*hr/mL至约360 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约135 ng/mL至约165 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，当用吸入装置给予标称剂量为80 mg的色甘酸钠时，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在人受试者组中产生约475 ng*hr/mL至约575 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约200 ng/mL至约260 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供基于肥大细胞稳定剂的标称剂量至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、约20%至约40%、约25%至约35%、约25 to约30%、约25%至约75%、约30%至约50%、约35%至约90%、约40%至约80%、约40%至约60%、约50%至约60%、约50%至约70%或约60%至约75%的肥大细胞稳定剂肺沉积(沉积的肺剂量)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供基于色甘酸钠的标称剂量至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、约20%至约40%、约25%至约35%、约25至约30%、约25%至约75%、约30%至约50%、约35%至约90%、约40%至约80%、约40%至约60%、约50%至约60%、约50%至约70%或约60%至约75%的色甘酸钠沉积(沉积的肺剂量)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供基于肥大细胞稳定剂的标称剂量约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%约80%、约85%、约90%、约95%或约100%的肥大细胞稳定剂肺沉积(沉积的肺剂量)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供基于色甘酸钠的标称剂量约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%约80%、约85%、约90%、约95%或约100%的色甘酸钠肺沉积(沉积的肺剂量)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约0.5 mg、大于约1 mg、大于约1.5 mg、大于约2 mg、大于约2.5 mg、大于约3 mg、大于约3.5 mg、大于约4 mg、大于约5 mg、大于约6 mg、大于约7 mg、大于约8 mg、大于约9 mg、大于约10 mg、大于约11 mg、大于约12 mg、大于约13 mg、大于约14 mg或大于约15 mg的肥大细胞稳定剂肺沉积(沉积的肺剂量)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供约0.5 mg、约1.0 mg、约1.5 mg、约2.0 mg、约2.5 mg、约3.0 mg、约3.5 mg、约4.0 mg、约5.0 mg、约6.0 mg、约7.0 mg、约8.0 mg、约9.0 mg、约10 mg、约11 mg、约12 mg、约13 mg、约14 mg或约15 mg的肥大细胞稳定剂肺沉积(沉积的肺剂量)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约0.5 mg、大于约1 mg、大于约1.5 mg、大于约2 mg、大于约2.5 mg、大于约3 mg、大于约3.5 mg、大于约4 mg、大于约5 mg、大于约6 mg、大于约7 mg、大于约8 mg、大于约9 mg、大于约10 mg、大于约11 mg、大于约12 mg、大于约13 mg、大于约14 mg或大于约15 mg的色甘酸钠肺沉积(沉积的肺剂量)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供约0.5 mg、约1.0 mg、约1.5 mg、约2.0 mg、约2.5 mg、约3.0 mg、约3.5 mg、约4.0 mg、约5.0 mg、约6.0 mg、约7.0 mg、约8.0 mg、约9.0 mg、约10 mg、约11 mg、约12 mg、约13 mg、约14 mg或约15 mg的色甘酸钠肺沉积(沉积的肺剂量)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，给予少于约1 mg/剂量、约1 mg/剂量至约100 mg/剂量、约5 mg/剂量至约80 mg/剂量、约20 mg/剂量至约60 mg/剂量、约30 mg/剂量至约50 mg/剂量或大于100 mg/剂量。在本文公开的方法的一些实施方案中，包含色甘酸钠的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，给予少于约1 mg/剂量、约1 mg/剂量至约100 mg/剂量、约5 mg/剂量至约80 mg/剂量、约20 mg/剂量至约60 mg/剂量、约30 mg/剂量至约50 mg/剂量或大于100 mg/剂量。在本文公开的方法的一些实施方案中，肥大细胞稳定剂在吸入制剂中用吸入装置例如高效喷雾器以约1 mg、约5 mg、约10 mg、约15 mg、约20 mg、约25 mg、约30 mg、约35 mg、约40 mg、约45 mg、约50 mg、约55mg、约60 mg、约65 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约85 mg、约90 mg、约95 mg、约100 mg、约105 mg、约110 mg、约115 mg、约120 mg、约125 mg、约130 mg剂量、约135 mg、约140 mg、约145 mg、约150 mg、约200 mg、约250 mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、约450 mg、约500 mg、约550 mg、约600 mg、约650 mg、约700 mg、约750 mg、约800 mg、约850 mg、约900 mg、约950 mg或约1000 mg剂量给予。