稳定的药物组合物及其制备和使用方法

专利名称：：稳定的药物组合物及其制备和使用方法稳定的药物组合物及其制备和使用方法
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：本发明一般涉及稳定的药物组合物以及制备和使用所述组合物的方法。特别地，本发明涉及含有抗组织胺药或肥大细胞稳定剂的稳定的眼科用组合物，及其制备和使用方法。眼科用组合物可用于治疗和暂时性预防眼部病症的体征和症状，包括过敏性结膜炎、眼痒和眼发红。治疗眼部病症的方法包括给患有或易感眼部病症的人类对象施用例如滴眼剂形式的眼科用组合物。眼科用组合物还可用于治疗干眼症，包括炎性干眼症。可使用或不使用防腐剂将眼科用组合物配制成单剂量或多剂量单位，并可通过混合各种成份制备眼科用组合物。可将所述组合物包装成单剂量或多剂量形式，例如密闭的瓶、试管、或其他例如由玻璃或塑料制成的容器。在某些情况下，用于所述眼科用组合物的包装可以不含或基本上不含抗氧化剂(例如，如US6,455,547和US6,576,649中所描述的组合物中所使用的那样)。典型地，所述组合物以滴剂的形式施用，每天一或多次将一或多滴所述组合物施用于患有或易感眼部病症的对象的眼睛，尽管所述组合物的施用频率可取决于多种因素(包括特定组合物的组成和所述组合物所适用的病症)。眼科用溶液可含有缓冲剂、各种表面活性剂、稳定剂、等渗剂以及有助于使所述眼科用组合物对使用者而言更舒适的类似制剂。通常，所述眼科用溶液含有这些制剂及类似制剂以在预设的或期望的使用期限里维持可预计的效力水平。可以要求维持眼科用溶液的效力和稳定性以满足各种联邦健康与安全规则的要求，例如货架期测试、无菌度等。例如，可要求在眼科用溶液的容器上标注有效期，这可以根据活性成分的稳定性和该配制剂的其他内在条件以及该产品的环境暴露情况进行预测。尽管稳定剂在维持该配制剂的特性上是有效的，但却常常是不需要的成份，因为它们可以在最终使用者中引起不良副作用或促进该配制剂中活性剂的降解。对于眼科用溶液的效力和商业化具有特殊重要性的是溶液稳定性。溶液稳定性可以取决于存在于配制剂中的全部化合物的相互作用以及温度和pH。眼科用组合物典型地总是具有从4到6的pH。pH值的目标通常是为了提供给最终使用者提供最少量的不舒适的特定水平或范围。常规地，将缓冲剂(例如，包括柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、钠盐、钾盐等的缓冲剂，或具有内在的抗微生物特性的缓冲剂例如硼酸钠缓冲剂)用于获得和维持所述组合物所需的pH，和/或添加酸或碱以调节所述组合物的pH至所需水平。然而，当在存在缓冲剂的条件下进行配制时，其他某些药学上有效的活性剂会发生降解。此外，眼科用组合物可以包括多种活性剂。在这种情形下，由于活性剂的组合的一些不稳定性或其他相互作用例如与某种缓冲剂的相互作用，要满足特定的货架期目标或联邦调控要求是困难的或者是不经济的。这可以是一些化学反应性或者化合物或其盐的不相容性的结果，例如，这些情况导致一或多种活性剂的降解。这种降解縮短了溶液的货架期并可使得该配制剂变得无药学活性或不符合联邦调控要求。因此，希望在眼科用组合物中配制活性剂，其中所述活性剂的效力维持的吋间延长。此外，还希望提供这样的组合物，其活性剂维持的时间延长。概述一般地，本发明提供包含至少一种活性成分的药物组合物，其中所述组合物具有低的初始pH，所述组合物中的至少一种活性成分的稳定性维持的时间延长。本发明申请人出乎意料地发现一或多种活性制剂的组合物可以在相对低的初始pH进行配制，所述活性制剂之后在所述组合物中具有格外好的稳定性。一方面，所述组合物包含至少一种眼科用活性剂或成分。另一方面，所述组合物是局部组合物。另一方面，所述活性剂或成分包含酮替芬或其盐。另一方面，所述组合物包含(a)酮替芬或其盐；和(b)萘甲唑啉或其盐。另一方面，本发明提供制备稳定的药物组合物的方法，其中所述组合物的至少一种活性成分的稳定性维持的时间延长。该方法包括(a)将包含所述至少一种活性成分的多种材料与载体混合形成混合物；和(b)用pH调节材料将所述混合物的pH调节至低于或等于5，从而生成具有所述稳定性的组合物。另一方面，所述组合物包含(3)浓度为从约0.001%至约0.2%(重量/体积或"w/v")的酮替芬或其盐；(b)浓度为从约0.001%至约0.2%(w/v)的萘甲唑啉或其盐；和(c)水。另一方面，所述多种材料进一步包含张度调节剂。另一方面，所述多种材料进一步包含能够将所述组合物的pH维持在低于或等于约5的缓冲剂。另一方面，所述方法包括将所述组合物的pH调节至介于4.3和4.8之间的值。另一方面，所述方法生成所述组合物，当将所述组合物保持于40°C和20%的相对湿度("RH")条件下至少10天，其pH可以维持在介于约4.3和约4.8之间的值。在一个实施方式中，提供了一种制备稳定的眼科用组合物的方法。所述方法包括(a)制备包含(1)浓度为从约0.001%至约0.2%的酮替芬或其盐；(2)浓度为从约0.001%至约0.2%的萘甲唑啉或其盐；(3)浓度为从约2%至6%的甘油；和(4)水的混合物；和(b)调节所述眼科用组合物的pH至位于从约4.3至约4.8的范围内的值，以提供所述稳定的眼科用组合物，其中所述眼科用组合物的pH于40°C和20%的相对湿度至少10天维持在所述范围内。在另一个实施方式中，提供了一种制备稳定的水性酮替芬组合物的方法。所述方法包括将包含酮替芬或其盐的水性组合物与pH调节剂混合，以生成具有介于4.8和5之间的pH的混合物，其中所述混合物基本上不含缓冲剂。所述方法还包括使得所述混合物的pH调节至介于4.3和4.8之间；从而提供所述稳定的水性酮替芬组合物，使得不超过约10%的所述酮替芬在40°C和20%的相对V显度的条件下降解。8发明详述除非特别说明，如本申请所用，组合物的组分或成分的浓度由所述组合物的总体积中的组分或成分的质量表示(即g/mL)，并典型地以百分比来表示。例如，P/。的浓度意指每100mL所述组合物中有lg。一般而言，本发明提供分别包含至少一种活性成分的多种药物组合物，其中所述组合物具有低的初始pH且所述组合物中的至少一种活性成分的稳定性维持的时间延长。一方面，所述组合物包含至少一种眼科用活性剂或成分。另一方面，所述组合物是局部组合物。另一方面，所述活性剂或成分包含酮替芬或其盐。另一方面，所述组合物包含(a)酮替芬或其盐；和(b)萘甲唑啉或其卦另一方面，本发明提供制备稳定的药物组合物的方法，其中所述组合物中的至少一种活性成分的稳定性维持的时间延长。所述方法包括(a)将包含所述至少一种活性成分的多种材料与载体混合形成混合物；和(b)用pH调节材料将所述混合物的pH调节至低于或等于5，从而生成具有所述稳定性的组合物。在一个实施方式中，所述组合物中的至少一种活性成分的稳定性在制成所述组合物后维持至少10天。在另一个实施方式中，该延长的期间为至少1个月。