本发明涉及阿立哌唑前体药物的组合物和方法。特别地，所述组合物和方法包括具有小于约1000nm的粒度的阿立哌唑前体药物和表面稳定剂，其中表面稳定剂与前体药物比为约0.1:1和约40:1之间，最优选约17:1。为了产生引入(leadin)制剂的目的，表面稳定剂与前体药物比提供游离的表面稳定剂的最适数量。发明背景用于肌肉内使用的ABILIFY(阿立哌唑)延长释放的可注射悬浮液在其施用后没有立即在人中达到稳态血浆浓度。Abilify的开始治疗需要连续14天的同时口服第一贮存剂量(depotdose)的阿立哌唑(10mg至20mg)以达到治疗浓度(OtsukaAmericaPharmaceutical,Inc.,“AbilifyMaintenaProductInsert,2013”)。这14天引入期间的患者依从呈现本发明解决的挑战。发明概述本发明提供稳定的阿立哌唑前体药物组合物，其可被定制以具有期望的最初的体内释放分布。特别地，本发明提供组合物和方法，其减少口服阿立哌唑达到稳态血浆浓度需要的“引入”天数。更具体地，本发明提供组合物，包括：(a)阿立哌唑前体药物颗粒群，具有如通过光散射技术所测定的小于1000nm的体积基粒度(Dv50)，(b)至少一种表面稳定剂，包括吸附在阿立哌唑前体药物颗粒表面上的吸附组分(即表面稳定剂的量)和可用于阿立哌唑前体药物增溶的游离组分(即第二量的表面稳定剂)(即游离的稳定剂组分不吸附在阿立哌唑前体药物颗粒上)。阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比为约0.1:1和约40:1之间。阿立哌唑前体药物具有式：其中n为零或小于20的整数。在一个优选实施方式中，阿立哌唑前体药物具有上面描述的式，其中n＝4(阿立哌唑cavoxil前体药物)或n＝10(阿立哌唑lauroxil前体药物)。在上述组合物中，组合物的Dv90可小于约1800nm，优选小于约1500nm，Dv10可小于约600nm。本文描述其它示例的粒度。优选，组合物是大小稳定的。至少一种表面稳定剂可选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20)、低分子量聚维酮、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、磺基丁二酸二辛钠、或多库酯钠)、对羟苯甲酸甲酯和丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、脱氧胆酸钠、烷基糖类、双功能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、明胶、白蛋白、溶菌酶、环糊精，其实例将是β羟基环糊精(betahydroxcyclodextrin)、和凝胶形成聚合物。从安全性角度认为上述是优选的。优选，至少一种表面稳定剂选自羧甲基纤维素和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。上述表面稳定剂已被证明在产生本发明的稳定的组合物中特别有效，因为发现包括上面的表面稳定剂的组合物中的粒度生长程度特别低。更优选，表面稳定剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯20，因为这由FDA批准用于可注射使用并发现在产生稳定的组合物中特别有效。本发明的组合物可只包括一种表面稳定剂，或可包括第一表面稳定剂和至少一种第二表面稳定剂。一种或多种另外的表面稳定剂的使用可提高产生的组合物的稳定性和/或改变本文描述的阿立哌唑前体药物的体内释放。包括超过一种表面稳定剂的组合物可，例如，包括第一表面稳定剂，其是聚山梨醇酯20；和第二表面稳定剂，其是pluronicF108和/或其组分(个别组分为聚氧化亚乙基二醇和聚氧化亚丙基二醇)。在这样的组合物中，阿立哌唑前体药物式n等于4(即阿立哌唑cavoxil)，阿立哌唑颗粒的体积基颗粒分布大小(Dv50)在200和600nm之间，优选在500nm和600nm之间。在这样的组合物中，所有的游离组分(由第一和第二表面稳定剂制成)构成组合物的0.5％和10％之间，优选0.5％和3％(w/w)之间。加入到组合物的表面稳定剂的量可以通过计算阿立哌唑前体药物的百分比(w/w)(包括任何赋形剂的全体组合物重量)和表面稳定剂的总百分比(w/w)(包括任何赋形剂的全体组合物重量)以关于组合物中阿立哌唑前体药物的量的比的方式来表示。如果存在多种表面稳定剂，则该比把组合物中存在的所有表面稳定剂考虑进去。阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比为约0.1:1和约40:1之间。组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可更具体的为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1、或约17:1和约19:1之间。在优选实施方式中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可更具体地在约15:1至约20:1的范围内。已发现为了产生引入制剂的目的，该范围提供表面稳定剂的吸附和游离组分的最适数量。甚至更优选组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比为约17:1。具有在尺寸上小于约900nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约800nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上约50和约700nm之间的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可以为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约700nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约600nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约500nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约400nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上175和350nm之间的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约300nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约200nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。具有在尺寸上小于约100nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，组合物中存在的阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比可为约0.5:1和约38:1、约1:1和约36:1、约2:1和约34:1、约2:1和约25:1、约2:1和约20:1、约4:1和约32:1、约6:1和约30:1、约8:1和约28:1、约10:1和约26:1、约10:1和约25:1、约10:1和约20:1、约12:1和约24:1、约13:1和约23:1、约14:1和约22:1、约15:1和约21:1、约16:1和约20:1之间或约17:1和约19:1之间。选择上述的有效成分与表面稳定剂的比，以便提供适当水平的游离的表面稳定剂。可用的游离的表面稳定剂的水平应足够高以实现药物代谢动力学性质，特别地开始时间(onsettime)的期望调整。然而，组合物中表面稳定剂的总的水平优选足够低以避免患者中的毒性问题或注射部位反应。优选至少一种表面稳定剂的游离组分构成大于组合物(即包括有效成分、表面稳定剂和加入到组合物的任何其它赋形剂的组合物的总重量)的0％(w/w)和不超过约3％(w/w)，因为该范围内的游离的表面稳定剂量提供开始时间的最佳减少，同时也处于从毒性角度是优选的水平。游离的表面稳定剂的水平可例如在约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、约0.1至约0.4％的范围内。更优选，游离的表面稳定剂的量在约0.1％至约1.6％的范围内，因为已发现该特定范围在开始时间方面产生显著的减少，同时确保存在的表面稳定剂的水平正好在可容许的水平内。具有在尺寸上小于约900nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约800nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上50和700nm之间的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约700nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约600nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约500nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约400nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上约175和约350nm之间的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约300nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约200nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。具有在尺寸上小于约100nm的体积基粒度(Dv50)的组合物中，游离的表面稳定剂的水平可例如在组合物的约0.1至约2.9％、约0.1至约2.7％、约0.1至约2.6％、约0.1至约2.4％、约0.1至约2.2％、约0.1至约2％、约0.1至约1.8％、约0.1至约1.4％、约0.1至约1.2％、约0.1至约1％、约0.1至约0.8％、约0.1至约0.6％、和约0.1至约0.4％(w/w)的范围内。体积基粒度(Dv50)可小于约1000nm、小于约950nm、小于约900nm、小于约850nm、小于约800nm、小于约750nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、或小于约50nm。在优选实施方式中，阿立哌唑前体药物颗粒的体积基粒度(Dv50)为约50nm和700nm之间，更优选地约175nm和约350nm之间。在上面描述的组合物的任何一个中，在Dv50小于约900nm的情况下，Dv90可小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm和小于约1000nm。Dv10可小于约850nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm、和小于约100nm。在Dv50小于约800nm的情况下，Dv90可小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm和小于约900nm。Dv10可小于约750nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm、和小于约100nm。在Dv50小于约700nm的情况下，Dv90可小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm和小于约800nm。Dv10可小于约650nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm、和小于约100nm。