在本文公开的方法的一些实施方案中，色甘酸钠在吸入制剂中用吸入装置例如高效喷雾器以约1 mg、约5 mg、约10 mg、约15 mg、约20 mg、约25 mg、约30 mg、约35 mg、约40 mg、约45 mg、约50 mg、约55 mg、约60 mg、约65 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约85 mg、约90 mg、约95 mg、约100 mg、约105 mg、约110 mg、约115 mg、约120 mg、约125 mg、约130 mg剂量、约135 mg、约140 mg、约145 mg、约150 mg、约200 mg、约250 mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、约450 mg、约500 mg、约550 mg、约600 mg、约650 mg、约700 mg、约750 mg、约800 mg、约850 mg、约900 mg、约950 mg或约1000 mg剂量给予。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%、大于约6%、大于约7%、大于约8%、大于约9%、大于约10%、大于约11%、大于约12%、大于约13%、大于约14%、大于约15%、大于约16%、大于约17%、大于约18%、大于约19%、大于约20%、大于约25%、大于约30%、大于约35%、大于约40%、大于约45%、大于约50%、大于约55%或大于约60%的标称剂量的肥大细胞稳定剂的生物利用度。在一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂在本文公开的方法中提供约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%或约60%的标称剂量的肥大细胞稳定剂的生物利用度。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%、大于约6%、大于约7%、大于约8%、大于约9%、大于约10%、大于约11%、大于约12%、大于约13%、大于约14%、大于约15%、大于约16%、大于约17%、大于约18%、大于约19%、大于约20%、大于约25%、大于约30%、大于约35%、大于约40%、大于约45%或大于约50%的标称剂量的色甘酸钠的生物利用度。在一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的水性吸入制剂在本文公开的方法中提供约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%的标称剂量的色甘酸钠的生物利用度。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和/或大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约55 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约80 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约150 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)和大于约230 ng/mL的肥大细胞稳定剂的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和/或大于约55 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约55 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约80 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约150 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和大于约230 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的肥大细胞稳定剂的生物利用度和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的包含40 mg色甘酸钠的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的包含40 mg色甘酸钠的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的包含80 mg色甘酸钠的吸入制剂提供大于约5%的色甘酸钠的生物利用度和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的肥大细胞稳定剂的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约120 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的包含40 mg色甘酸钠的吸入制剂具有至少约30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约200 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的包含40 mg色甘酸钠的吸入制剂具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约330 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的包含80 mg色甘酸钠的吸入制剂具有至少约40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受试者组中产生大于约525 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂，每mg用吸入装置给予的色甘酸钠，在人受试者组中产生约8.5 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约3.9 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂，每mg用吸入装置给予的色甘酸钠，在人受试者组中产生约6.6 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约3.0 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂，每mg用吸入装置给予的色甘酸钠，在人受试者组中产生约5.3 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约2.2 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。