在另一个实施方式中，该延长的期间为至少2、3、4、5、6或12个月，或更长。在另一个实施方式中，当少于约20%(或可选地，在一些具有其他活性成分的实施方式中，少于15%，或少于10%，或少于5%)(按重量计)的活性成分在所述期间类降解或改变时，所述活性成分的稳定性得以维持。一方面，本发明的组合物是水溶液。另一方面，本发明的组合物是水包油乳状液。另一方面，本发明的组合物可以滴剂的形式施用于眼并在接触眼部环境后变得更有粘性。另一方面，本发明的组合物另一方面是凝胶。另一方面，本发明提供了稳定眼科用组合物的方法。所述方法包括(a)制备至少一种眼科用活性剂和水的溶液，和(b)将所述眼科用组合物的pH值调节至5或更低。在一个实施方式中，所述方法提供溶液稳定性。在另一个实施方式中，所述方法提供能给所述组合物的使用者提供舒适的眼科用组合物。如本申请所用，术语"活性剂"或"活性成分"指当施用于对象(人或动物)时，通过局部和/或全身性作用引起所需的药理和/或生理效应的化合物或组合物。酮替芬、酮替芬盐、萘甲唑啉和萘甲唑啉盐是可用于配制本发明的眼科用组合物的活性剂的非限制性实例。如本申请所用，术语"折点浓度"一般被定义为在某温度下不足以在给定的时间期间维持包含一或多种活性剂的溶液的pH的缓冲剂的浓度。举例来说，用于酮替芬盐溶液的拧檬酸盐缓冲剂的折点浓度是当该水溶液保持在40。C和20。/。的相对湿度下至少10天时允许其pH值降低的柠檬酸盐的浓度。如本申请所用，短语"没有或基本上没有缓冲剂"指缺乏缓冲剂的组合物或缓冲剂的量少于该缓冲剂的折点浓度的组合物。当用缓冲液进行配制时，可以对只包含活性剂或还包含其他成分的水性眼科用组合物的pH值进行控制。然而，仅获得包含活性剂的稳定的预定pH值可能不足以维持所述眼科用组合物的活性成分的稳定性和/或眼部舒适度。例如，当使用某些缓冲剂时，富马酸酮替芬在储存时会降解。希望提供储存时其pH不超过约5的眼科用组合物。特别地，当以超过5的初始pH值制备某些包含酮替芬或酮替芬盐作为活性剂的水性眼科用组合物时，会发生酮替芬的快速降解、pH变化和/或眼部不舒适增加。例如，酮替芬配制剂可以在5.5的初始pH制备，具有约470mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度，然而这种配制剂可以完全化学降解并改变为较低的pH，这将在使用者中引起不可接受的眼部刺激。此外，向前述的配制剂添加缓冲剂以稳定所述配制剂的pH可以提供pH稳定性但是不能提供化学稳定的溶液。更可能地，缓冲剂的存在将在实际上加剧所述配制剂的降解和眼部不舒适。最初以高于5的pH值配制的包含酮替芬或其盐的经缓冲的水性眼科用组合物维持其起始pH值但快速地降解，例如于55°(:/20%的相对湿度条件下一周后最初在pH6.5配制的溶液中85M的酮替芬降解。相反，具有相同初始10pH值的未经缓冲的酮替芬溶液的pH随时间改变为较低的pH值，在一些情形况中，达到低于4.5;且这样的溶液维持其化学稳定性的程度较经缓冲的溶液更高。一般地，初始pH值为6.5、6、5.5或5的经缓冲的酮替芬溶液导致酮替芬降解远超过存在于溶液中初始量的10%，然而，无缓冲液、初始pH值低于约5的溶液使得酮替芬降解少于10%。鉴于缓冲溶液促进活性剂例如酮替芬的降解的趋势，进行试验以确定活性剂的低pH溶液是否可以用降低水平的缓冲剂加以稳定。进行试验以首先确定酮替芬溶液的折点缓冲液浓度。因此，制备了具有较低的初始pH值或低于折点缓冲液浓度的量的缓冲液的配制剂并证明这样的配制剂可以为眼科用组合物提供水性酮替芬稳定性。另一方面，认识到较低的pH值将需要与眼部舒适相平衡。因此，制备了具有低的初始pH值和/或较低的缓冲液浓度的配制剂，测试其药物稳定性、pH稳定性和眼部舒适度，发现溶液稳定性和眼部舒适度都令人满意。通常，发现这些结果与酮替芬配制剂中的额外组分(例如抗发红剂、血管收縮剂、减充血剂、粘度调节剂、张度调节剂和/或防腐剂)无关。进行额外的试验以确定pH变化和酮替芬降解作为眼科用组合物中初始pH、缓冲剂和缓冲液的浓度的函数。基于试验数据，在未经缓冲的配制剂中，随后是在具有低于折点浓度的缓冲液浓度的溶液中获得了最佳的酮替芬稳定性。从这些数据观察到pH的起始值显著地影响组合物中酮替芬的稳定性。酮替芬或任何眼科可接受的酮替芬盐可用于本申请所描述的方法中，尽管优选富马酸酮替芬。富马酸酮替芬由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>酮替芬或酮替芬盐可以从约0.001%至约0.2%(或可选择地，从约0.001%至约0.1%)的浓度存在于通过本发明的方法产生的组合物中。在一个实施方式中，酮替芬或酮替芬盐以从约0.01%至约0.05%，优选从约0.01%至约0.04%，更优选从约0.02%至约0.03%的浓度存在。在一些实施方式中，所述方法为组合物提供稳定性，所述组合物包含使得酮替芬在组合物中的浓度为从约0.01%至约0.05%，优选从约0.0225%至约0.0275%，更优选约0.025%的浓度存在的酮替芬或酮替芬盐。产生所述酮替芬浓度的酮替芬盐的浓度可以快速计算出来；例如，利用在组合物中以约0.0345%的浓度存在的富马酸酮替芬提供所述组合物中0.025%的酮替芬浓度。通过本发明的方法制备的眼科用组合物可以包括抗发红剂，其可以减轻眼中的红色。优选的抗发红剂是萘甲唑啉或其眼科上可接受的盐例如盐酸萘甲唑啉。其他可使用的抗发红剂包括但不限于四氢唑啉、麻黄碱、去氧肾上腺素、羟甲唑啉、赛洛唑啉、伪麻黄碱、曲马唑啉、其他血管收縮剂、其组合、以及其眼科上可接受的盐(例如，盐酸四氢唑啉).盐酸萘甲唑啉由下式表示萘甲唑啉或萘甲唑啉盐可以从约0.001%至约0.2%(或可选择地，从约0.001%至约0.1%)的浓度存在于通过本发明的方法产生的组合物中。在一个实施方式中，萘甲唑啉或萘甲唑啉盐以从约0.01%至约0.1%，优选从约0.01%至约0.07%，更优选从约0.02%至约0.06%的浓度存在于组合物中。在一些实施方式中，所述方法为组合物提供稳定性，所述组合物包含使得萘甲唑啉在组合物中的浓度为从约0.02%至约0.05%的浓度存在的萘甲唑啉或萘甲唑啉盐。产生所述萘甲唑啉浓度的萘甲唑啉盐的浓度可以快速计算出来；例如，利用在组合物中以约0.025%的浓度存在的盐酸萘甲唑啉提供所述组合物中0.021%的萘甲唑啉基浓度。一方面，本申请所描述的方法为药物组合物(例如眼科用溶液)提供稳定性，并用张度剂调节所述药物组合物至接近正常泪液的渗透压，其如us6,274,626中所述的那样相当于2.5%的甘油溶液。以重量摩尔渗透压浓度度量的渗透压对于常规的眼科用溶液而言通常为从约225mOsm/kg至400mOsm/kg。然而，在一些实施方式中，为了一些希望的目的，可将所述药物组合物配制为重量摩尔渗透压浓度位于从约400mOsm/kg至约875mOsm/kg的范围。