在Dv50小于约600nm的情况下，Dv90可小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm和小于约800nm、和小于约700nm。Dv10可小于约550nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm和小于约100nm。在Dv50小于约500nm的情况下，Dv90可小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm和小于约800nm、小于约700nm、和小于约600nm。Dv10可小于约450nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm、和小于约100nm。在Dv50小于约400nm的情况下，Dv90可小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm和小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、和小于约500nm。Dv10可小于约350nm、小于约300nm、小于约200nm和小于约100nm。在Dv50小于约300nm的情况下，Dv90可小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm和小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、和小于约500nm、和小于约400nm。Dv10可小于约250nm、小于约200nm和小于约100nm。在Dv50小于约200nm的情况下，Dv90可小于1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm和小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、和小于约500nm、和小于约400nm、和小于约300nm。Dv10可小于约150nm、小于约100nm和小于约50nm。在Dv50小于约100nm的情况下，Dv90可小于约1000nm、小于约900nm和小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、和小于约500nm、和小于约400nm、和小于约300nm和小于约200nm。Dv10可小于约50nm。组合物可被制造为贮存注射剂(depotinjection)。这是优选的给药途径以确保阿立哌唑的长效释放。一些贮存组合物被设计在几周或几个月的时期里递送药物。以这种方式，药物可在延长的时期里以可控的方式递送。在组合物将用作引入组合物(结合单独的长效注射剂)的情况下，由于通过减少剂量施用的频率而简化给药方案的可能性，组合物呈现为贮存注射剂较其它给药途径(例如口服引入)提供潜在的益处。在一个实施方式中，本发明的贮存组合物可施用一次以覆盖全部引入期——其有助于患者依从，特别用于阿立哌唑针对的患者群体的背景下。特别地，阿立哌唑是开处方用于治疗，例如，具有抑郁、精神分裂症和双相性精神障碍的受试者的非典型抗精神病药物。这样的受试者可具有遵照多步给药方案的困难；最简单的给药方案可能获得最高的患者依从百分比。优选，在注射装置如预装单或双室注射器中提供贮存注射剂。这提供简单得多和快得多的施用组合物的方法，无需另外的步骤如将粉末重构成分散体等。本发明的组合物可制成用于在液体介质中重构的粉末，其中阿立哌唑前体药物颗粒群重新分散在液体介质中以至于重新分散的阿立哌唑前体药物颗粒具有小于约1000nm的体积基粒度(Dv50)。本发明的组合物可包括第二阿立哌唑前体药物颗粒群，第二群具有约5000nm或更大的体积基粒度(Dv50)。本发明的组合物与更大粒度组合物的组合导致双峰或多峰组合物，其可组合作用快速开始和长效疗效的优势。令人惊讶地发现，阿立哌唑前体药物的双峰或多峰组合物没有经历其它有效成分的多峰组合物通常出现的粒度不稳定。该第二群可具有约15μm和约25μm之间的体积基粒度(Dv50)范围。除用于本发明的阿立哌唑前体药物外，组合物可包括另外的非典型抗精神病药物。本申请还涉及治疗哺乳动物中选自精神分裂症、双相性I精神障碍、严重抑郁障碍(MDD)、孤独性障碍、与精神分裂症或双相性I精神障碍相关的焦虑的状况的方法。该方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的如本文所述的组合物。所述方法可包括在至少约30天(引入期)里给予定制以提供治疗水平的阿立哌唑的组合物。可选地，引入期可以是至少约15天、至少约25天、至少约30天、或这些值之间的任何时间点。该方法简化了与将引入组合物给予患者相关的给药方案和消除了每天一次口服剂量的需要。该方法可进一步包括给予具有大于约5000nm的体积基粒度(Dv50)的阿立哌唑前体药物组合物，其可通过共同给予组合物(各个组合物在约相同时间给予；作为单独的组合物)或通过作为单个组合物一同给予各个组合物来进行。可选地，该方法可包括给予定制以维持血液中阿立哌唑的治疗水平不超过约13天的组合物和在其后适当的时间点再给予该组合物。本发明还涉及通过提供具有如通过光散射技术所测定的约350和约175nm之间的体积基颗粒分布大小(Dv50)的阿立哌唑前体药物群来提高开始的体内药物代谢动力学释放分布的方法，其中所述颗粒与聚山梨醇酯(最优选聚山梨醇酯20)的17:1比在小于七天里达到阿立哌唑的治疗浓度。在优选实施方式中阿立哌唑前体药物群具有小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm和/或小于约100nm的体积基颗粒分布大小(Dv50)。在另外的优选实施方式中，所述颗粒与聚山梨醇酯20的比在小于约72小时、约48小时和/或约24小时里达到阿立哌唑的治疗浓度。附图简述图1是用20μm阿立哌唑lauroxil制剂经历的引入期的现有技术图解表示。图2是如在啮齿动物受试者中在各个时间点体内测量的和如实施例1和2所讨论的制剂1、2(对照)、3(对照)和4的平均血浆和血液浓度的图。图3是如实施例3所讨论的如在啮齿动物受试者中体内测量的制剂5和6的平均血液浓度的图。图4是实施例4讨论的如在啮齿动物受试者中体内测量的制剂7、8、9和10(对照)的平均阿立哌唑浓度的图。图5是实施例5讨论的与20,000nm制剂相比如在犬受试者中体内测量的制剂11、12和13的平均阿立哌唑浓度的图。图6是如在犬受试者中体内测量的实施例6的制剂14至17的平均阿立哌唑浓度的图。图7是如在犬受试者中体内测量的实施例7的制剂18、20和23的平均阿立哌唑浓度的图。图8是如在犬受试者中体内测量的实施例7的制剂19、20和21的平均阿立哌唑浓度的图。图9是如在犬受试者中体内测量的实施例8的制剂25、26和27的平均阿立哌唑浓度的图。图10是如在犬受试者中体内测量的实施例8的制剂25至27的平均阿立哌唑浓度的图。图11是如实施例8所讨论的如在犬受试者中体内测量的制剂25、28和29的平均阿立哌唑lauroxil浓度的图。图12是如实施例8所讨论的如在犬受试者中体内测量的制剂25、28和29的平均阿立哌唑浓度的图(说明有效成分与表面稳定剂比对测量的阿立哌唑水平的影响)。图13是如实施例8所讨论的如在犬受试者中体内测量的制剂27和30的平均阿立哌唑浓度的图(说明有效成分与表面稳定剂比对阿立哌唑水平的影响)。图14是如实施例8所讨论的如在犬受试者中体内测量的制剂25和30的平均阿立哌唑lauroxil浓度的图(说明有效成分与表面稳定剂比对阿立哌唑水平的影响)。图15是如在犬模型中体内测量的实施例8的制剂25和30的平均阿立哌唑浓度的图(说明有效成分与表面稳定剂比对阿立哌唑水平的影响)。图16：描绘来自犬研究的制剂25、28和29(在固定的表面面积和渐增的聚山梨醇酯20浓度的制剂)的阿立哌唑lauroxil的AUC。图17：描绘来自犬研究的制剂25、28和29(在固定的表面面积和渐增的聚山梨醇酯20浓度的制剂)的阿立哌唑的AUC。图18(A和B)：描绘通过HPLC测定的制剂25、28和29(在固定的表面面积和渐增的聚山梨醇酯20浓度的制剂)的游离聚山梨醇酯20和溶解的阿立哌唑lauroxil的量。图19：(A和B)描绘来自犬研究的制剂27和30(在固定的表面面积和渐增的聚山梨醇酯20浓度的制剂)的阿立哌唑lauroxil和阿立哌唑的AUC。图20：(A和B)描绘通过HPLC测定的制剂27和30(在固定的表面面积和渐增的聚山梨醇酯20浓度的制剂)的游离聚山梨醇酯20和溶解的阿立哌唑lauroxil的量。图21(A和B)：描绘通过HPLC测定的制剂25、26和30(在固定的表面面积和渐增的聚山梨醇酯20浓度的制剂)的游离聚山梨醇酯20和溶解的阿立哌唑lauroxil的量。图22：描绘来自犬研究的制剂25、26和30(在固定的表面面积和渐增的聚山梨醇酯20浓度的制剂)的阿立哌唑lauroxil和阿立哌唑的AUC。图23：是如针对实施例9的制剂31所测量的粘度对(verses)剪切曲线的图。图24：是如针对实施例9的制剂31所测量的随着时间的粒度的图。图25：描绘如啮齿动物模型中体内测量的实施例12的制剂X和Y的平均阿立哌唑浓度。图26：描绘实施例12的磷酸盐缓冲液中稀释的制剂X和Y的显微镜图像。发明详述本发明在这里使用如下面和遍及本申请所列出的几个定义来描述。如本文所用，“约”将被本领域普通技术人员所理解和将根据它使用的背景而一定程度地变化。如果考虑到它使用的背景，存在对本领域普通技术人员来说不清楚的术语的使用，“约”将指高达特定术语的加或减10％。“长效注射剂”或“贮存”注射剂是可注射的组合物(通常皮下或肌肉内的)，其在注射后形成在受试者体内的药品储存库，药物从其中缓慢地分布至体循环中。以这种方式，药物可在延长的时期里以可控的方式被递送。如本文所定义的，贮存注射剂在延长的时期，至少约24小时和优选约1周或更长时间里释放阿立哌唑前体药物。如本文所用的术语“注射部位反应”指注射之后针进入的部位周围任何不利的生理反应。如本文所用的术语“引入组合物”指活性剂制剂，其减少或消除如下面提到的“引入”期。换言之，引入组合物起到在引入期期间增加活性剂水平超过和高于在缺少引入组合物的情况下可观察到的水平的作用。这也可称作负荷剂量。如本文所用的术语“引入”或“引入期”指针对将其给予的哺乳动物受试者，活性剂施用给受试者之后体循环中活性剂的水平达到治疗有效量之前的时期。如本文所用的术语"粒度"或“体积基粒度”或“体积基粒度分布”等同于和也称作Dv50或D50和指至少约50％的阿立哌唑前体药物颗粒具有小于指定大小的直径。上述术语在本文可互换地使用。例如小于1000nm的体积基粒度(Dv50)，指当通过本领域技术人员已知的静态或动态光散射技术测量时50％的颗粒群具有小于1000nm的直径。由于本发明的颗粒趋于形状不规则，所以粒度的近似值在体积基粒度的基础上做出，这指定了具有与给定颗粒相同的体积的球体的直径。除非另外指出，所有的粒度在体积基测量方面指定和通过激光散射/衍射来测量。然后基于米氏散射理论来测定粒度。更具体地，除非另外指出，体积基粒度(Dv50)使用HoribaLA-950标准模型激光粒度分析仪来测定。去离子水或具有少量(例如0.1％w/w)表面稳定剂(例如聚山梨醇酯20)的水用作粒度分级介质(sizingmedium)，除非另外指出。术语“D90”和“D10”分别指至少约90％和10％的阿立哌唑前体药物颗粒具有小于指定大小的直径。这些也可分别称作“Dv90”和“Dv10”，并且这些术语在本文可互换地使用。术语“平均粒度”基本上与“体积平均直径”相同，并且在本申请中这以与获自Horiba网站www.horiba.com的HoribaScientific小册子，“Aguidebooktoparticlesizeanalysis”(2012)中所定义的相同方式定义。计算通过使显示n大小通道的上限和下限连同每个通道内的百分比的直方图表概念化来表示。每个通道的Di值是几何平均数，上面的直径x下面的直径的平方根。对于分子，采取几何学Di四次方x在该通道中的百分比，对所有通道的求和。对于分母，采取几何学Di三次方x在该通道中的百分比，对所有通道的求和。体积平均直径被称作包括D[4,3]在内的几种名称。技术人员将理解粒度也可通过其它合适的测量方法，如通过体积、数目等来测定)，和可通过，例如，沉淀流动分级分离、动态光散射、盘离心和本领域已知的其它技术来测量。