在本文公开的方法的一些实施方案中，当给予的标称剂量的色甘酸钠范围为约40 mg至约80 mg时，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂，每mg用吸入装置给予的色甘酸钠，在人受试者组中产生从约5.3 ng*hr/mL至约8.5 ng*hr/mL的色甘酸钠的平均AUC(0-∞)和约2.2 ng/mL至约3.9 ng/mL的色甘酸钠的平均Cmax。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，填充体积少于约0.25 mL、少于约0.5 mL、至少约0.5 mL至约1.5 mL、至少约0.5 mL至约1.8 mL、至少约1.5 mL或至少约2.0 mL。在一些实施方案中，吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，填充体积约0.1 mL至约5.0 mL、约0.25 mL至约2.0 mL、约0.5 mL至约1.8 mL、约0.5 mL至约2 mL、约0.5 mL至约1.5 mL、约0.5 mL至约1.0 mL、约0.5 mL或更少、约1 mL或更少、约1.5 mL或更少、约2.0 mL或更少、约2.5 mL或更少、约3.0 mL或更少、约3.5 mL或更少、约4.0 mL或更少、约4.5 mL或更少或约5.0 mL或更少。在一些实施方案中，吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，填充体积约0.5 mL、约1.0 mL、约1.5 mL、约1.8 mL、约2.0 mL、约2.5 mL、约3.0 mL、约3.5 mL、约4.0 mL、约4.5 mL或约5.0 mL。在一些实施方案中，吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，其提供在给予肥大细胞稳定剂后少于约10%、少于约5%或少于约3%的标称剂量的肥大细胞稳定剂的残留体积。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，其中肥大细胞稳定剂的浓度为大于约1%重量、大于约2%重量、大于约3%重量、大于约4%重量、大于约5%重量、大于约6%重量、大于约7%重量、大于约8%重量、大于约9%重量或大于约10%重量。在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，其中肥大细胞稳定剂的浓度为约1%重量至约10%重量、约2%重量至约8%重量、约2%重量至约6%重量或约3%重量至约5%重量。在本文公开的方法的一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，其中肥大细胞稳定剂的浓度为约1%重量、约2%重量、约3%重量、约4%重量、约5%重量、约6%重量、约7%重量、约8%重量、约9%重量或约10%重量。
在本文公开的方法的一些实施方案中，包含色甘酸钠的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，其中色甘酸钠的浓度为大于约1%重量、大于约2%重量、大于约3%重量、大于约4%重量、大于约5%重量、大于约6%重量、大于约7%重量、大于约8%重量、大于约9%重量或大于约10%重量。在本文公开的方法的一些实施方案中，包含色甘酸钠的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，其中色甘酸钠的浓度为约1%重量至约10%重量、约2%重量至约8%重量、约2%重量至约6%重量或约3%重量至约5%重量。在本文公开的方法的一些实施方案中，包含色甘酸钠的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器给予，其中色甘酸钠的浓度为约1%重量、约2%重量、约3%重量、约4%重量、约5%重量、约6%重量、约7%重量、约8%重量、约9%重量或约10%重量。
在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂的吸入制剂用吸入装置例如高效喷雾器在约0.25至约10分钟、约0.50至约8分钟、少于约8分钟、少于约7分钟、少于约6分钟、少于约5分钟、少于约4分钟、少于约3分钟、少于约2分钟、少于约1.8分钟、少于约1.5分钟或少于1分钟内给予。在一些实施方案中，吸入制剂在约3分钟或更少内给予。在一些实施方案中，吸入制剂在约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟或约10分钟内给予。
在本文公开的方法的一些实施方案中，与用常规吸入装置给予的相同或更低的标称剂量的肥大细胞稳定剂或口服制剂例如液体口服制剂、片剂或胶囊相比，用高效喷雾器给予肥大细胞稳定剂提供AUClast、AUC(0-∞)或Cmax中的一种或多种的至少约1.5-倍、至少约1.8-倍、至少约2-倍、至少约3-倍、至少约4-倍或至少约5-倍增加。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用高效喷雾器给予的吸入制剂基本上不含防腐剂，例如苯甲醇。在本文公开的方法的一些实施方案中，用高效喷雾器给予的吸入制剂进一步包含至少一种赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂选自稳定剂和抗氧化剂(例如柠檬酸、抗坏血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、偏亚硫酸氢钠或其任何的盐)、渗透调节剂(例如氯化钠、甘露醇或山梨醇)、表面活性剂(例如聚山梨酯80、维生素E、生育酚聚乙二醇和泰洛沙泊)或pH缓冲剂。