特别地，如果将所述组合物配制为被使用者很好地接受，可使用这样的重量摩尔渗透压浓度。例如，共同转让的美国专利申请号2006/0148899(通过引用以其整体并入本发明)提供了具有从400mOsm/kg至875mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度的眼科用溶液，发现其仍然为使用者提供了舒适。优选的非离子型张度剂为甘油，尽管也可以使用其他非离子型张度剂例如尿素、山梨醇、甘露醇、丙二醇和右旋糖。在其他的实施方式中，将从2%至6%，优选从3%至5%，更优选约4%的浓度的甘油用作非离子型张度剂，使得所述组合物具有从约200mOsm/kg至约700mOsm/kg，优选从约400mOsm/kg至约600mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。包含酮替芬或酮替芬盐、抗发红剂、非离子型张度剂和水的所述方法制备的眼科用组合物可以任选地包括防腐剂。所述眼科用组合物可任选地包括缓冲剂以维持所述组合物的pH。在一个优选的实施方式中，所述眼科用组合物不含或基本上不含被常规用于获得和/或维持药物组合物的pH的缓冲剂。在某些实施方式中，本发明的眼科用组合物还包含含羧基的乙烯基聚合物。在一个实施方式中，这样的聚合物包含轻微交联的含羧基的乙烯基聚合物。用于实施本发明的交联的含羧基的聚合物通常是本领域中已知的。在一个实施方式中，基于单体的总重量，这种聚合物可以由至少约90%(按重量计)、优选约95%至约99.9%(按重量计)的一或多种含羧基的单乙烯化不饱和单体制备。丙烯酸是优选的含羧基的单乙烯化不饱和单体，但是除丙烯酸外还可以使用其他不饱和、可聚合的含羧基的单体例如甲基丙烯酸、ethacrylicacid、P-甲基丙烯酸(巴豆酸)、顺式-a-甲基巴豆酸(当归酸)、反式-a-甲基巴豆酸(顺芷酸)、a-丁基巴豆酸、a-苯基丙烯酸、a-苄基丙烯酸、a-环己基丙烯酸、|3-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(邻羟基肉桂酸)、伞形酸(对-羟基香豆酸)等，或用这些不饱和、可聚合的含羧基的单体替代丙烯酸。这种聚合物可以通过多官能团功能交联剂(优选双官能团交联剂)交联起来。交联的量应足以形成不溶的聚合物颗粒，但未多到不当地妨碍药物的持续释放。典型地，所述聚合物仅轻微交联。优选地，所含交联剂的量为基于存在的单体的总重量的从约0.01%至约5%(按重量计)，更优选从约0.1%至约5%(按重量计)，更优选从约0.2°/。至约1°/。(按重量计)。这种交联剂包括非聚烯烃聚醚双官能团交联单体例如二乙烯乙二醇、2,3-二羟基-1，5-己二烯、2,5-二甲基-1,5-己二烯、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、N,N-二烯丙基甲基丙烯酰胺(N,N-diallymethacrylamide)等等。还包括通过用齒代烯烃例如溴丙烯或类似物例如多烯丙基蔗糖、多烯丙基季戊四醇等使含有至少4个碳原子和至少3个羟基的多元醇乙醚化而制备的每分子含有两个或更多个烯基醚基团的多烯基聚醚交联剂，优选含有末端CH2=C<基团的烯基醚基团，参见，例如US2，798,053。具有从约400至约8，00O的分子量的二烯族非亲水性大体(macromeric)交联剂(例如不溶性二丙烯酸酯和聚丙烯酸酯以及二元醇和多元醇的甲基丙烯酸酯、异氰酸酯终止的衍生自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇的预聚物与羟烷甲基丙烯酸酯的二异氰酸酯-羟烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯反应产物，等等)也可用作交联剂，参见例如US4,192，827和US4,136,250。交联的聚合物可由含羧基的一或多种单体作为存在的唯一的单乙烯化不饱和单体制备与一或多种交联剂制备。优选地，所述聚合物中按重量计达约40%(优选从约0.0001%至约20%)的含羧基的单乙烯化不饱和单体已由一或多种不含羧基的单乙烯化单体所替换仅含有生理上或眼科上无害的成分包括丙烯酸和甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2-乙基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸辛酯、2-羟乙基-甲基丙烯酸酯、3-羟丙基丙烯酸酯等)、乙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯酮等等，这种额外的单乙烯化不饱和单体的更广泛列举参见US4，548，990。特别优选的聚合物是轻微交联的丙烯酸聚合物，其中交联的单体是2,3-二羟基-l，5-己二烯或2，3-二甲基-1，5-己二烯。优选的商业上可获得的聚合物包括聚卡波非(NoveonAA-1)禾口Carbopo亂14用于实施本发明的交联的聚合物优选通过利用常规的自由基聚合催化剂悬浮或乳化聚合所述单体至干燥的粒径相应的球体直径不超过约50^im而制备，以提供相应的球体直径为从约l^im至约30Mm，优选从约3^im至约20pm的干燥的聚合物颗粒。优选地，避免使用通过机械研磨较大的聚合物颗粒至这一尺寸而获得的聚合物颗粒。一般而言，这样聚合物按照不同的报道具有从约250，000至约4，000,000，和从3,000,000，000至4,000,000，000的分子量。在本发明的一个优选的实施方式中，交联的聚合物的颗粒是单分散性的，意味着它们具有使得至少80。/。的颗粒落入10^im的主要粒径分布带的粒径分布。更优选至少卯％，最优选至少95%的颗粒落入10拜的主要粒径分布带。同样，单分散性粒径意指有不超过20%，优选不超过10%，最优选不超过5。/。的颗粒的大小小于lKim。颗粒的单分散性的应用将提供最大的粘度并增加用于给定粒径的眼科用药物输送系统的眼停留时间。最优选具有30nm及以下的粒径的单分散性颗粒。窄的粒径分布有助于好的颗粒包装。在一个实施方式中，所述眼科用组合物包含基本上由以一或多种上述交联的含羧基的聚合物组成的聚合物组分。这意味着所述组合物中不存在将显著影响药物释放谱的额外的聚合物。用作赋形剂、载体、缓和剂(demulcents)或其他非药物相互作用型功能的聚合物和低聚物仍可包括在所述组合物中，只要药物释放谱不被显著改变。然而，在这一实施方式中，除所述交联的含羧基的聚合物外，在所述组合物中不存在实质上影响释放的聚合物颗粒(水不溶性聚合物)例如阳离子交换树脂，并且典型地在所述组合物中不存在其他任何种类(可溶或不可溶)的聚合物。当这种交联的含羧基的聚合物存在于本发明的眼科用组合物中时，其通常以从0.5%至2%，优选从约0.5。/。至约1.2。