动态和静态光散射技术的完整描述提供在Taylor&FranceisGroup(ISBN1-57444-857-9)出版的RamB.Gupta和UdayB.Kompella的“Nanoparticletechnologyfordrugdelivery”的第121–131页和ChurchillLivingstone(ISBN：0-443-03643-8)出版的MichaelE.Aulton编辑的“Pharmaceutics,thescienceofdosageformdesign”的第569–580页。期望如权利要求中所指定的粒度的定义应覆盖使用本领域针对粒度表征使用的任何技术的测量。“前体药物”是治疗上无活性的分子，其可被生理学代谢成活性药物成分。术语“药物”或“活性剂”，当用于本文时，通常指阿立哌唑(代谢物)，但是如果其上下文清楚地指出，可指另一种药物。“大小稳定的”组合物是这样的组合物，其在制备之后至少约15分钟，和优选至少约两天或更长时间，显示没有肉眼可见的絮凝或颗粒凝聚。优选，“大小稳定的”组合物是这样的组合物，其中当组合物在约20℃储存约24小时的时期时，体积基粒度(Dv50)和/或平均粒度没有增加超过约400nm。更优选，“大小稳定的”组合物是当组合物在约40℃储存约6个月的时期时，体积基粒度(Dv50)和/或平均粒度没有增加超过约400nm。最优选，“大小稳定的”组合物是当组合物在约40℃储存约6个月的时期时，体积基粒度(Dv50)和/或平均粒度没有增加超过约100nm。如本文所用，术语"受试者"用于指动物，优选哺乳动物，包括人或非人类。术语患者和受试者可以可互换地使用。术语“治疗有效量”指为了具有疗效最小的阿立哌唑血液浓度。这可依据受试者的类型而变化。在人的情况下，美国食品和药物管理局针对AbilifyMaintena的批准文件的概要基础将该值定义为94ng/mL。除非另外指出，与人有关的该值在本文被定义为至少约34-约50ng/mL，和优选约94ng/mL。术语“治疗(treatment)”、“治疗(therapy)”、“治疗的(therapeutic)”等，如本文所用，包括针对病理状况的任何医学干预过程，不但包括疾病的持久治疗，而且包括疾病的预防、控制或甚至减轻疾病或疾病症状而采取的步骤。游离的表面稳定剂和开始的体内释放之间的关系本发明的组合物包括具有小于约1000nm的体积基粒度(Dv50)的稳定的阿立哌唑颗粒(具有吸附到其表面的表面稳定剂以减轻药物颗粒聚集和/或晶体生长的颗粒)和表面稳定剂的游离组分。令人惊讶地发现，这些特征的组合即，稳定的阿立哌唑粒度与游离的表面稳定剂的比导致与不包括这些特征的阿立哌唑组合物相比显著提高的药物代谢动力学分布。通过适当地选择稳定的阿立哌唑粒度和游离的表面稳定剂的水平，本发明的组合物可被定制以基于给定的剂量应用实现体内释放分布。例如，稳定的阿立哌唑粒度和游离的表面稳定剂的水平的适当的选择可通过提供给Tmax和开始时间(即施用之后有效成分达到血液中的治疗浓度之前的时期)更短的时间而提供药物代谢动力学分布的重要调节。为了确保充足的表面稳定剂的游离组分将存在于本发明的组合物中，充足量(超过稳定颗粒需要的量)的表面稳定剂必须添加至组合物。添加的表面稳定剂的总量必须考虑阿立哌唑前体药物粒度。特征的组合即，稳定的阿立哌唑粒度与游离的稳定剂的比调节期望的阿立哌唑释放速度，如图16-22和实施例8的表13所描述的。如本文所定义的，引入药物代谢动力学分布可被定义为人或哺乳动物受试者中任何体内药物代谢动力学释放分布，其达到血液中治疗浓度小于约1周，优选小于约72小时，更优选小于约48小时和更优选小于约24小时，并且维持治疗水平至少约1周，优选约2周和更优选约3周。不被理论束缚，游离的表面稳定剂改变本文描述的组合物的体内药物代谢动力学释放分布的可能的机制是通过辅助或增加阿立哌唑前体药物的溶解度。它可这样做的一个机制是通过形成含有溶解的药物的胶束。这确保了更大比例的前体药物可在给定的时期里溶解。另一个可能的作用机制是施用前体药物组合物(例如通过肌肉内贮存注射剂)之后，颗粒具有在肌肉组织中聚集的趋势，和游离的表面稳定剂组分的存在减少、减慢或阻止这样的聚集发生，因此加速分布和最后的吸收。特别优选，本发明的阿立哌唑前体药物组合物的体积基粒度(Dv50)在约50nm至约750nm的范围里，组合物中药物与表面稳定剂之比在约17:1至约26:1的范围里。优选，本发明的阿立哌唑前体药物组合物的体积基粒度(Dv50)在约350nm和约175nm的范围里。甚至更优选，组合物提供约1％至约1.6％(w/w)范围里的游离的表面稳定剂的量。本发明的组合物可被定制为常规的长效抗精神病药物制剂的引入组合物，以解决这样的制剂可发生的任何开始延迟。本组合物可用作与任何长效非典型抗精神病药物(例如Abilify)一起的引入物(leadin)以解决这些制剂经历的任何开始延迟。本发明的优选用途是作为如本文所述的阿立哌唑前体药物的引入物。本发明的组合物本发明的组合物包括某些在通过引用被具体并入的US8,431,576中描述的阿立哌唑前体药物。特别地，提到的与本发明有关的阿立哌唑前体药物具有通式：其中n是大于或等于0和小于20的任何整数。在下面讨论的优选实施方式中，n等于4或10。一种这样的化合物是阿立哌唑己酸酯(在这种情况下n＝4)，其USAN术语是阿立哌唑cavoxil。阿立哌唑(aripirazole)cavoxil是阿立哌唑的N-己酰氧基甲基前体药物并且具有以下结构。上述化合物可通过化学名称(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)基)甲基己酸酯和分子式C30H39Cl2N3O4来描述。该分子具有CAS登记号1259305-26-4。另一种这样的化合物是阿立哌唑月桂酸酯(在这种情况下n＝10)。其USAN术语是阿立哌唑lauroxil。阿立哌唑lauroxil是阿立哌唑的N-月桂酰氧基甲基前体药物并且具有以下结构：上述化合物可通过化学名称十二(烷)酸、[7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2-氧代-1(2H)-喹啉基]甲基酯和分子式C36H51Cl2N3O4来描述。该分子具有CAS登记号1259305-29-7。阿立哌唑lauroxil是由AlkermesPharmaIrelandLimited研发的以具有大约20μm粒度的微晶悬浮液形式的精神分裂症需要的长效注射剂。本发明的剂型和施用本发明的组合物也可制备为施用约一周一次的剂型。根据本发明的一周一次的给药方案可以以肌肉内贮存注射剂的形式提供，其可提供为重构粉末或提供在注射装置如预装注射器中。一周一次剂型可被定义为提供人或哺乳动物受试者中体内药物代谢动力学分布的剂量，特征为在小于约72小时里达到血液中治疗浓度，其维持治疗水平最少约5天和最多约13天。优选，当在哺乳动物受试者中给药时一周一次剂剂型在小于约36小时达到受试者血液中治疗浓度和维持受试者血液中治疗水平最少约5天和最多约9天。组合物也可针对每两周施用一次或每三周施用一次来制备。这样的组合物的实例将在小于约7天达到受试者血液中治疗浓度，并且将维持超过治疗浓度的阿立哌唑浓度最少约14天，优选约21天和最多约28天。这样的组合物可提供可选的给药方案，其提供给医疗保健专业人员对于定期就诊者的结构，但对于患者比一周一次给药方案更不严格和不方便。本发明的组合物也可被制备为长效组合物，其可维持血液中有效成分的治疗水平至少约1周和长达约1个月。因此本发明的组合物可被定制释放分布——本身充当引入物和长效注射剂。组合物也可针对每两周施用一次或每三周施用一次来制备。这样的组合物的实例将在小于约7天达到受试者血液中治疗浓度，和将维持超过治疗浓度的阿立哌唑浓度最少约14天，优选约21天和最多约28天。这样的组合物可提供可选的给药方案，其提供给医疗保健专业人员对于定期就诊者的结构，但对于患者比一周一次给药方案更不严格和不方便。本发明的组合物也可针对与口服非典型抗精神病药物，优选阿立哌唑同时施用来制备。阿立哌唑在美国在商标名(Abilify是OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.的注册商标)下可商业获得，由Bristol-MyersSquibbofPrinceton,N.J.制造/销售和由OtsukaAmericaPharmaceutical,Inc销售。阿立哌唑以片剂形式、口服分解片剂形式和作为口服溶液获得。特别地，口服抗精神病药物以10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg和/或100mg给药。优选，口服抗精神病药物以30mg给药。本发明的组合物，除了具有具有小于1000nm的体积基粒度(Dv50)的颗粒群，还可包括第二大粒度阿立哌唑前体药物颗粒群——具有约5000nm或更大的体积基粒度(Dv50)。例如，具有20μm的体积基粒度(Dv50)的阿立哌唑前体药物颗粒群可包括在本发明的组合物中以提供如更早所描述的引入组合物的特性，在单个组合物中长效释放分布。这因此导致简化的给药方案，由于引入组分——其提供快速开始和其后血液中阿立哌唑的治疗水平持续引入期的持续时间和长效组分——其在引入期之后达到血液中治疗水平和在至少约30天的时期里维持治疗水平。这确保单个组合物维持血液中治疗浓度至少约1至约30天的时期。因此避免了单独的引入物和长效注射剂的需求，其具有简化给药方案和改善患者依从的直接结果。认为令人惊讶的是混合的颗粒群可竟然被生产为稳定的组合物。本发明人已观察到与其他有效成分相关的混合的群，其中至少一个群具有小的(小于约2000nm)体积基粒度(Dv50)，由于奥斯特瓦尔德熟化的作用，两个群均具有经历粒度改变的趋势。奥斯特瓦尔德熟化是多种粒度存在的小的颗粒群中观察到的现象。通常，较小的颗粒溶解然后结晶，引起存在的较大的颗粒生长。该现象对于大量活性剂，特别地具有高溶解度的活性剂是相对常见的。令人惊讶地，当超过约1个月的时期测量时，观察到根据本发明的阿立哌唑前体药物的混合群中奥斯特瓦尔德熟化的发生率非常低。这可能的解释是本活性剂具有特别低的水溶解度的事实，意味着活性剂颗粒具有较低的溶解和再结晶的趋势。这可以是疏水材料的独特性质：低表面自由能防止粒度生长发生。在另一个实施方式中，本发明的组合物，除了具有小于1000nm的粒度的阿立哌唑前体药物群，还可包括具有这样的体积基粒度(Dv50)的第二阿立哌唑前体药物颗粒群，其在尺寸上小于1000nm和大于(第一)阿立哌唑前体药物群的Dv50至少约100nm、至少约200nm、至少约300nm、至少约400nm、至少约500nm、至少约600nm、至少约700nm、至少约800nm或至少约900nm。在另一个实施方式中，本发明的组合物可在双室注射器中递送，其中一个室提供有具有不同粒度的第二阿立哌唑前体药物组合物。例如，第二阿立哌唑组合物可具有也小于1000nm、约1000和约5000nm之间或大于约5000nm的粒度。两种组合物因此单独储存。本发明的组合物可以以微粒分散体的形式存在。组合物包括分散介质，阿立哌唑前体药物颗粒群分散其中，并且表面稳定剂的游离组分溶解或另外分散其中。本发明的组合物可另外作为分散体而提供(如上所述)。这样的分散体可例如提供在注射装置如预装注射器中。然而，应当理解注射装置可包括能递送可用于本发明的注射剂的任何装置。例如，本发明的组合物也可使用自动注射器装置来施用。可选地，本发明的组合物可使用无针注射器、或双室注射器递送。本发明的组合物可被制备为用于在液体介质中重构的粉末。从这一点上，本发明的显著特点是当在液体介质中重构时阿立哌唑前体药物颗粒群重新分散，以至于重新分散的阿立哌唑前体药物颗粒具有小于1000nm的体积基粒度(Dv50)。普通技术人员将理解阿立哌唑前体药物的有效量可以以经验为主地确定。本发明的组合物中阿立哌唑前体药物的实际剂量水平可被改变以有效获得针对特定组合物和施用方法的期望的治疗反应的阿立哌唑前体药物的量。选择的剂量水平因此取决于期望的疗效、给药途径、阿立哌唑前体药物的效能、期望的治疗持续时间和其它因素。剂量单位组合物可含有其这样约数的这样的量——其可用于配制每日剂量。然而，将理解，针对任何特定患者的特异的剂量水平将取决于许多种因素：将达到的细胞和或生理反应的类型和程度；使用的特定剂或组合物的活性；使用的特定剂或组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；该剂的施用时间、给药途径、和排泄速度；治疗的持续时间；与特定剂组合或同时使用的药物；和医学领域熟知的类似因素。