在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂是低渗的。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂是亚-等渗的。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有大于约70 mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约100 mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。在本文公开的方法的一些实施方案中，用吸入装置例如高效喷雾器给予的吸入制剂具有至少约150 mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。
组合疗法
在本文公开的方法的一些实施方案中，肥大细胞稳定剂的一种或多种不同的制剂通过不同的给予途径共给予，以提供全身有效量的肥大细胞稳定剂。例如，在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物，用干粉吸入器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物，在液体口服制剂中共给予以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用干粉吸入器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物，在固体口服制剂例如胶囊或片剂中共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用计量吸入器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物，在液体口服制剂中共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用计量吸入器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物在固体口服制剂例如片剂或胶囊中共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用干粉吸入器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物用计量吸入器共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用干粉吸入器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物用计量吸入器共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用高效喷雾器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物在液体口服制剂中共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用高效喷雾器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物在固体口服制剂例如片剂或胶囊中共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用喷射喷雾器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物在液体口服制剂中共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。在一些实施方案中，包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的组合物用喷射喷雾器给予，和包含肥大细胞稳定剂例如色甘酸钠的不同的组合物在固体口服制剂例如片剂或胶囊中共给予，以治疗系统性肥大细胞相关病症。
实施例
下文的实施例描述了本文所述的方法的一些实施方案。在以下实施例中未特别描述的方法和材料在本发明的范围内和对本领域技术人员而言参照本文的公开内容，将是显而易见的。
实施例1：制剂
表1描述的制剂如下制备：将组合物成分以表1所列的顺序，序贯加入具有搅拌器和约90 g纯水的玻璃烧杯，确保各成分在下一成分加入之前是溶解的。然后通过加入另外的纯水调整重量至100.0 g。得到的溶液然后通过0.2 - 0.22 µm无菌滤器过滤除菌，和通过标准吹填和密封程序将0.5至5 mL的等分试样加入至预除菌的玻璃管或无菌聚乙烯或聚丙烯吹填和密封管。可在高压灭菌器中使用热灭菌，应用备选的除菌方法。
实施例2：用高效喷雾器产生的气溶胶的表征
通过高效喷雾器(eFlow®，PARI，30L)递送的代表性的吸入色甘酸钠制剂(PA-101)的MMAD、GSD、DD和RF按USP<1601>中所述测定。测定的值为：MMAD = 3.5 µm；GSD = 1.7；DD = 68%；RF (≤ 5 µm) = 75%；和RF (≤ 3.3 µm) = 44%。
通过高效喷雾器(eFlow®，PARI，40L)递送的代表性的吸入色甘酸钠制剂(PA-101)的MMAD、GSD和RF按USP<1601>中所述测定。测定的值为：MMAD = 4.1 µm；GSD = 1.7；RF (≤ 5 µm) = 66%；和RF (≤ 3.3 µm) = 36%。
实施例3：单剂量、剂量递增研究
目的：
研究目的如下：
主要目的：
部分1：为了在健康受试者中与市售的色甘酸钠制剂(口服溶液和吸入气溶胶)相比，测定使用两种不同的气溶胶膜(30L和40L)通过高效喷雾器(eFlow®，PARI)递送的单剂量的代表性吸入色甘酸钠制剂(PA-101)的系统利用率和药代动力学(PK)概况。
部分2：为了评价在系统性肥大细胞增多症患者中，与按单日TID给药给予的市售的色甘酸钠制剂(口服溶液和吸入气溶胶)相比，通过高效喷雾器(eFlow®，PARI)，按单日三次每日给药给予的PA-101的药代动力学特性。
次要目的：
为了评价与市售的色甘酸钠制剂(口服溶液和吸入气溶胶)相比，PA-101的安全性和耐受性。
方法学：这是在总共18名受试者中按2部分进行的1期、随机、开放标签、单中心、剂量分类、交叉研究。部分1在总共12名18-45岁的健康成年受试者中进行。部分2在总共5名18-45岁的系统性肥大细胞增多症的成年患者中进行。部分1和2平行进行。