/。(w/v)，更优选从约0.6%至约0.9%(w/v)的量存在。所述眼科用组合物可以包括酸或碱以调节所述组合物的pH。所述方法可用于稳定眼科用溶液，所述溶液的pH值最初被调节使得所述眼科用组合物的pH值之后于40。C和20。/。的相对湿度条件下可维持在介于约4.3和约4.8之间至少10天。可将所述溶液调节至任何pH值，使得所述眼科用组合物的pH值之后介于约4.3和约4.8之间。优选地，所述溶液最初可被调节至具有15高于4.5或低于5.0的pH。优选地，所调节的pH值高于此后组合物的pH值。最优选具有约4.8的pH值的初始调节的溶液。典型地，仅需要少量的酸或碱调节所述溶液的初始pH。举例来说，适于调节pH的酸和碱是盐酸和氢氧化钠。富马酸或者富马酸/富马酸钠可适于调节所述溶液的pH。只要不超过折点缓冲剂浓度，也可使用缓冲剂(例如包括拧檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、重碳酸盐、钠盐、钾盐等的缓冲剂；或具有内在的抗微生物特性的缓冲剂例如硼酸钠/硼酸缓冲剂)。如果使用缓冲剂，进一步优选所述组合物中任何活性剂的浓度不超过10%发生降解，例如在40°(:和20%的相对湿度条件下存放至少10天不超过10%发生降解。优选地，所述眼科用溶液不含或基本上不含缓冲剂。在一个实施方式中，所述方法可用于稳定包括防腐剂的组合物。在另一个实施方式中，所述方法可用于稳定不包括防腐剂的组合物。当将所述组合物包装为多剂量单位时，优选使用防腐剂，但如果需要(例如，是所述组合物的单剂量单位)所述组合物也可以不含防腐剂。任何防腐剂可与所述组合物一起使用。可使用的防腐剂包括Polyquad防腐剂(Alcon)、过硼酸盐(例如，来自Ciba的过硼酸钠)、Purite防腐剂(稳定的二氧化氯)(Allergan)、其他季铵化合物例如苯扎氯铵、硫代水杨酸的垸基汞盐(例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞和硼酸苯汞)、对羟苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯)、醇例(例如三氯叔丁醇、苯甲醇和苯乙醇)、胍衍生物(例如氯己定或聚六亚甲基双胍)、等等。当在所述组合物中使用防腐剂时，典型地以约0.005%至0.02%，优选0.01%的浓度(尽管可以使用其他浓度)提供所述防腐剂。在一个实施方式中，本发明所描述的方法用于制备稳定的眼科用组合物。所述方法包括制备水溶液的步骤，所述水溶液基本上由浓度为从约0.01%至约0.05%的酮替芬或酮替芬盐、浓度为从约0.01%至约0.1%的萘甲唑啉或萘甲唑啉盐、甘油、苯扎氯铵和水组成。在一个实施方式中，所述水溶液基本上由浓度为从约0.01%至约0.05%的酮替芬或酮替芬盐、浓度为从约0.01%至约0.1%的萘甲唑啉或萘甲唑啉盐、甘油、苯扎氯铵、水和缓冲剂组成。所述方法用于通过添加pH调节剂将所述水溶液的pH值调节至低于或等于约5，并提供稳定的眼科用组合物，当于40°(:和20%的相对湿度条件下保存所述眼科用组合物至少10天时，该组合物的pH值可维持在介于约4.3至约4.8之间。如本申请所用，"可维持的"及其语法上的等价词一般指能够被确定的组合物的特性的值，该值在与所述组合物的储存相关的时间间期里保持在确定的范围内或能达到特定的目标值。举例来说，储存于40。C和20o/。的相对湿度条件下至少10天的眼科用组合物被确定具有对应于规定的范围或特定的目标值的值，该值将是"可维持的"。根据本申请所描述的方法的可维持的值的实例包括但不限于pH、眼部舒适度和未被降解或改变的活性剂的部分的浓度。一或多种活性剂的浓度可以在储存期间发生改变。如本申请所用，"储存期间"指与所述组合物的制备、处理、灭菌、运输以及分发或销售相关的任何时间间期。只要需要，所述组合物可以位于任意容器中或是任意形式。按照州或联邦规则(例如，食品和药物管理局(FDA)的条例、规则和规程)可能的要求，储存期间还包括加速老化试验或其他测试。举例来说，储存期间包括40。C和20。/。的相对湿度条件下存放至少10天。如果活性剂的量跌至低于预定水平，所述组合物可能不能提供预期的所需的药效。此外，眼科用组合物的货架期可能与配制、包装、灭菌等之后在任何给定的时间间期里剩余的活性剂的初始浓度的量相关或可通过其预测。在稳定眼科用组合物的方法的一个实施方式中，提供从当将所述组合物配制成所述组合物中的活性剂的初始浓度时起的时间间期之后所述组合物中的活性剂的确定浓度比例。通常，所述比例可表示为降解的百分比。例如，在储存期间从10pg/L的初始浓度降低至8Kig/L的活性剂将有20y。的活性剂发生降解。组合物中的活性剂的浓度可通过高压液相色谱法(HPLC)方法确定。初始浓度可对应于贴于所述眼科用组合物所配容器、盒子或插入物(inser)的标签上的活性剂的规定浓度(例如，"标示量(labelclaim)")，或对应于活性剂的药物活性浓度。活性剂的降解通常是指己发生化学变化使得所述活性剂的药学特性降低或消除的活性剂。确定活性剂降解的量以及在已过去的时间间期后剩余的初始活性剂的浓度的方法通常是已知的。例如，通常用于确定所述活性剂的浓度的可通过检测方法检测的活性剂可用以确定所述活性剂的浓度相对于其初始的配制浓度是否降低。所述检测方法仅可以测量活性剂的浓度。通过调节眼科用组合物的pH值使得所述眼科用组合物的pH值在例如40°(:和20%的相对湿度条件下存放至少10天可维持在介于约4.3和约4.8之间，这使得可能实质上消除对缓冲剂的需求或可以使用非常低浓度的缓冲剂。假设，对使用者而言，不含或基本上不含缓冲剂的眼科用组合物改善了眼部舒适度。本申请所描述的方法可用于提供可接受的眼部舒适度的包含酮替芬的眼科用组合物，以及包含酮替芬和抗发红剂(例如萘甲唑啉或萘甲唑啉盐)的组合物。如本申请所用，眼部舒适度是指眼科用组合物接触使用者的眼部空间时对使用者的影响。眼部舒适度通过使用者对组合物的滴剂进入使用者的眼的应答来确定。举例来说，所述应答可以在数字标度上进行分级，从l到IO，l代表最不舒适，IO代表最舒适，或所述应答可以作为可接受或不可接受的眼部舒适度的指示。在某些实施方式中，本申请所描述的方法可以用于组合物的稳定，所述组合物也不含或基本上不含稳定剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、D叫uest和Desferal(例如，如US6,776，982和US6，468，548中所描述的组合物中所使用的那样)、包含壳多糖的聚合物(例如，如美国专利申请号2003/0031718中所描述的组合物中所使用的那样)、线性多糖化合物例如透明质酸化合物(例如，如WO02/100437中所描述的组合物中所使用的那样)、生物相容性聚合物/增稠剂例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、抗氧化剂、和/或除酮替芬或萘甲唑啉外的活性剂。