表面稳定剂本发明的组合物包括至少一种表面稳定剂。然而，已发现超过一种表面稳定剂的组合是有益的和可用于本发明。在使用多种表面稳定剂的情况下，可以有这样的第一表面稳定剂，其以比另一(第二)表面稳定剂(一种或多种)更大的浓度存在。不被理论限制，认为表面稳定剂通过在药物颗粒周围形成空间屏障或电荷屏障来起作用，从而提供颗粒的足够物理分隔以防止颗粒聚集。当应用于小颗粒时已知几种化合物具有形成这样的空间或电荷屏障的性质。因此这些物质中任何一种在本发明的上下文中可充当表面稳定剂和因此落入本发明的范围内是似乎合理的。术语表面稳定剂可以与术语表面改性剂可互换地使用。可用于本发明的有用的表面稳定剂包括，但不限于，已知的有机和无机药物赋形剂。这样的赋形剂包括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产物、和表面活性剂。示例的表面稳定剂包括非离子和离子(例如，阴离子、阳离子和两性离子)表面稳定剂。不希望被任何具体的理论束缚，认为附着到颗粒表面的聚合材料可呈现防止颗粒聚集的空间屏障，而在离子表面稳定剂的情况下，稳定作用可归因于静电相互作用。用于本发明的特别优选的表面稳定剂是聚山梨醇酯表面活性剂，也称作聚山梨醇酯或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。实例包括在商品名称(ICIAmericasInc.的营业单位Uniqema的注册商标)下可获得的那些，如20(聚氧乙烯20失水山梨醇单月桂酸酯)，本文也称作聚山梨醇酯20或PS20；40(聚氧乙烯20失水山梨醇棕榈酸酯)，本文也称作聚山梨醇酯40或PS40；或80(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯)，本文也称作聚山梨醇酯80或PS80。聚山梨醇酯是两性的、非离子的表面活性剂——由通过酯键连接到疏水尾基团的亲水的头基团(脱水山梨糖醇聚氧乙烯)组成。不同等级该尾基团的长度不同，例如PS20(月桂酸酯，C12)、PS40(棕榈酸酯，C16)、PS80(油酸酯，C18)。用于本发明的其它优选的表面稳定剂包括低分子量聚维酮、卵磷脂、DSPG(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油))、DOSS(磺基丁二酸二辛钠、或多库酯钠)、对羟苯甲酸甲酯和丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯(也称作SML，在商品名称20——CrodaInternationalPLC的注册商标——下可获得)、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素(也称作HPC和包括实例如HPC-SL，低粘度等级，具有在20℃在含水的2％w/v溶液中2.0至2.9mPa.s的粘度(可获自NipponSodaCoLtd,Japan)、脱氧胆酸钠、烷基糖类。还优选的是基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称作泊洛沙姆和例如在商品名称和——BASFCorporation的注册商标和Synperonic——CrodaInternationalPLC的注册商标——下销售。实例包括泊洛沙姆407(F127)、泊洛沙姆188(F68/F68)或泊洛沙姆338(F108/F108)。泊洛沙姆(Polaxamers)是两性的、非离子的三嵌段共聚物——由中心的疏水聚(环氧丙烷)(PPO)嵌段和末端的亲水聚(环氧乙烷)(PEO)嵌段组成。各种级别的这些嵌段的长度和亲水内容的比例不同。泊洛沙姆188是(18x100≈)1800g/mol，总体的(8x10≈)80％是聚氧乙烯；(PEO80–PPO27–PEO80)。泊洛沙姆338是(33x1000≈)3300g/mol，总体的(8x10≈)80％是聚氧乙烯；(PEO132–PPO50–PEO132)。也设想只使用构成这些嵌段共聚物的单个组分，例如在PluronicF108的情况中，这样的单个组分是聚氧乙烯和聚氧亚丙基二醇。特别优选使用上述单个组分，考虑到它们的批准状态。其它优选的稳定剂包括TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、明胶和白蛋白、溶菌酶和环糊精(例如β羟基环糊精)。也有用的是凝胶形成聚合物如(BritishTechnologyGroup研发的热固性可生物降解凝胶)(ReGel是prothericssaltlakecity,inc.的注册商标)。用于本发明的特别优选的表面稳定剂是任何监管当局批准的针对优选的给药途径，肌肉内使用的那些表面稳定剂。上述之中，以下是特别优选的，因为它们将通常被认为更合适肌肉内使用：聚山梨醇酯表面活性剂如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯20、低分子量聚维酮、卵磷脂、DSPG、和失水山梨醇单月桂酸酯。其它有用的表面稳定剂包括乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物或共聚维酮(例如，S630，其是乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物，可获自ISPTechnologies,Inc(USA))；羟丙基甲基纤维素(HPMC，如603，可获自Shin-EtsuChemicalCoLtd,Japan)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如可获自ISPCorp(NewJersey,USA)在商品名称下的那些，例如C29/32(其等同于BASFPVPK29/32)、C-30、C17(等同于BASFPVPK-17)和C12(等同于聚维酮K12)；脱氧胆酸钠盐、月桂基硫酸钠(SLS也称作十二烷基硫酸钠或SDS)、苯扎氯铵(也称作氯化烷基二甲基苄基铵)、卵磷脂、二硬脂酰棕榈酸甘油酯或其组合。其它优选的表面稳定剂包括白蛋白、溶菌酶、明胶、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(可获自例如BASFAG在商品名称15下)、泰洛沙泊和聚乙氧基化蓖麻油(可获自例如BASFAG在商品名称EL下)、PEG-40蓖麻油(RH40，BASFgroup的注册商标)、(2-羟丙基)-β-环糊精、聚乙二醇叔辛基苯基醚(TritonX-100TM，TheDowChemicalCompany的商标)、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(HS15，BASFgroup的注册商标)、磺丁基醚β-环糊精。表面稳定剂可商业获得和/或可通过本领域已知的技术来制备。这些表面稳定剂大部分是已知的药物赋形剂和在通过引用被具体并入的AmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain联合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(R.C.Roweetal(编辑),第5版,ThePharmaceuticalPress,2006)中详细描述。赋形剂本发明的组合物可进一步包括一种或多种无毒的生理学上可接受的载体、佐剂、或载体(vehicles)，共同称作载体。组合物可被制备用于通过任何药学上可接受的方法施用，包括但不限于，胃肠外注射(parentalinjection)(例如肌肉内、或皮下)。阿立哌唑前体药物颗粒的小尺寸(即小于1000nm)使得本发明的组合物对于胃肠外制剂特别有利。本发明的组合物可包括螯合剂如柠檬酸钠或磷酸二氢钠(NaH2PO42H2O)或无水磷酸氢二钠(NaH2PO4)。螯合剂与研磨过程期间引入的金属离子杂质结合，因此防止醛类的形成。本组合物也可包括缓冲剂以提高分散介质的pH。某些表面稳定剂，特别地聚山梨醇酯20可易于氧化。如果研磨之后，组合物中聚山梨醇酯20氧化，则这可具有降低分散介质的总pH的作用。此后药物可变得在较低pH的介质中更可溶，可能导致由于过程如奥斯特瓦尔德熟化发生的粒度生长。缓冲剂可因此被包括以抵消pH的任何下降和防止该作用发生。可用于本发明的组合物的缓冲剂包括柠檬酸钠或磷酸二氢钠(NaH2PO42H2O)或无水磷酸氢二钠(NaH2PO4)。本组合物也可包括抗氧化剂以防止表面稳定剂或任何其它组分的氧化。柠檬酸可用作有效的抗氧化剂。本发明的组合物也可包括张度剂如盐水、糖或多元醇。如上所述，本发明的组合物可制备为分散体，在这种情况下本发明的颗粒分散在分散介质中。分散介质可由水和/或上述赋形剂中任何一种组成。当与阿立哌唑前体药物相容时可使用油或其它非水介质。优选，分散介质是水或水基介质。可选地，本发明的组合物可呈现为干燥形式的颗粒以在施用之前分散在分散介质中。在这样的实施方式中，组合物优选包括上述赋形剂中的一种或多种并且在施用之前在水中重构。制备本发明的阿立哌唑前体药物组合物的方法本发明进一步涉及制备根据本发明的阿立哌唑前体药物组合物的方法。该方法包括(a)计算加入至组合物的至少一种稳定剂的量以确保稳定剂的吸附组分和游离组分两者都存在于组合物中的步骤。该计算可例如使用接近本文描述的游离的表面稳定剂的量的方法来进行。该方法进一步包括(b)产生具有如通过光散射所测定的小于1000nm的体积基粒度(Dv50)的阿立哌唑前体药物颗粒群。这可使用下面描述的产生小颗粒的方法中的任何一种来进行。优选的方法是研磨。该方法进一步包括(c)混合表面稳定剂的量与阿立哌唑前体药物颗粒群，以至于表面稳定剂的吸附组分吸附在阿立哌唑前体药物颗粒表面上。表面稳定剂吸附到阿立哌唑前体药物颗粒可通过接触颗粒与至少一种表面稳定剂一段时间并且在足以提供包括具有小于1000nm的体积基粒度(Dv50)的阿立哌唑前体药物颗粒的组合物的条件下达到。步骤(b)和步骤(c)可通过研磨阿立哌唑前体药物与存在的稳定剂而同时进行，这在下面和实施例中详细描述。该方法可进一步包括(d)保留组合物样品用于测试表面稳定剂的游离组分的量的步骤，(e)分离阿立哌唑lauroxil颗粒和吸附到其的表面稳定剂与样品中的分散介质以形成上清液，和(f)使用高效液相色谱法(HPLC)设备测量上清液中表面稳定剂的量以验证稳定剂的游离组分的确存在于组合物中。该方法可进一步包括(g)混合阿立哌唑前体药物颗粒和表面稳定剂与分散介质以形成分散的阿立哌唑前体药物组合物的步骤。另外可能的步骤包括(h)混合阿立哌唑前体药物颗粒与具有在尺寸上至少约100nm更大的体积基粒度(Dv50)的另外的阿立哌唑前体药物颗粒群和(i)将分散的阿立哌唑前体药物组合物装入注射装置(例如预装注射器、自动注射器、无针注射器或双室注射器。如果使用双室注射器，则该方法可包括(g)将阿立哌唑前体药物组合物装入双室注射器的一个室，和将第二组合物装入双室注射器的另一个室的另外的步骤。第二组合物可以是具有不同体积基粒度(Dv50)的第二阿立哌唑前体药物组合物，或可以是非阿立哌唑有效成分，例如非典型抗精神病药物。本发明的组合物可使用，例如，研磨或磨耗(包括但不限于湿磨)、匀浆、沉淀、冷冻、模板乳化技术、超临界流体技术、纳电喷雾技术、或其任何组合来制备。制备纳米微粒组合物的示例性方法在'684专利中描述。制备纳米微粒组合物的方法也在美国专利号5,518,187"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"；美国专利号5,718,388"ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"；美国专利号5,862,999"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"；美国专利号5,665,331"Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers"；美国专利号5,662,883"Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers"；美国专利号5,560,932"MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents"；美国专利号5,543,133"ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles"；美国专利号5,534,270"MethodofPreparingStableDrugNanoparticles"；美国专利号5,510,118"ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"；和美国专利号5,470,583"MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"中描述，其全部通过引用被具体并入。