研究治疗、剂量和给予方式：
部分1：
1. 40 mg PA-101 (4% DSCG，40 mg/1 mL)，通过eFlow 30L经口吸入。
2. 80 mg PA-101 (4% DSCG，80 mg/2 mL)，通过eFlow 30L经口吸入。
3. 40 mg PA-101 (4% DSCG，40 mg/1 mL)，通过eFlow 40L经口吸入。
4. 20 mg色甘酸钠吸入气溶胶(1% DSCG，20 mg/2 mL) (市售可得产品)，通过LC Plus经口吸入。
5. 200 mg口服色甘酸钠溶液(市售可得产品)，口服给予。
部分2：
1. 40 mg PA-101 (4% DSCG 40 mg/1 mL)，通过eFlow 30L经口吸入。
2. 200 mg口服色甘酸钠溶液(市售可得产品)，口服给予。
在部分1中，所有研究受试者在早上(在8:00 am，+/- 30分钟)作为单剂量治疗接受各研究治疗。在各给药日之前，受试者在早上进入诊所进行基线(给药前)评价。在各给药日在研究药物给予后要求保持受试者在诊所12h。治疗访问间隔2-5天的清除期。
在部分2中，所有研究受试者接受各研究治疗每日三次(TID) (在08:00 am、14:00 pm和20:00 pm，+/- 30分钟)，作为单日治疗。在各给药日之前，受试者在早上进入诊所进行基线(给药前)评价。在各给药日在研究药物给予后要求保持受试者在诊所24h。
用于给予PA-101的主要的递送装置是开放系统eFlow喷雾器，使用30L气溶胶头，其产生具有约3.0 μm的中值粒径的气溶胶颗粒。40L气溶胶头(产生具有约4.0 μm的中值粒径的气溶胶颗粒)仅在部分1中作为比较组进行测试。
研究持续时间：
研究的部分1和2两者的持续时间均为1天。
评价标准：
药代动力学测量：对于血浆色甘酸钠(DSCG)评价的PK参数是最大浓度(Cmax)、至最大浓度的时间(Tmax)、终末消除半衰期(T1/2)、从时间= 0至最后可测量的药物浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)，和从时间= 0至无限大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)。对于尿液中的总DSCG分泌，测量尿液DSCG水平，和DSCG的生物利用度从测量的水平计算。
安全性评价：不良事件包括胃肠紊乱(例如腹部疼痛、恶心、呕吐)、生命特征改变、12-导ECG和临床实验室检验(血液学、化学和尿分析)。
统计学测量：
列出和概述了药代动力学参数和血浆浓度。概括统计学提供为几何平均值、算术平均值、算术标准偏差(SD)、最小、中值、最大和n。对于Tmax未提供几何统计学。包括受试者和治疗项的变量分析(ANOVA)用于计算点评价，和计算关于PK参数的治疗差异的置信区间(CI) (90% CI)。
在治疗组之间比较AE的发生率。对所有安全性测量，提供概述表和各受试者列表，和结果通过治疗组呈现。在合适时，描述性统计学用于概述数据。
结果:
在单剂量研究(部分1)中测量的药代动力学参数显示于下表中：
括号中显示的值是(± SD)。
用来自30L和40L装置的气溶胶使用Finaly模型(Finlay，WH，和AR Martin，"在预测性理解呼吸道沉积中的最新进展"，Journal of Aerosol Medicine，Vol 21:189-205 (2008))的肺沉积建模表明，用所述两种装置的肺沉积应该非常类似。然而，使用30L装置用40 mg剂量获得的AUC值(338ng*hr/mL)令人惊讶地高于来自40L装置的值(212ng*hr/mL)。色甘酸钠在体内未代谢，并且通过胆汁和尿液完整分泌。在吸入期间在肺中沉积的色甘酸钠将出现在血浆中，和AUC因此是肺中沉积的色甘酸钠的替代物。在吸入期间吞咽的任何色甘酸钠将可忽略地有助于AUC，因为色甘酸的口服生物利用度仅为约1% (Richards等J Pharmacol Exp Ther，Vol. 241，No. 3: 1028-1032 (1987))。AUC数据因此表示在相同剂量下(40mg)，用30L装置的肺沉积令人惊讶地高于40L装置。
在单剂量研究(部分1)中观察到的不良事件数量显示在下表中：
实施例4：功效研究
目的
本研究的目的是：为了在系统性肥大细胞增多症患者中，与色甘酸钠口服制剂相比，确定当使用高效喷雾器给予时色甘酸钠吸入制剂的功效概况；为了评价当使用高效喷雾器给予时色甘酸钠吸入制剂的安全性和耐受性；为了在无痛系统性肥大细胞增多症的患者中比较当使用高效喷雾器给予时色甘酸钠吸入制剂与色甘酸钠口服制剂的药代动力学特性。
方法学
这为在无痛系统性肥大细胞增多症的患者中2期、随机、双盲、活性对照、平行组、功效研究。
至少约三十六(36)名成年人系统性肥大细胞增多症患者随机化至三个治疗组之一：(1)用高效喷雾器每天三次给予的色甘酸钠吸入制剂；(2)用高效喷雾器每天三次给予的安慰剂制剂；和(3)每天四次给予的色甘酸钠口服制剂。
在筛选访问(SV)后，入选的受试者进入4-周清除/基线期以使用日志每日评价基线症状和清除在口服色甘酸钠使用者中的色甘酸钠。在清除期结束时，入选的受试者随机接受使用高效喷雾器的色甘酸钠吸入制剂或口服色甘酸钠制剂或安慰剂，持续6周。
入选的主要标准是：a)用抗组胺疗法不受控制的无痛系统性肥大细胞增多症患者；b) 18-65岁；c)通过阳性骨髓活组织检查证实的肥大细胞增多症诊断；d)近期无系统性皮质类固醇或免疫抑制疗法；e)除了基底细胞癌以外无癌症史；和f)无并发的不受控制的疾病。
评价标准：
主要功效变量为与色甘酸钠口服制剂相比，当使用高效喷雾器给予时用色甘酸钠吸入制剂治疗后在治疗期结束时临床症状的显著改善。
对于血浆色甘酸钠评价的PK参数是最大浓度(Cmax)、至最大浓度的时间(Tmax)、终末消除半衰期(T1/2)、从时间= 0至最后可测量的药物浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)，和从时间= 0至无限大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)。
安全性参数包括不良事件(AE)，其包括评价胃肠紊乱(例如腹部疼痛、恶心、呕吐)，和生命体征改变和临床实验室检验。
结果：
在治疗期结束时，与安慰剂和色甘酸钠口服制剂相比，患者显示临床症状显著改善，具有最小的AE。