例如，本申请所公开的方法可用于组合物的稳定，所述组合物基本上由酮替芬或酮替芬盐和抗发红剂、非离子型张度剂和水组成，不含或基本上不含上述这些组分。或者，本申请所公开的方法可用于眼科用组合物的稳定，所述组合物包含酮替芬或酮替芬盐、萘甲唑啉或萘甲唑啉盐、非离子型张度剂、水和防腐剂，并任选地包含酸、碱或缓冲剂以调节所述组合物的pH。本申请所公开的方法可用于眼科用组合物的稳定，所述组合物由酮替芬或酮替芬盐、萘甲唑啉或萘甲唑啉盐、非离子型张度剂和水组成，不含或基本上不含缓冲剂。所述非离子型张度剂可以使得所述组合物具有从200mOsm/kg至700mOsm/kg，优选从400mOsm/kg至600mOsm/kg的重量摩18尔渗透压浓度的浓度存在。所述非离子型张度剂可以是甘油。甘油的浓度可以为约2%至约6%。甘油的浓度优选地可以为约3%至约5%，最优选4%。本申请所公开的方法可用于酮替芬或酮替芬盐眼科用组合物的稳定，使得其于40°(:和20%的相对湿度至少10天的条件下有不超过约10%的酮替芬或酮替芬盐降解。本申请所公开的方法也可用于萘甲唑啉或萘甲唑啉盐眼科用组合物的稳定，使得其于4(fC和20。/。的相对湿度至少10天的条件下有不超过约5%的萘甲唑啉或萘甲唑啉盐降解。此外，本申请所公开的方法可用于酮替芬和萘甲唑啉(或它们的盐)眼科用组合物的稳定，使得其于40°<:和20%的相对湿度至少10天的条件下当组合在一起时有不超过约10%的酮替芬或酮替芬盐和不超过约5%的萘甲唑啉或萘甲唑啉盐降解。实施例以下实施例是对本发明的实施方式的举例说明，不应解释为对本发明的限制。尽管说明本发明的宽度的数字范围和参数是近似值，在特定的实施例中所给出的数值仍被尽可能精确地报道。然而，任何数值都固有地包含某些不确定性，如通过在各自的度量值(例如pH)中发现的标准差所表示的那样，所述标准差可以被测定或估计。举例来说，pH值将被认为是位于士0.2的范围内。在一个实施例中，按照如下提供一种稳定眼科用组合物的方法。所述方法包括制备一种溶液，所述溶液包含从约0.01%至约0.05%的浓度的富马酸酮替芬、从约0.01%至约0.1%的浓度的盐酸萘甲唑啉、使得所述溶液具有从200mOsm/kg至700mOsm/kg(毫渗透克分子数/kg)的重量摩尔渗透压浓度的浓度的甘油和水。可以添加防腐剂。防腐剂的浓度可以为约0.01%,然而，在适当的情形下可使用更低或更高的浓度。所述防腐剂可以是苯扎氯铵。通过将所述盐与水接触制备所述溶液。在另一个实施例中，按照如下提供一种制备稳定的眼科用组合物的方法。所述方法包括制备一种组合物，所述组合物基本上由从约0.01%至约0.05。/。的浓度的富马酸酮替芬、从约0.01%至约0.1%的浓度的盐酸萘甲唑啉、使得所述组合物具有从200mOsm/kg至700mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度的浓度的甘油、约0.01%的浓度的苯扎氯铵、缓冲剂和水组成。所述方法还包括调节所述组合物的pH至低于约5。通过调节所述眼科用组合物的pH，所述pH值可于40°C和20%的相对湿度条件下可维持在介于约4.3和约4.8之间至少10天。在另一个实施例中，提供了稳定眼科用组合物的方法。所述方法包括制备一种组合物，所述组合物包含约0.025%的浓度的酮替芬碱、约0.02%至约0.05%的浓度的萘甲唑啉碱、约2%至6%的浓度的甘油和水。调节所述组合物的pH值，其中所述pH值可于4(TC和20%的相对湿度条件下可维持在介于约4.3和约4.8之间至少10天。所述组合物的重量摩尔渗透压浓度为从约400mOsm/kg至约600mOsm/kg。所述组合物还可以包含浓度为约0.002M或更低的拧檬酸盐缓冲剂。所述组合物还可以包含浓度为约0.01%的苯扎氯铵。在另一个实施例中，提供了稳定眼科用组合物的方法。所述方法包括调节所述眼科用组合物的pH值至低于约5，所述组合物包含酮替芬或酮替芬盐、抗发红剂和水，其中在40。C和20。/。的相对湿度下存放至少10天的条件下少于10%的所述酮替芬或酮替芬盐降解。所述酮替芬盐可以是富马酸酮替芬。富马酸酮替芬可以从约0.01%至约0.05%的浓度存在。所述抗发红剂可以是萘甲唑啉盐，优选盐酸萘甲唑啉。盐酸萘甲唑啉可以从约0.01%至约0.1%的浓度存在。在上述实施例中，可以存在甘油，优选以约2%至约6%的浓度存在。所述组合物还可以包含浓度为约0.002M或更低的柠檬酸盐缓冲剂，假设在40°C和20%的相对湿度下存放至少10天有不超过约10%的酮替芬降解。所述组合物还可以包含浓度为约0.005%至约0.02%的苯扎氯铵。制备具有经调节的初始pH值、包含酮替芬和萘甲唑啉而不含或基本上不含缓冲剂的配制剂。还制备具有经调节的初始pH范围、具有不同缓冲剂的包含酮替芬和萘甲唑啉的对照。测试所述配制剂和对照样本在不同的温度和相对湿度的稳定性。利用FisherAcumetpH仪测试所述配制剂和对照样本的pH。使用利用酮替芬和萘甲唑啉的对照样本的HPLC进行所述配制剂中的活性成分的降解分析。HPLC程序利用Xterra3.5umC18，150x2.1mmID的柱(Waters,part#OOF-4114-DO)或等价物。所述梯度条件由流动相A和流动相B组成，流动相A包含于2000mL水中的2mL三乙胺溶液与于甲醇中的2mL三乙胺溶液的体积比(v/v)为60:40的混合物，流动相B包含于甲醇中的2mL三乙胺。流动相梯度条件概括于表I中。表I用于酮替芬HPLC检测的流动相梯度条件时间、流动相A流动相B(分)(%v/v)(%v/v)010001010002050503550503610004500利用可变波长紫外光检测器实现对活性成分的检测。通过吸取10mL上述溶液并与0.1mL氢氧化钠溶液(20w/v%)合并，然后于70。C加热30分钟制备降解样本对照。冷却后，用稀释的HCl溶液将pH调节至4.8士0.5。利用等式(I)计算富马酸酮替芬浓度富马酸酮替芬(mg/mL)=,啤'xStdDilnxPstdxMa(I)AaVgKetstd其中，AKe^-样本层析图中酮替芬的面积；AavgK舰d-来自相等规格的酮替芬的平均面积；StdDiln=标准稀释度；Pstd=用小数表示的标准的纯度；Mst=含水系数(Moisutefactor)(例如，100-最低检测限/100)。利用等式(II)计算盐酸萘甲唑啉浓度-盐酸萘甲唑啉(mg/mL)=AAwxStdDilnxPstd(H)其中，A一hsp「样本层析图中萘甲唑啉的面积；Aavg^一d-来自相等规格的萘甲唑啉的平均面积；StdDiln=标准稀释度；Pstd=用小数表示的标准的纯度。数据概述于表II-V中。表II描述了经缓冲的样本溶液A-F和未经缓冲的配制剂G在55^C/20M的相对湿度下储存4周的试验结果。