研磨以获得阿立哌唑前体药物组合物研磨阿立哌唑前体药物以获得根据本发明的阿立哌唑前体药物组合物包括在阿立哌唑前体药物在其中难溶的液体分散介质中分散颗粒，之后在存在研磨介质的情况下施加机械方法以将阿立哌唑前体药物的粒度减少到期望的体积基粒度(Dv50)。分散介质可以是，例如，水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷、或乙二醇。优选的分散介质是水。阿立哌唑前体药物颗粒可在存在至少一种表面稳定剂的情况下在尺寸上减少。可选地，在磨耗之后阿立哌唑前体药物颗粒可与一种或多种表面稳定剂接触。其它化合物，如稀释剂，可在磨碎过程期间添加至阿立哌唑前体药物/表面稳定剂组合物。分散体可连续制备或以分批模式制备。研磨介质可包括优选在外形上基本上是球体的颗粒，例如，陶瓷珠或基本上由聚合或共聚树脂组成的珠。可选地，研磨介质可包括具有附着其上的聚合或共聚树脂的涂层的核心。一般而言，合适的聚合或共聚树脂在化学上和物理上是惰性的，基本上不含金属、溶剂、和单体，和具有足够的硬度和脆性以能使它们在研磨期间避免被切碎或压碎。合适的聚合或共聚树脂包括交联的聚苯乙烯，如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚缩醛，如Delrin(TM)(E.I.duPontdeNemoursandCo.)；氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如，(E.I.duPontdeNemoursandCo.)，和其它氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯如醋酸纤维素；聚羟甲基丙烯酸酯(polyhydroxymethacrylate)；聚羟乙基丙烯酸酯；和含有硅酮的聚合物如聚硅氧烷等。聚合物可以是可生物降解的。示例的可生物降解的聚合物或共聚物包括丙交酯和乙交酯的聚(丙交酯)、聚(乙交酯)共聚物、聚酐、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(亚胺基碳酸酯)、聚(N-酰基羟脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰羟脯氨酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)、和聚(磷腈)。对于可生物降解的聚合物或共聚物，来自介质自身的污染有利地可在体内代谢成可从身体排泄的生物学上可接受的产物。研磨介质在尺寸上优选是约0.01至约3mm。对于细磨，研磨介质在尺寸上优选约0.02至约2mm，和更优选约0.03至约1mm。聚合或共聚树脂可具有约0.8至约3.0g/cm3的密度。在优选的研磨过程中阿立哌唑前体药物颗粒被连续制备。这样的方法包括将根据本发明的阿立哌唑前体药物组合物连续引入研磨室，同时在室中接触根据本发明的阿立哌唑前体药物组合物与研磨介质以减小根据本发明的组合物的阿立哌唑前体药物粒度，和将阿立哌唑前体药物组合物从研磨室连续地移除。在第二过程中使用已知的分离技术，如通过简单的过滤、通过筛网过滤器或筛分机的筛分等等将研磨介质与研磨的根据本发明的阿立哌唑前体药物组合物分离。其它分离技术如离心也可被利用。使用01研磨机的示例的研磨过程包括以下步骤：1.计算有效药物成分(API)、表面稳定剂和组合物需要的其它赋形剂的量。2.连续相或分散介质的制备，其包括以下步骤：在干净的管形瓶中称量赋形剂和涡旋内容物许多秒，允许内容物此后静置短时期。对于10X载体的制备，例如，可将氯化钠溶解在柠檬酸盐缓冲剂中。过滤之后，然后可将载体转移至无菌容器和储存在冷室中。3.称量API和将API转移至研磨室。4.将分散介质添加至室中的API。5.混合内容物以确保表面浸湿。6.称量研磨介质和将介质添加至研磨室。7.混合室的内容物以确保大部分介质浸湿。8.将室安装到NanoMill上和连接冷却浴。9.以其最低设置运行研磨机5分钟。10.以期望的梢速和时间研磨内容物。11.收集研磨的组合物。当使用01研磨机时，已注意到具有小于200nm的平均粒度的组合物最好通过使用10μm收集管或带有具有100至150μm范围的筛目尺寸的不锈钢筛分机的10mL不锈钢收集容器离心来收集。对于具有小于250nm的平均粒度的组合物，最好先使用23G针收集大部分NCD，然后使用10μm收集管离心剩下的浆料并且此后混合这两部分。使用聚山梨醇酯20作为表面稳定剂的示例的制剂可通过使用NanoMill以30％(w/w)负荷在2％(w/w)聚山梨醇酯20中研磨阿立哌唑lauroxil晶体来制备。定量浓度可此后通过用载体稀释产生的分散体来实现。该效能可通过HPLC来准确测定。湿磨可使用0.01研磨系统在含有稳定表面改性剂的水性载体中用聚苯乙烯珠(500研磨介质)进行。研磨轴梢速、研磨体积和研磨时间可根据各种实验设置而改编直到达到期望的粒度。“备料”制剂可通过适当的过滤器(10um聚苯乙烯或100um金属网)以大约30％(w/w)API负荷抽吸分散体来收集。固体负荷、表面稳定剂浓度、研磨温度、研磨轴梢速、研磨体积和研磨时间可根据各种实验设置而改编直到达到期望的粒度。沉淀以获得阿立哌唑前体药物组合物形成根据本发明的阿立哌唑前体药物组合物的另一种方法是通过微量沉淀。这是在存在一种或多种表面稳定剂和一种或多种胶体稳定性提高表面活性剂的情况下制备没有任何微量有毒溶剂或溶解的重金属杂质的难溶活性剂的稳定分散体的方法。这样的方法包括，例如：(1)在合适的溶剂中溶解阿立哌唑前体药物；(2)将来自步骤(1)的制剂添加至包括至少一种表面稳定剂的溶液；和(3)使用适当的非溶剂沉淀来自步骤(2)的制剂。该方法之后可以是任何形成的盐——如果存在——的去除，其通过已知方法的分散体的透析或渗滤和浓缩来进行。匀浆以获得阿立哌唑前体药物组合物示例的制备活性剂组合物的匀浆方法被描述在美国专利号5,510,118“ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles”。这样的方法包括在液体分散介质中分散阿立哌唑前体药物颗粒，之后将分散体进行匀浆以将阿立哌唑前体药物粒度减小到期望的体积基粒度(Dv50)。阿立哌唑前体药物颗粒可在存在至少一种表面稳定剂的情况下在尺寸上减小。可选地，阿立哌唑前体药物颗粒可与一种或多种表面稳定剂在磨耗之前或之后接触。其它化合物，如稀释剂可在阿立哌唑前体药物颗粒磨碎过程之前、期间或之后添加至阿立哌唑前体药物/表面稳定剂组合物。分散体可连续或以分批模式制备。获得阿立哌唑前体药物组合物的低温方法学形成本发明的阿立哌唑前体药物组合物的另一种方法是通过喷雾冷冻成液体(SFL)。该技术包括具有表面稳定剂的阿立哌唑前体药物的有机或有机水溶液，其被注射进低温液体，如液氮。阿立哌唑前体药物溶液的微滴以足以最小化结晶和颗粒生长的速度冷冻，因此制备在尺寸上小于1000nm的阿立哌唑前体药物颗粒。取决于溶剂系统和加工条件的选择，阿立哌唑前体药物颗粒可具有变化的颗粒形态学。在分离步骤中，氮和溶剂在避免阿立哌唑前体药物颗粒凝聚或熟化的条件下去除。作为SFL的互补技术，超速冻(URF)也可用于产生同等的具有大大增加的表面面积的阿立哌唑前体药物颗粒。URF包括到低温基底上的具有表面稳定剂的阿立哌唑前体药物的有机或有机水溶液。获得阿立哌唑前体药物组合物的乳化方法学形成本发明的阿立哌唑前体药物组合物的另一种方法是通过模板乳化。模板乳化产生具有可控的粒度分布和迅速溶解性能的纳米结构的阿立哌唑前体药物颗粒。该方法包括制备水包油乳剂，然后用包括阿立哌唑前体药物和表面稳定剂的非水溶液膨胀。在用阿立哌唑前体药物装载之前阿立哌唑前体药物的粒度分布是乳剂微滴尺寸的直接结果，在该过程中可被控制和优化的性质。此外，通过溶剂和稳定剂的选择的使用，实现乳剂稳定性，没有或具有抑制的奥斯特瓦尔德熟化。随后，去除溶剂和水，回收稳定的阿立哌唑前体药物颗粒。多种阿立哌唑前体药物颗粒形态学可通过加工条件的适当控制而实现。制备阿立哌唑前体药物组合物的超临界流体方法阿立哌唑前体药物组合物也可使用利用超临界流体的方法来制备。在这样的方法中阿立哌唑前体药物溶解在也可含有至少一种表面稳定剂的溶液或载体中。然后将溶液和超临界流体共同引入颗粒形成容器。如果表面稳定剂先前没有添加至载体，则可将它添加至颗粒形成容器。控制温度和压力，以至于载体的分散和提取通过超临界流体的作用基本上同时发生。描述的用作超临界流体的化学药品包括二氧化碳、氧化亚氮、六氟化硫、氙、乙烯、氯三氟甲烷、乙烷、和三氟甲烷。已知的制备纳米颗粒的超临界方法的实例包括1997年4月24日公布的Pace等的国际专利申请号WO97/14407，其提到具有100nm至300nm的平均大小的水不溶解的生物活性化合物颗粒，该颗粒通过将化合物溶解在溶液中和然后在存在适当表面稳定剂的情况下将溶液喷雾成压缩气体、液体、或超临界流体而制备。相似地，Cooper等的美国专利号6,406,718描述了形成微粒的丙酸氟替卡松产物的方法，包括超临界流体和含有至少溶液或悬浮液中的丙酸氟替卡松的载体共同引入颗粒形成容器，控制其中的温度和压力，以至于载体的分散和提取通过超临界流体的作用基本上同时发生。描述的用作超临界流体的化学药品包括二氧化碳、氧化亚氮、六氟化硫、氙、乙烯、氯三氟甲烷、乙烷、和三氟甲烷。超临界流体可任选地含有一种或多种改性剂，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其任何混合物。超临界流体改性剂(或共溶剂)是化学药品，当添加至超临界流体时，其在临界点或在临界点周围改变超临界流体的固有性质。根据Cooper等，使用超临界流体产生的丙酸氟替卡松颗粒具有1至10μm，优选1至5μm的粒度范围。用于获得阿立哌唑前体药物组合物的纳电喷雾技术在电喷射离子化中使液体通过非常小的带电荷的通常是金属的毛细管。该液体含有期望的物质，例如，阿立哌唑前体药物——溶解在大量溶剂中，该溶剂通常比分析物易挥发得多。也经常将挥发性酸、碱或缓冲剂添加至该溶液。分析物作为溶液中的粒子以质子化的形式或作为阴离子存在。如同电荷排斥，液体将自身推出毛细管和形成约10μm直径的小微滴的雾或气溶胶。该气溶胶微滴的喷射至少部分通过包括Taylor锥体的形成和来自该锥体尖端的喷射的过程而产生。中性的载气，如氮气，有时用于辅助使液体成喷雾状和辅助使小微滴中的中性溶剂蒸发。由于小微滴蒸发，悬浮在空气中，所以带电荷的分析物分子被迫靠近在一起。当同样带电荷的分子靠近在一起时微滴变得不稳定，微滴再一次破碎。这称作库仑分裂，因为它是驱动它的带电荷的分析物分子之间的排斥的库仑力。该过程重复它自己直到分析物没有溶剂和是孤立的离子。在纳米技术中电喷雾方法可用于将单个颗粒沉积在表面上，例如，阿立哌唑前体药物颗粒。这通过喷雾胶体和确保平均每微滴存在不超过一个颗粒来实现。周围溶剂的随之发生的干燥导致单个阿立哌唑前体药物颗粒的气溶胶流。这里该过程的电离性质对于该申请不是关键性的，但是可用于颗粒的静电沉淀。粒度表征本组合物的粒度可使用技术如光散射，用水或稀释的表面稳定剂溶液作为稀释剂来测量。测量可使用显微镜检查来验证。粒度分布可使用Horiba950粒度分析仪作为湿悬浮液来测定。体积基粒度(Dv50)在本文表示为颗粒的平均体积直径。粒度测量也可使用PCS(动态光散射测量)来进行。除了光散射技术，有如下面所记录的测定粒度的其它方法。光学显微镜检查可在LeicaDMR显微镜上以100X放大倍数使用相衬光学来进行。图像分析可使用Axiovision软件来进行。扫描电子显微镜检查(SEM)可使用合适的扫描电子显微镜如PhenomProG2来进行。样本可通过以约0.5mg/mL将稀释的制剂浇铸到9mmPelcon碳粘合标签上，之后风干一晚上来制备。