l周后，从稳定性检测中取pH6.5和pH6的样本(A、B、D和E)，因为检测结果表明酮替芬浓度已下降至低于初始的酮替芬浓度的15%。然而，这些经缓冲的样品(A、B、D和E)在这一周维持其初始pH值。表II样本组合物缓沖剂缓冲剂的浓度M初始PH最终pH%检测的酮替芬%检测的萘甲唑啉A酮替芬/萘甲唑啉柠檬酸盐0.026.5ND<15NDB酮替芬/萘甲唑啉拧檬酸盐0.026.0ND<15NDC酮替芬虔甲唑啉柠檬酸盐0.025.55.560.0NDD酮替芬/萘甲唑啉磷酸盐0.026.5ND<15NDE酮替芬/萘甲唑啉磷酸盐0.026.0ND<15NDF酮替芬/萘甲唑啉磷酸盐0.025.55.560.0NDG酮替芬/萘甲唑啉无05.54.585.086.0稳定性研究条件55。C/20。/。的相对湿度，4周ND二未测定表II表明经缓冲的溶液C和F的初始pH值保留在其初始pH值；然而，酮替芬检测结果表明酮替芬浓度已下降至初始的酮替芬浓度的60%。相反，22对于未经缓冲的配制剂样本G，其初始pH值在约l周后下降，酮替芬检测结果表明酮替芬浓度已下降至初始的酮替芬浓度的仅85%。对未经缓冲的配制剂样本G的萘甲唑啉检测结果表明萘甲唑啉浓度已下降至初始的萘甲唑啉浓度的86%。因此，与经缓冲的对照相比较，未经缓冲的配制剂样本G维持了更高的酮替芬和萘甲唑啉浓度，5.5的初始pH下降至pH值4.5。表II的数据表明在使用的缓冲剂的类型(柠檬酸盐或磷酸盐)和活性剂的降解程度间观察到小的区别性差异。表III<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>稳定性研究条件55。C/20W的相对湿度，4周ND-未测定表m描述了稳定无缓冲剂的配制的酮替芬/萘甲唑啉溶液相对于具有降低的缓冲剂浓度的对照的试验数据。因此，4种经缓冲的对照样本(H-K)和未经缓冲的配制剂(L)在55。C/20M的相对湿度条件进行了稳定性检测。对照组含有降低的缓冲剂水平(低于先前对照的25%)以及5.5和5的初始pH值。未经缓冲的配制剂L被调节至5.5的初始pH值。表III的数据表明在整个稳定性研究期间所有经缓冲的对照都维持各自的pH值。未经缓冲的配制剂L的pH值从5.5的初始pH值降低至pH4.5。稳定性测试后的组合物的初始的酮替芬和萘甲唑啉浓度的百分比检测结果显示在经缓冲的样本中发生了最大量的降解。在测试的pH值未观察到柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂之间活性成分的降解的显著差异。降低柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂的浓度减少了酮替芬的总的降解。当将初始pH值调节至更低，较低浓度的磷酸盐和柠檬酸盐缓冲的对照的萘甲唑啉检测回收率相对于具有较高的缓冲剂浓度的对照样本有轻微提高。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>稳定性研究条件55。C/20。/。的相对湿度，4周ND=未测定表IV描述了具有较低的缓冲剂浓度的额外的经缓冲的对照M-P和未经缓冲的配制剂Q-U。选择缓冲剂浓度以找到折点浓度，缓冲液在该浓度不能随时间维持初始的pH值。调节经缓冲的对照M-P和未经缓冲的配制剂Q-U至具有4.8的初始pH值。如表IV中所示，于55。C，经缓冲的对照M-P的pH值在这4周中从他们的初始值下降。数据表明经缓冲的对照样本的初始pH值的最大下降在对照样本O(O.OOIM拧檬酸盐，最终pH值4.5)和对照样本P(0.002M磷酸盐，最终pH值4.5)中观察到，这表明这些浓度代表了用于酮替芬/萘甲唑啉配制剂的各缓冲剂的折点浓度。在超出折点浓度的0.002M柠檬酸盐和0.004M磷酸盐，数据表明这些配制剂经历了高于25%或更高的酮替芬降解水平。除柠檬酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂外的其他缓冲剂系统被视作为活性剂眼科用配制剂例如酮替芬和酮替芬/萘甲唑啉配制剂提供pH稳定性和溶液稳定性。表IV还含有获自包含非离子型张度剂的未经缓冲的酮替芬和未经缓沖的酮替芬-萘甲唑啉溶液的稳定性数据。以经调节的低的pH值制备含有2.2%甘油的未经缓冲的酮替芬-萘甲唑啉溶液(样本Q)、含有4%甘油的未经缓冲的酮替芬-萘甲唑啉溶液(样本R)和含有2.2%甘油的未经缓冲的酮替芬溶液(样本S)并如上述进行测试。这些配制剂呈现出如先前观察到的随时间降低的pH，并维持高于90%的初始酮替芬浓度。制备了两种额外的未经缓冲的配制剂，并如上述进行测试。因此，分别以4.5和4.0的经调节的初始pH值配制样本T和U，于55。C4周后测试他们的稳定性。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>稳定性研究条件40。C/20n/。的相对湿度，l周*l个月后测定如表V中所示，未经缓冲的配制剂AA和BB的初始pH值降低，而活性剂的初始浓度没有显著降低。相反，经缓冲的对照维持他们的pH值，但活性剂的初始浓度显著降低。对于未经缓冲的添加了非离子型张度剂的配制剂Q、R、AA和BB，其pH值在稳定性测试后从他们初始的经调节的pH值降低。表IV和V中发现的结果表明如在样本Q、R、AA和BB中那样含有非离子型张度剂例如甘油的未经缓冲的溶液与经缓冲的对照相比较，也将在测试或储存期间维持酮替芬和/或萘甲唑啉稳定性。尽管，酮替芬和萘甲唑啉的降解被减少或消除，仍然观察到样本T和U的初始pH值分别降低至4.0和3.7的值。不推荐处于这些pH值，因为这可能损害更为敏感的使用者的舒适度。如表II-V中所示，未经缓冲的配制剂(含或不含非离子型张度剂)的稳定性测试结果表明，如在本申请所描述的方法中那样，包含活性剂的溶液的较低的初始pH值为眼科用溶液提供更佳的稳定性图谱。这适用于包含多种活性剂例如酮替芬/萘甲唑啉的眼科用溶液。因此，本申请所描述的方法提供了眼部药物产品更大的效力和更长的货架期。当在前述试验中测试的经缓冲的配制剂给所述配制剂提供稳定的pH时，它们发生酮替芬和/或萘甲唑啉更快的降解。然而，即使在本发明中存在0.002M或更少的柠檬酸盐缓冲剂或0.004M或更少的磷酸盐缓冲剂的情形下，于40。C或50。C一个月后酮替芬和/或萘甲唑啉的降解可以减少至约低于10%。本申请所给出的数据证明通过调节富马酸酮替芬/盐酸萘甲唑啉溶液的pH值，提供了更长的货架期和显著减少的酮替芬和/或萘甲唑啉活性的降解。基于上面所描述的数据，可以想象酮替芬/萘甲唑啉溶液的稳定性的提高可以外推至其中初始的pH值被调节至约4.5至约5的范围的方法。测试上述各种配制剂的代表性实例的眼部舒适度。典型地，该测试研究包括将一滴第一种配制剂加入对象的一只眼中，将一滴第二种配制剂加入对象的另一只眼中。加入每滴后立即以及两分钟之后评估对象的眼部舒适度。