可使用DentonVacuumDeskV溅射涂布机将样本溅射涂布(2X)。游离的表面稳定剂为了确保适当量的游离的表面稳定剂存在于本发明的组合物中，必须添加的表面稳定剂的量的大致近似值可使用以下理论得到。注意使用了以下缩写：SA＝表面面积，NP＝纳米颗粒，PS＝粒度。存在游离的表面稳定剂可根据式SA稳定剂/SA可用的来大致预测。如果产生的值等于1，那么将系统用表面稳定剂饱和。如果产生的值小于1，则这将指示系统没有饱和，因此将没有可用的任何游离的表面稳定剂。如果测定该值大于1，那么系统饱和，游离的稳定剂将是可用的。在上面的等式中SA可用的是对于给定的质量可用的药品的总表面面积。SA稳定剂是吸附到药物颗粒表面的稳定剂头基团的表面面积。这些值可通过基于估计的药物颗粒的半径算出总表面面积来计算。当使用药物颗粒是球体的假设时，半径(r)只是通过获得体积基粒度(Dv50)的值和除以2来计算。然后将得到的值乘以颗粒数目(N)——其通过使用的药物质量(M)除以一个颗粒的质量来测定。一个颗粒的质量可根据药品密度(σ)乘以一个颗粒的体积(Vnp)来计算，其中Vnp＝4πr3/3。N＝M/σ*Vnp一个纳米颗粒的表面面积＝SANP＝4πr2表面面积总和＝SA总＝N*SANP由于表面稳定剂头基团的填塞，不是所有的表面面积都是可用的。这可通过假定纳米颗粒是球体和假定HexagonalClosePack(HCP)填塞将给出表面上填塞的最大值来做模型。针对二维圆(其是该模型假定稳定剂头基团的形状)的HCP是0.9069(即90.69％的表面被覆盖)。SA可用的＝SA总*0.9069SA稳定剂＝吸附到药物表面的稳定剂头基团的表面面积。针对SA稳定剂的值可如下计算。首先将包括在组合物中的稳定剂的质量转化成使用的稳定剂的摩尔。然后将这用于计算存在的稳定剂分子的数目，其是摩尔*NA的数目(其中NA是Avagadro’s常数＝6.022*10-23mol-1)。然后将稳定剂分子的数目乘以头基团的表面面积。获得针对聚山梨醇酯20的头基团面积为脂肪族C12链的表面面积。针对头基团面积的值可从文献计算和将取决于该基团在表面的定向(Tweensurfactants:Adsorption,self-organization,andproteinresistance:LeiShen,AthenaGuo,XiaoyangZhu；SurfaceScience605(2011)494–499)。上述技术提供将添加的表面稳定剂的数量的大致指导原则。游离的表面稳定剂的测量游离的表面稳定剂的数量可使用技术如热重分析法(TGA)或高效液相色谱法(HPLC)在组合物已产生之后测定。测定阿立哌唑前体药物组合物中表面稳定剂的游离组分的方法可包括以下步骤：(i)分离颗粒和吸附到其的表面稳定剂与分散介质以形成上清液，和(ii)使用高效液相色谱法(HPLC)设备测量上清液中表面稳定剂的数量。HPLC可用于使用例如用C8柱的反相HPLC分析来测定游离的表面稳定剂的数量。该示例的方法是与35％10mM磷酸钾缓冲剂(pH2.5)和65％乙腈作为流动相和在240nm的UV检测等度的。将药物产物重悬浮和离心/过滤以去除药品和“结合的”聚山梨醇酯20。“游离的”聚山梨醇酯20的量针对聚山梨醇酯20标准溶液来定量。本发明的阿立哌唑前体药物组合物的治疗和应用方法本发明还提供治疗需要的哺乳动物的方法，包括施用稳定的阿立哌唑前体药物组合物，所述组合物包括：(a)具有小于约1000nm的体积基粒度(Dv50)的阿立哌唑前体药物颗粒或其盐；和(b)至少一种表面稳定剂。本发明的阿立哌唑前体药物组合物可用于CNS疾病和病症的治疗，如精神疾病和病症，包括但不限于精神分裂症、与双相型障碍相关的急性狂躁和混合发作、和其它精神分裂症样疾病、严重抑郁障碍(MDD)，和与孤独性障碍相关的应激性的治疗。该方法可包括治疗包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统病症，如精神疾病或病症；这样的治疗可包括精神病学治疗。治疗可包括给哺乳动物施用根据本发明的包括阿立哌唑前体药物的组合物。本发明的组合物可通过任何药学上可接受的方法来给受试者施用，包括但不限于胃肠外(例如，肌肉内、或皮下)。适合胃肠外注射的组合物可包括生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、和用于重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂、或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可保持适当的流动性，例如，通过使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持需要的粒度，和通过使用表面活性剂。组合物可以以任何药学上可接受的形式施用；然而，可注射制剂是优选的。例如，可注射制剂可作为肌肉内或皮下注射剂施用以形成大丸剂或贮存库(depot)；贮存库可允许延长的作用持续时间，例如，通过缓慢地和稳定地溶解进受试者的系统。因此，注射用制剂可被配置以允许皮下、肌肉内、腹膜内等注射之后阿立哌唑前体药物的可控释放。例如，粒度和赋形剂浓度可被调节以导致可控的释放(例如，受试者中阿立哌唑前体药物的血液水平保持在有效治疗窗内)大于约24小时、大于约3天、大于约5天、大于约7天、大于约10天、大于约14天、大于约20天、大于约30天、大于约2个月、大于约3个月或大于约4个月、或这些值之间的任何时期。组合物可被制备以至于注射的贮存库可以以治疗水平释放阿立哌唑前体药物持续约二至约二十四周；约二至约六周；约二至约四周；或约一至约四周的时期。在中枢神经系统病症的治疗中，提供体内递送需要的治疗量的药物和使药物以快速和连贯方式可生物利用的药物剂型是有益的。这些目标可使用本文描述的阿立哌唑前体药物组合物注射用制剂，通过如上所述的贮存库(例如，用肌肉内注射)的形成来实现。在一些实施方式中，药物以恒定速度从贮存库释放进血流，因此连续提供给患者药物的适当剂量持续延长的时期。该方法(例如，贮存注射剂)还导致提高的患者依从。每个月一次单个注射，例如，与每天努力记得或决定服用片剂、胶囊等比较，将提供给患者适当治疗剂量持续该月。示例的用于肌肉内或皮下施用的阿立哌唑前体药物的注射用制剂可包括阿立哌唑前体药物颗粒，其具有小于1000nm的体积基粒度(Dv50)和具有一种或多种表面稳定剂，如但不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20)、低分子量聚维酮、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、磺基丁二酸二辛钠、或多库酯钠)、对羟苯甲酸甲酯和丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、脱氧胆酸钠、烷基糖类、双功能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、明胶、白蛋白、溶菌酶、环糊精(例如β羟基环糊精)和凝胶形成聚合物，其以足以维持体积基粒度(Dv50)持续期望的效能持续期间的量吸附在其表面上。这样的针对胃肠外施用配制的阿立哌唑前体药物组合物可提高多种类型的CNS疾病或病症，如精神疾病和病症的治疗中阿立哌唑前体药物的功效。适合胃肠外注射的组合物可包括生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、和用于重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂、或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可保持适当的流动性，例如，通过使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持需要的粒度，和通过使用表面活性剂。阿立哌唑前体药物组合物也可包括佐剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂、和分散剂。微生物生长的阻止可通过多种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可期望包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长的吸收可通过使用延迟吸收的剂，如单硬脂酸铝和明胶而带来。此外，与阿立哌唑前体药物的常规形式相比，预料较高浓度的阿立哌唑前体药物形式可以以较小的可注射剂量尺寸(和因此较小的体积)被递送。这确保保持当施用时对患者任何不舒适最小。组合物也可包括佐剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂、和分散剂。微生物生长的阻止可通过多种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可期望包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长的吸收可通过使用延迟吸收的剂，如单硬脂酸铝和明胶而带来。本文引用的所有公开可获得的文件——包括但不限于美国专利，通过引用被具体并入。实施例提供以下实施例以说明本发明。然而，应当理解，本发明不受限于这些实施例中描述的特定条件或细节。在百分比(％)方面指定的所有单位在本文指按重量计的百分比重量(％w/w)，即成分的重量被表示为制备的样本的总重量的百分比。Horiba：指HoribaLA910至LA950粒度分析仪(HoribaInstruments,Irvine,California,USA)。对于所有的下面实施例，研磨在0.01(AlkermesPharmaIrelandLimited)上进行，其具有10ml、50ml、或100ml室尺寸连同500μm或250μm研磨介质——其由DowchemicalCo.,Michigan,UnitedStates(是AlkermesPharmaIrelandLimited的注册商标)提供。除非另外指出，材料来源如下：聚山梨醇酯20、柠檬酸钠和氯化钠由AvantorTMPerformanceMaterials在其商标下提供。AvantorPerformanceMaterials,Inc,Philadelphia,USA。磷酸盐缓冲盐水，在磷酸二氢钠(NaH2PO42H2O)的情况下由EMDMillipore提供或在无水磷酸氢二钠(NaH2PO4)的情况下由AvantorTMPerformanceMaterials,商标提供。精氨酸-HCL由Sigma-AldrichCo.LLC,St.Louis,MO,USA提供。阿立哌唑lauroxil和阿立哌唑cavoxil可如US8,431,576中所描述的产生。下面描述的制剂的每一种从固体微粒形式产生，在阿立哌唑cavoxil的情况下，研磨之前粒度(Dv50)大于8微米，在阿立哌唑lauroxil的情况下，研磨之前粒度(Dv50)大于10微米。在一些情况下，针对组合物的一些组分使用缩写。例如，PS20表示聚山梨醇酯20，PBS表示磷酸盐缓冲盐水，CBS表示柠檬酸盐缓冲盐水。本文引用的所有印刷出版物，包括但不限于专利，通过引用被具体并入。实施例1：啮齿动物研究该研究的目的比较具有小于200nm的体积基粒度(Dv50)的阿立哌唑cavoxil分散体与阿立哌唑cavoxil的较大粒度分散体的药物代谢动力学性质。三个样本如下制备。制剂1根据以下步骤制备。首先制备4.66g13.6％(w/w)阿立哌唑cavoxil和1.6％(w/w)聚山梨醇酯20的粗浆。然后将混合物通过添加从0.8％(w/w)聚山梨醇酯20和其余的磷酸盐缓冲盐水制备的10mM缓冲溶液来稀释。然后将浆料转移至具有10ml室和直轴的NanoMill0.01。浆料首先用刮刀手工混合。将组合物以2500rpm(每分钟转数)的研磨速度研磨60分钟。该过程期间的研磨温度是15℃。将产生的混合物使用Vectaspin管在10℃的温度和2500rpm的研磨速度在10分钟的时期里收集。如通过效能测定所测定的最终的组合物包括8.39％(w/w)阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯20、10mM磷酸盐缓冲剂和0.8％(w/w)氯化钠。