所述对象用可接受和不可接受来指出眼部舒适度。所述对象不知道所述配制剂是否相同。领m如上述的经缓冲的配制剂和未经缓冲的配制剂的眼部舒适度。如由测试对象所确定的那样，就眼部舒适度而言，未经缓冲的配制剂优于经缓冲的配制剂。如由测试对象所确定的那样，就眼部舒适度而言，位于5.6至5.8的pH范围内的磷酸盐缓冲的配制剂优选于柠檬酸盐缓冲的配制剂在随后以具有4至4.8的pH值的溶液进行的眼部舒适度研究中，发现如由测试对象所确定的那样，具有这些pH值的未经缓冲的溶液就眼部舒适度而言也是可接受的。因此，可将在眼部舒适度和缓冲剂系统的特性上的这一趋势外推至4.8至5的pH值，例如，在折点浓度以下，未经缓冲>磷酸盐>柠檬酸盐。因此，在4至5的初始pH值范围内，使用本申请所描述的方法可使活性剂的稳定性以及眼科用溶液的眼部舒适度最大化。根据需要或期望，在储存、灭菌等之后或在使用前可进一步调节所述眼科用组合物的pH值。一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含以从约0.001%至约0.2%(w/v)(或可选择地，从约0.001%至约0.1%(w/v)，或从约0.005%至约0.1%(w/v)，或从约0.05%至约0.05%(w/v))的浓度存在的酮替芬或酮替芬盐，其中于40。C和20。/。的相对湿度条件下存放至少10天所述组合物的pH维持在低于5。在某些其他的实施方式中，于40°(:和20%的相对湿度条件下存放至少10天所述组合物的pH维持在从约4.3至约5(或可选择地，从约4.3至约4.8)的范围内。在某些其他的实施方式中，药物组合物基本上由(a)酮替芬或酮替芬盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)(或可选择地，从约0.001%至约0.1%(w/v)，或从约0.005%至约0.1%(w/v)，或从约0.05%至约0.05%(w/v))的浓度存在；(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)(或可选择地，从约0.001%至约0.1%(w/v)，或从约0.005%至约0.1%(w/v)，或从约0.05%至约0.05%(w/v))的浓度存在；和(c)药学上可接受的载体组成，其中于40。C和20。/。的相对湿度条件下存放至少10天所述组合物的pH维持在低于5。在某些其他的实施方式中，药物组合物基本上由(a)酮替芬或酮替芬盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)(或可选择地，从约0.001%至约0.1%(w/v)，或从约0.005°/。至约0.1%(w/v)，或从约0.05%至约0.05%(w/v))的浓度存在；(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)(或27可选择地，从约0.001%至约0.1%(w/v)，或从约0.005%至约0.1°/。(w/v)，或从约0.05%至约0.05%(W/V))的浓度存在；(C)张度调节剂；和(d)药学上可接受的载体组成，其中于40°(:和20%的相对湿度条件下存放至少10天所述组合物的pH维持在低于5。在某些方面，所述张度调节剂以使得所述组合物的重量摩尔渗透压浓度位于从约200mOsm/kg至约700mOsm/kg(或可选择地，从约220mOsm/kg至约600mOsm/kg，或从约250mOsm/kg至约400mOsm/kg)的范围内的浓度存在。在某些其他实施方式中，当储存于40。C和20。/。的相对湿度条件下至少10天，如果存在所述酮替芬、酮替芬盐、萘甲唑啉和萘甲唑啉盐时，则其各自的至少90%仍保留在所述组合物中。在另一个实施方式中，所述组合物是水溶液、水包油乳状液、分散剂、凝胶或可凝胶化配制剂。在另一个实施方式中，所述组合物具有位于从约5至约10，000mPa.s(或厘泊)的范围内的粘度。或者，所述粘度位于从约5至约l,000mPa，s的范围内。本发明的组合物可用于治疗、改善或减轻由过敏导致的病症。例如，可局部应用本发明的组合物以治疗、改善或减轻过敏性结膜炎的严重程度或其症状例如红眼症、干眼症、或其组合。可以滴眼液的形式将一或几滴本发明的组合物应用于眼表面，每天一次、每天两次、或每天三次或更多次。在另一个实施方式中，可将本发明的组合物配制成局部使用用于皮肤病学应用以治疗、改善或减轻过敏症状。如本申请所用，"包含"、"包括"、"含有"、"其特征是"及其语法上的等价语是涵盖性或开放式术语，其不排除额外的、未述及的原件或方法步骤。"包含"将解释为包括限制性更强的术语"由......组成"和"基本上由......组成"。如本申请所用，"由......组成"及其语法上的等价语排除了权利要求中未限定的原件、步骤或成分。如本申请所用，"基本上由......组成"及其语法上的等价语将权利要求的范围限定至规定的材料或步骤以及不会实质性地影响所请求保护的发明的基本的和新的一或多个特征的那些材料和步骤。28尽管已经对本发明详尽地并参照其特定的实施方式进行了描述，对本领域技术人员而言将显而易见的是在不偏离本发明的精神和范围的前提下可对本发明做出各种变化和修饰。权利要求1.制备稳定的眼科用组合物的方法，所述方法包括(a)制备基本上由(1)浓度为从约0.001％至约0.2％(w/v)的酮替芬或酮替芬盐、(2)浓度为从约0.001％至约0.2％(w/v)的萘甲唑啉或萘甲唑啉盐、(3)甘油、(4)防腐剂和(5)水组成的水溶液，和(b)调节所述水溶液的pH值至低于或等于约5；从而提供所述稳定的眼科用组合物，其中当所述眼科用组合物于40℃和20％的相对湿度条件下保存至少10天其pH值可维持在介于约4.3至约4.8之间。2.权利要求1的方法，其中所述酮替芬或酮替芬盐以从约0.01%至约0.05(w/v)的浓度存在，所述萘甲唑啉或萘甲唑啉盐以从约0.01%至约0.1%(w/v)的浓度存在。3.权利要求2的方法，其中所述调节pH包括添加基本上由富马酸和富马酸钠溶液或由稀盐酸溶液组成的调节剂。4.权利要求2的方法，其中所述甘油以使得所述溶液具有从200mOsm/kg至700mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度的浓度存在。5.权利要求2的方法，其中所述甘油以使得所述溶液具有从400mOsm/kg至600mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度的浓度存在。6.权利要求2的方法，其中甘油以从约1%至约6%(w/v)的浓度存在。7.权利要求2的方法，其中于40°C和20%的相对湿度条件下存放至少10天有不超过约10%的酮替芬或酮替芬盐降解。8.