药物与表面稳定剂比是大约5:1。粒度分析使用水作为观察介质(以79％T的DDH20；RI＝1.57-0.01i)在HoribaLA950上进行，发现组合物具有127nm的平均粒度，具有194nm的Dv90、120nm的Dv50和73nm的Dv10。将制剂2(对照)制备为具有大于本发明组合物的粒度的对照组合物。首先制备13.6％(w/w)阿立哌唑cavoxil晶体和1.6％(w/w)聚山梨醇酯20的粗浆并且混合1小时。然后将这用包括1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和磷酸盐缓冲盐水的缓冲溶液稀释到期望的效能。最终的组合物包括大约8.8％(w/w)的阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯20、10mM磷酸盐缓冲盐水、和0.8％(w/w)氯化钠。测定最终的组合物具有6.9的pH，具有279的同渗质量摩尔浓度。粒度分析在HoribaLA910上进行，观察介质是水，具有0.1％(w/w)聚山梨醇酯20。在分析之前将组合物在1分钟的时期里进行超声处理。测定组合物具有28,000nm(28μm)的平均粒度，具有52,800nm(52.8μm)的Dv90和3,774nm(3.8μm)的Dv10。制剂3(对照)是本发明范围外的另外的组合物。该制剂包括8.3％(w/w)阿立哌唑cavoxil、2％(w/w)羧甲基纤维素、0.2％(w/w)聚山梨醇酯20、10mM磷酸盐缓冲剂、和0.6％(w/w)氯化钠。在HoribaLA910上使用水和0.1％(w/w)聚山梨醇酯20的混合物作为分级介质的粒度分析之前将组合物超声处理1分钟。测定组合物具有26,200nm(26.2μm)的平均粒度、3,616nm(3.6μm)的Dv10和51,260nm(51.3μm)的Dv90。在剂量给药之前将所有三种制剂储存在室温。使用六只大鼠受试者。将组合物以大约20mg的剂量强度、65mg/mL的有效浓度和0.3mL的剂量体积肌肉内给药。测量为血浆中阿立哌唑浓度的药物代谢动力学性质显示在下面的表1中。表1：平均阿立哌唑浓度针对制剂1、2(对照)和3(对照)的平均阿立哌唑浓度曲线显示在图2中。该研究显示根据本发明的阿立哌唑cavoxil制剂(制剂1)导致体内观察到的Tmax的显著变化。在该实例中，Tmax从在较大粒度对照组合物的情况下168小时缩短至在根据本发明的具有小于1000nm粒度组合物的情况下的6小时(即Tmax28倍减少、或96％的减少)。实施例2：啮齿动物研究(比较实施例)另外的啮齿动物研究作为比较实施例进行以测定具有刚好超过1000nm粒度的阿立哌唑cavoxil的分散体的药物代谢动力学性质。制剂4(对照)如下制备。制备30％(w/w)阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和水的粗浆。然后在转移至具有10ml室和直轴的NanoMill0.01之前将这混合5-10分钟。然后加入500μmPolyMill研磨介质以配制69％(w/w)介质负荷(4.21g介质)。将这在15℃在45和60分钟之间以1500rpm研磨。收集之后该组合物的浓度是1.6％(w/w)聚山梨醇酯20中29％(w/w)阿立哌唑cavoxil。然后将这在包括1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和10mM磷酸盐缓冲盐水的缓冲溶液中稀释到期望的效能。最终的组合物包括磷酸盐缓冲盐水中的7.9％(w/w)阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯20，并且具有7.03的pH和253的同渗质量摩尔浓度。粒度分析使用水作为稀释剂在Horiba950上进行(RI＝1.57-0.01i)；其中测定平均粒度是1080nm，Dv90是1,740nm，Dv50是1,030nm。测定表面稳定剂的游离组分是21ug/ml。该研究使用四只大鼠受试者进行。组合物以20mg的剂量强度和0.3mL的剂量体积肌肉内给药。如全血中所测量的平均阿立哌唑浓度值显示在下面的表2中。这些值绘制在图2中描绘的浓度曲线中，以至于将它们与针对实施例1的制剂1-3获得的各自浓度曲线比较。表2：平均阿立哌唑浓度该研究产生的数据显示具有刚好超过1μm粒度的阿立哌唑cavoxil制剂显示这样的药物代谢动力学性质，其与在制剂2(对照)和制剂3(对照)的情况下体内观察到的那些非常相似，其二者均具有数量级大于本发明粒度的粒度。实施例3：啮齿动物研究该研究的目的是比较具有200nm和1000nm之间粒度的阿立哌唑cavoxil组合物的药物代谢动力学特性。制剂5和6根据下面阐述的配制细节来制备。对于制剂5，制备粗浆(总计5.86g)，包括15％(w/w)阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和水。添加500μmPolyMill研磨介质，总量为4.21g(即69％介质负荷)。将这转移至具有10ml室和直轴的NanoMill0.01并且使用刮刀手工混合5至10分钟。将组合物在15℃以2500rpm研磨55分钟。然后使用Vectaspin管收集研磨的组合物。收集之后浓度是13.7％(w/w)阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯和剩余水。然后将这用1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和10mM磷酸盐缓冲盐水的缓冲溶液稀释到期望的效能。最终的组合物包括8.4％(w/w)阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和磷酸盐缓冲盐水；和具有6.9的pH和287mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。粒度分析使用水作为稀释剂在Horiba950上进行(RI＝1.57-0.01i)；和测定组合物具有245nm的平均粒度，具有459nm的Dv90、200nm的Dv50、和91nm的Dv10。对于制剂6，制备水中包括15％(w/w)阿立哌唑cavoxil和1.6％(w/w)聚山梨醇酯20的粗浆(总计5.86g)。添加500μmPolyMill研磨介质(即69％(w/w)介质负荷或4.21g。将浆料添加至具有10ml室和直轴的NanoMill0.01，并且使用刮刀混合5至10分钟。然后将组合物以1500rpm研磨45分钟并且使用注射器收集。测定收集之后各自组分的浓度为12.9％(w/w)阿立哌唑cavoxil、1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和水。将这用缓冲溶液，再一次1.6％(w/w)聚山梨醇酯20和10mM磷酸盐缓冲盐水稀释到期望的效能。最终的组合物是磷酸盐缓冲盐水中8.1％(w/w)阿立哌唑cavoxil和1.65％(w/w)聚山梨醇酯20。测量的pH是7.0，具有281mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。水作为分级介质在Horiba950上的粒度分析(RI-1.57-0.01i)测定组合物的平均粒度是475nm，具有942nm的Dv90、363nm的Dv50和143nm的Dv10。该研究使用4大鼠受试者进行。组合物以20mg的剂量强度和0.3mL的剂量体积肌肉内给药。如体内测量的在不同时间点血浆中平均阿立哌唑浓度展示在表3中和绘制在图3中显示的阿立哌唑浓度曲线中。表3：平均阿立哌唑浓度该研究的结果提示较小的粒度显示较高的阿立哌唑暴露。实施例4：啮齿动物研究该研究集中于体内模型中的阿立哌唑lauroxil。该研究的目的是检查在阿立哌唑lauroxil的情况下是否药物代谢动力学性质的变化(例如开始时间或Tmax的减少)可通过将粒度减小至不足1000μm范围来实现。该研究比较具有根据本发明粒度的阿立哌唑lauroxil制剂与其尺寸范围位于本发明范围外的阿立哌唑lauroxil制剂的药物代谢动力学性质。制剂7包括阿立哌唑lauroxil和如下制备。首先制备30％(w/w)阿立哌唑lauroxil、2％(w/w)聚山梨醇酯20和水的5.86g粗浆。在具有10ml桶和直轴的NanoMill0.01中研磨之前将这混合5-10分钟。使用的研磨介质是500μmPolyMill(添加4.21g，69％(w/w)介质负荷)。将组合物在15℃以2500rpm研磨35分钟的时期。收集之后，将研磨的组合物用水和10mM柠檬酸盐缓冲盐水稀释到期望的效能。最终的组合物包括10mM柠檬酸盐缓冲盐水中9.2％(w/w)阿立哌唑lauroxil、0.67％(w/w)聚山梨醇酯20。测定pH为6.6和同渗质量摩尔浓度是281mOsm/kg。粒度分析使用水作为稀释剂在Horiba950上进行(RI：1.62-0.01i)，测定平均粒度为174nm，具有的286nmDv90、157nm的Dv50和82nm的Dv10。制剂8和9从相同的研磨的浆料制备，区别仅在于制备制剂9而没有任何缓冲剂、张度剂或低渗剂。制剂8和9的粗浆包括30％(w/w)阿立哌唑lauroxil、2％(w/w)聚山梨醇酯20和水。计算粗浆总共5.86g。在具有10ml桶和直轴的NanoMill0.01中研磨之前将这混合5-10分钟。使用的研磨介质是500μmPolyMill(添加4.21g，69％(w/w)介质负荷)。将组合物在15℃以2500rpm研磨30分钟的时期。收集之后，在制剂8的情况下，将研磨的组合物用10mM柠檬酸盐缓冲盐水稀释到期望的效能。最终的组合物包括10mM柠檬酸盐缓冲盐水中9.56％(w/w)阿立哌唑lauroxil、和0.67％(w/w)聚山梨醇酯20。测定pH为6.3和同渗质量摩尔浓度是229mOsm/kg。粒度分析使用水作为稀释剂在Horiba950上进行(RI：1.62-0.01i)，测定平均粒度为687nm，具有649nm的Dv50、1134nm的Dv90和284nm的Dv10。在制剂9的情况下，使用的稀释物只是水。最终的组合物包括水中9.41％(w/w)阿立哌唑lauroxil、0.67％(w/w)聚山梨醇酯20和具有6.4的pH。粒度分布与上面的制剂8非常相似(平均值是584nm，Dv50是549nm，Dv90是961和Dv10是261)制剂10是未研磨的对照，包括柠檬酸盐缓冲盐水中10％(w/w)阿立哌唑lauroxil+2％(w/w)聚山梨醇酯20(LSC12-226)。制备组合物并且在给药之前搅拌过夜。最终的pH是6.2，具有264mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。测量平均粒度在17,000nm，具有28,300nm的Dv90、14,200nm的Dv50和7,500nm的Dv10。将制剂在大鼠中给药，给药细节提供在下面的表4中。标记ARI剂量的列描绘以毫克表示的阿立哌唑等效剂量值。表4：针对啮齿动物研究的给药细节的概要)如在多个时间点体内测量的平均阿立哌唑值在下面的表5中描绘。这些值也绘制在图4中。表5：平均阿立哌唑浓度结果指出与具有14,200nmDv50的更大粒度对照制剂(制剂10)相比阿立哌唑lauroxil粒度减小到小于1000nm提供更快的开始和减少的Tmax。这样的性质在引入制剂的背景中是有用的。该研究为检查在不足1000nm范围粒度的作用的用阿立哌唑lauroxil的进一步研究提供基础。实施例5：犬研究该研究的目的是检查当在犬中体内给药时针对具有约350nm、约450nm粒度和混合的颗粒群的阿立哌唑lauroxil组合物获得的各自的药物代谢动力学分布。制剂11：制备粗浆(总计73g)，其包括30％(w/w)阿立哌唑lauroxil、2％(w/w)聚山梨醇酯20和水。将混合物在具有50ml桶和钉住的轴的0.01研磨机上以300rpm研磨5分钟并且以1300rpm研磨330分钟。使用500μmPolyMill研磨介质，总介质负荷是69％(w/w)。将产生的混合物在层流洁净工作台中使用5ml注射器和23号针手工收集，效能测试和然后稀释。最终的组合物包括10mM柠檬酸盐缓冲盐水中14.3％(w/w)阿立哌唑lauroxil和1％(w/w)聚山梨醇酯20和具有6.3的pH和320mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。