权利要求2的方法，其中于40°C和20%的相对湿度条件下存放至少10天有不超过约5%的萘甲唑啉或盐酸萘甲唑啉盐降解。9.权利要求2的方法，其中于40°C和20%的相对湿度条件下存放至少10天有低于10%的酮替芬或酮替芬盐和低于5%的萘甲唑啉或盐酸萘甲唑啉盐降解。10.制备稳定的眼科用组合物的方法，该方法包括(a)制备基本上由(1)浓度为从约0.001%至约0.2%(w/v)的酮替芬或酮替芬盐、(2)浓度为从约0.001%至约0.2%(w/v)的萘甲唑啉或萘甲唑啉盐、(3)甘油、(4)苯扎氯钹、(5)水和(6)缓冲剂组成的水溶液，和(b)调节所述水溶液的pH值至低于或等于约5;从而提供稳定的眼科用组合物，其中当所述眼科用组合物于40。C和20%的相对湿度条件下保存至少10天其pH值维持在介于约4.3至约4.8之间。11.权利要求10的方法，其中所述酮替芬或酮替芬盐以从约0.01%至约0.05(w/v)的浓度存在，所述萘甲唑啉或萘甲唑啉盐以从约0.01%至约0.1%(w/v)的浓度存在。12.权利要求11的方法，其中所述缓冲剂以使得当所述水溶液于40°C和20%的相对湿度条件下保存至少10天其初始pH值降低的浓度存在。13.权利要求ll的方法，其中所述缓冲剂是以约0.002M或更低的浓度存在的拧檬酸盐或以0.004M或更低的浓度存在的磷酸盐。14.制备稳定的眼科用组合物的方法，该方法包括(a)制备一种眼科用组合物，所述组合物包含(1)浓度为约0.001%至约0.2%(w/v)的酮替芬、(2)浓度为约0.001%至约0.2°/。(w/v)的萘甲唑啉、(3)浓度为约2。/。至6。/。(w/v)的甘油、和(4)水，以及(b)调节所述眼科用组合物的pH值；从而提供所述稳定的眼科用组合物，其中当所述眼科用组合物于40°C和20%的相对湿度条件下存放至少10天其pH值介于约4.3和约4.8之间。15.权利要求14的方法，其中所述组合物的重量摩尔渗透压浓度为从约400mOsm/kg至约600mOsm/kg。16.权利要求15的方法，其中所述组合物进一步包含浓度为约0.002M或更低的柠檬酸盐缓冲剂或浓度为0.004M或更低的磷酸盐缓冲剂。17.制备稳定的水性酮替芬盐组合物的方法，该方法包括将水性酮替芬盐组合物与pH调节剂混合，所述pH调节剂为所述水性酮替芬盐组合物提供位于从约4.8至低于5的范围内的pH，其中所述组合物基本上不含缓冲剂，禾口允许将所述水性酮替芬盐组合物的pH调节至介于4.3和低于4.8之间；从而提供稳定的水性酮替芬盐，使得在40°C和20%的相对湿度下存放至少IO天有不超过约10%的酮替芬盐降解。18.权利要求17的方法，其中pH调节剂基本上由稀盐酸组成。19.权利要求18的方法，其中pH调节剂基本上由富马酸和富马酸钠的混合物组成。20.权利要求17的方法，其中酮替芬盐是富马酸酮替芬。21.权利要求20的方法，其中富马酸酮替芬以从约0.01%至约0.05%的浓度存在。22.权利要求19的方法，进一步包含抗发红剂。23.权利要求22的方法，其中抗发红剂是萘甲唑啉或盐酸萘甲唑啉。24.权利要求23的方法，其中萘甲唑啉或盐酸萘甲唑啉以从约0.01%至约0.1%的浓度存在。25.权利要求17的方法，进一步包含非离子型张度剂。26.权利要求25的方法，其中非离子型张度剂以使得所述组合物具有从200mOsm/kg至700mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度的浓度存在。27.权利要求25的方法，其中非离子型张度剂以使得所述组合物具有从400mOsm/kg至600mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度的浓度存在。28.权利要求25的方法，其中非离子型张度剂是甘油。29.权利要求28的方法，其中甘油以约2%至约6%的浓度存在。30.—种药物组合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其以从约`0.001%至约0.2%(w/v)的浓度存在，和(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)的浓度存在；其中当储存于40。C和20%的相对湿度下至少IO天所述组合物的pH仍维持在低于5。31.权利要求30的药物组合物，其中所述浓度位于从约0.001%(w/v)至约0.P/。(w/v)的范围内。32.权利要求30的药物组合物，其中当所述组合物储存于40°C和20%的相对湿度下至少10天时，所述组合物的pH维持在从约4.3至约5的范围内。33.—种药物组合物，其基本上由以下组成(a)酮替芬或酮替芬盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)的浓度存在，(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)的浓度存在，和(c)药学上可接受的载体；其中于40°C和20%的相对湿度下存放至少10天，所述组合物的pH仍维持在低于5。34.权利要求33的药物组合物，其中所述浓度位于从约0.001%至约0.1Q/。(w/v)的范围内。35.—种药物组合物，其基本上由以下组成(a)酮替芬或酮替芬盐，其以从约0.001%至约0.2%(w/v)的浓度存在，(b)萘甲唑啉或萘甲唑啉盐，其以从约0,001。/。至约0,2。/。(w/v)的浓度存在，(c)张度调节剂，和(d)药学上可接受的载体；其中于40。C和20%的相对湿度下存放至少10天，所述组合物的pH在仍维持在低于5。36.权利要求35的药物组合物，其中所述浓度位于从约0.001%至约0.1%(w/v)的范围内。37.权利要求36的药物组合物，其中所述张度调节剂以使得所述组合物的重量摩尔渗透压浓度位于从约200mOsm/k至约700mOsm/k的范围内的浓度存在。38.权利要求37的药物组合物，其中当储存于40。C和20%的相对湿度条件下至少10天，如果存在所述酮替芬、酮替芬盐、萘甲唑啉和萘甲唑啉盐时，则其各自的至少90%仍保留在所述组合物中。39.权利要求38的药物组合物，其中所述组合物是水溶液、水包油乳状液、分散剂、凝胶或可凝胶化配制剂。40.权利要求38的药物组合物，其中所述组合物具有位于从约5mPa.s至约10,000mPa.s的范围内的粘度。全文摘要本发明提供包含酮替芬或酮替芬盐的稳定的组合物以及制备这种组合物的方法。在储存过程中，所述组合物的pH保持在低于约5。所述方法包括制备包含酮替芬或酮替芬盐的药物组合物；和调节它们的pH至低于5，从而减缓活性成分的变化。文档编号A61K31/445GK101677949SQ200880009129公开日2010年3月24日申请日期2008年3月19日优先权日2007年3月21日发明者R·W·布莱恩特,R·帕里哈,S·卡巴拉,T·罗申请人:博士伦公司