粒度分析在Horiba950(分级介质是水)上进行，测定平均粒度是395nm；Dv90是623nm；Dv50是368nm；和Dv10是205nm。制剂12：制备粗浆(总计73g)，其包括阿立哌唑lauroxil30％(w/w)、作为表面稳定剂的2％(w/w)聚山梨醇酯20和水。添加1.6％(w/w)精氨酸HCl作为缓冲剂。将组合物在具有50ml桶和钉住的轴的0.01研磨机上并且在69％(w/w)的介质负荷使用500μmPolyMill介质研磨。将研磨温度维持在15℃。将组合物在300rpm研磨5分钟并且随后在1300rpm研磨335分钟。然后将研磨的组合物在层流洁净工作台中使用5ml注射器和23号针手工收集，效能测试和然后稀释。然后将组合物用精氨酸-HCL溶液稀释到期望的效能。最终的组合物包括14.9％(w/w)阿立哌唑lauroxil、1％(w/w)聚山梨醇酯20和1.6％(w/w)盐酸精氨酸。粒度分析使用水作为分级介质在Horiba950上进行，其中测定平均粒度是465nm；Dv90是794nm，Dv50是447nm，和Dv10是231nm。所测量的pH是5.7，具有182mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。制剂13：制备该组合物以测定根据本发明的组合物的性质，借此引入物与较大粒度组分混合。混合的粒度群通过混合来自制剂11的颗粒与在尺寸上19,000nm的颗粒来制备。微米大小的颗粒通过在2％(w/w)聚山梨醇酯中混合30％(w/w)阿立哌唑lauroxil和使混合物过夜来制备。将制剂11的颗粒和微米大小的颗粒在1:1重量基础上混合，并且使用柠檬酸盐缓冲盐水稀释到期望的浓度。最终的组合物包括73.5mg/ml的制剂11、73.5mg/ml的微米大小的颗粒、10mMCBS、和水。总共，给药的组合物包括柠檬酸盐缓冲盐水中10.3％(w/w)阿立哌唑lauroxil、1％(w/w)聚山梨醇酯20和具有6.6的pH和324mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。保留制剂11、12和13的部分用于稳定性测试。从稳定性测试产生的数据在下面表6中概述。数据指示组合物在三个月的测试时期里是稳定的。表6：制剂12-15在3个月时期里的稳定性犬研究中给药的犬数目是每个制剂4只。将犬肌肉内给药。用于药物代谢动力学分析的样本从给药直到给药后672小时(28天)以有规律的间隔收集。测量每个各自样本中阿立哌唑浓度。如全血中所测量的平均药物代谢动力学参数(针对研究中所有的犬)呈现在下面的表7中。表7：药物代谢动力学参数(阿立哌唑)结果指示制剂11、12和13显示与具有大约20微米粒度的较大制剂相比到Tmax的减少的时间。对于制剂11，观察到前体药物部分的相对高的早期暴露。对于制剂13，观察到阿立哌唑浓度的快速开始，之后是随着时间阿立哌唑浓度延长的覆盖。图5描绘如体内所测量的平均阿立哌唑浓度。实施例6：犬研究建立于先前描述的研究的发现，其提示与具有较大阿立哌唑前体药物粒度的组合物相比在根据本发明的组合物的药物代谢动力学性质中较快的开始和减少的Tmax，该研究的目的是更具体地检查使用限定本发明组合物的多种在不足1000nm范围里的阿立哌唑前体药物粒度的影响。此外，该研究旨在测定通过使用本发明指定的尺寸范围(小于1000nm)的制剂与阿立哌唑lauroxil的较大粒度制剂的混合物获得的药物代谢动力学分布。制剂14：制备包括13％(w/w)阿立哌唑lauroxil组合物和用作表面稳定剂的1.3％(w/w)聚山梨醇酯20的粗浆(总计53g)。阿立哌唑lauroxil与表面稳定剂之比因此是约10:1。10mM柠檬酸盐缓冲盐水作为缓冲剂添加。组合物在具有100ml室体积的Nanomill0.01中使用直(无钉(pegless))轴在15℃的温度以973rpm的研磨速度研磨240分钟。使用的介质是500μmPolymill研磨介质，介质负荷是69％。HoribaLA950上的最终的粒度分析测定110nm的平均粒度、164nm的Dv90、103nm的Dv50和67nm的Dv10。制剂15：首先制备粗浆(5.86g)，包括15％(w/w)阿立哌唑lauroxil和用作表面稳定剂的1％(w/w)聚山梨醇酯20。阿立哌唑lauroxil与稳定剂的总比因此是15:1。柠檬酸盐缓冲盐水作为缓冲剂添加。组合物在具有10ml室体积的Nanomill0.01中使用直轴在15℃的温度以2500rpm的研磨速度研磨105分钟。使用的介质是500μmPolymill研磨介质，介质负荷是69％。如HoribaLA950上测量的最终组合物的平均粒度是192nm，具有347的Dv90、153nm的Dv50和77nm的Dv10。制剂16是100mg具有大约100nm体积基粒度(Dv50)的组合物(上面的制剂16)和100mg具有大约20μm(20,000nm)体积基粒度(Dv50)的较大粒度阿立哌唑lauroxil组合物的混合物。柠檬酸盐缓冲盐水作为缓冲剂添加。制剂17：制备包括13％(w/w)阿立哌唑lauroxil的粗浆(53g)。聚山梨醇酯1.3％(w/w)和2％(w/w)右旋糖作为表面稳定剂添加。阿立哌唑lauroxil与稳定剂的总比是约10:1。精氨酸作为缓冲剂添加。组合物的研磨使用具有100ml室体积和直轴的NanoMill0.01进行。研磨速度是973rpm和将组合物在15℃研磨240分钟。研磨介质是500μmPolyMill研磨介质。69％的介质负荷。如在HoribaLA950上测量的平均粒度是105nm，具有155nm的Dv90、97nm的Dv50和65nm的Dv10。每种制剂总共4只犬用于该研究，所有的剂量都肌肉内施用。制剂14以等同于100mg阿立哌唑或147mg阿立哌唑lauroxil的水平给药，剂量体积是每只动物1.1ml。制剂15以等同于100mg阿立哌唑或147mg阿立哌唑lauroxil的水平给药，剂量体积是每只动物1ml。制剂16以等同于200mg阿立哌唑(100mg归因于混合物中每种粒度组分)或147mg阿立哌唑lauroxil的水平给药，剂量体积是每只动物2.1ml。制剂17以等同于100mg阿立哌唑或147mg阿立哌唑lauroxil的水平给药，剂量体积是每只动物1.1ml。用于药物代谢动力学分析的样本从给药直到给药后672小时(28天)以有规律的间隔收集。分析收集的全血样本。测量阿立哌唑lauroxil和阿立哌唑的浓度。针对阿立哌唑的平均浓度值显示在下面的表8中。表8：制剂14–17的平均阿立哌唑浓度表9：分析物阿立哌唑的药物代谢动力学参数表10：分析物阿立哌唑lauroxil(前体药物)的药物代谢动力学参数图6描绘如在犬模型中体内测量的制剂14至17的平均阿立哌唑浓度。当与在尺寸上大约20微米的阿立哌唑lauroxil制剂比较时注意到所有制剂14至17具有减少的开始时间和Tmax。实施例7：犬研究该实施例的目的是测定动物模型中多种阿立哌唑组合物的药物代谢动力学参数。该研究特别集中于剂量水平和表面稳定剂的数量对犬中体内测量的阿立哌唑前体药物和阿立哌唑水平的影响。制剂18：首先制备粗浆(116g)，其中聚山梨醇酯20以2％(w/w)的水平用作表面稳定剂。柠檬酸盐缓冲剂以15:1的量使用。组合物的研磨使用具有100ml室体积和钉住的轴的NanoMill0.01进行。研磨最初以3100rpm的速度进行45分钟，然后以700rpm的速度进行20分钟。研磨温度是15℃。使用500μmPolyMill研磨介质。介质负荷是89％。总剂量强度等同于100mg阿立哌唑。发现如配制之后所测量的粒度分布具有296.8nm的Dv90值、166.1nm的Dv50值、和84.0nm的Dv10值。制剂19：首先制备粗浆(58g)，其中聚山梨醇酯20以1％(w/w)的水平用作表面稳定剂。柠檬酸盐缓冲剂以28:1的量使用。研磨在具有50ml室和钉住的轴的NanoMill0.01研磨机上进行。研磨速度是962rpm持续180分钟，此后减少到450rpm持续60分钟。研磨过程在8和10℃之间的温度进行。使用的介质是500μmPolyMill研磨介质。总介质负荷是89％。总剂量强度等同于300mg阿立哌唑。发现如配制之后所测量的粒度分布具有679.1nm的Dv90值、242.6nm的Dv50值和88.1nm的Dv10值。制剂20：首先制备粗浆(116g)，其中聚山梨醇酯20以2％(w/w)的水平用作表面稳定剂。柠檬酸盐缓冲剂以15:1的量使用。研磨使用具有100ml室体积和钉住的轴的NanoMill0.01研磨机进行。研磨速度是3100rpm持续45分钟和700rpm持续20分钟。研磨温度是15℃。使用的介质是500μmPolyMill研磨介质。介质负荷是89％。总剂量强度等同于300mg阿立哌唑。发现如配制之后所测量的粒度分布具有296.8nm的Dv90值、166.1nm的Dv50值和84.0nm的Dv10值。制剂21：首先制备粗浆(116g)，其中聚山梨醇酯20以3％(w/w)的水平用作表面稳定剂。柠檬酸盐缓冲剂以10:1的量使用。研磨使用具有100ml室和钉住的轴的NanoMill0.01进行。研磨速度最初是3100rpm持续4分钟的时期，减少到389rpm持续50分钟，然后增加到3100rpm持续40分钟和最后减少到450rpm持续90分钟。研磨温度是8℃。使用的介质是500μmPolyMill研磨介质。总介质负荷是89％。组合物的最终的剂量强度等同于300mg阿立哌唑。发现如配制之后所测量的粒度分布具有361.8nm的Dv90值、151.8nm的Dv50值、和76.4nm的Dv10值。制剂22：首先制备粗浆(总计116g)，其中聚山梨醇酯20以2％(w/w)的水平用作表面稳定剂。磷酸盐和柠檬酸钠缓冲剂以15:1的量使用。研磨使用具有100ml室和钉住的轴的NanoMill0.01进行。研磨速度最初是3100rpm持续45分钟的时期，然后其减少到700rpm持续20分钟。研磨温度是15℃。使用的介质是500μmPolyMill研磨介质。总介质负荷是89％。总剂量强度等同于300mg阿立哌唑。发现如配制之后所测量的粒度分布具有306nm的Dv90值、171nm的Dv50值、和86nm的Dv10值。制剂23：首先制备粗浆(总计116g)，包括聚山梨醇酯20以2％(w/w)的水平用作表面稳定剂。柠檬酸盐缓冲剂以15:1的量使用。研磨使用具有100ml室和钉住的轴的NanoMill0.01进行。研磨速度最初是3100rpm持续45分钟的时期，然后其减少到700rpm持续20分钟。研磨温度是15℃。使用的介质是500μmPolyMill研磨介质。总介质负荷是89％。总剂量强度等同于700mg阿立哌唑。发现如配制之后所测量的粒度分布具有296.8nm的Dv90值、166.1nm的Dv50值、和84.0nm的Dv10值。制剂24：首先制备粗浆(总计116g)，包括聚山梨醇酯20，其以2％(w/w)的水平用作表面稳定剂。柠檬酸盐/蔗糖缓冲剂以15:1的量使用。研磨使用具有100ml室和钉住的轴NanoMill0.01进行。研磨速度最初是3100rpm持续45分钟的时期，然后其减少到700rpm持续20分钟。研磨温度是15℃。使用的介质是500μmPolyMill研磨介质。总介质负荷是89％。总剂量强度等同于300mg阿立哌唑。发现如配制之后所测量的粒度分布具有301nm的Dv90值、168nm的Dv50值、和84nm的Dv10值。针对每种制剂总共使用4只犬。所有的制剂都肌肉内给药。制剂18以147mg阿立哌唑lauroxil(等同于100mg阿立哌唑)的水平给药，剂量体积是每只动物0.67ml。制剂19、20、21、22和24以441mg阿立哌唑lauroxil(等同于300mg阿立哌唑)的水平给药，剂量体积是每只动物2ml。制剂23以1029mg阿立哌唑lauroxil(等同于700mg阿立哌唑)的水平给药，剂量体积是每只动物4.7ml。如全血中所测量的平均阿立哌唑浓度显示在下面的表11中。也将这些值绘制在图7和8中。图7直接比较针对制剂18、20和23所体内测量的平均阿立哌唑浓度。图8直接比较针对制剂19、20和21所体内测量的平均阿立哌唑浓度。表11：平均阿立哌唑浓度如针对每个组所计算的阿立哌唑水平的平均药物代谢动力学参数显示在下面的表12中。表12：分析物阿立哌唑的药物代谢动力学参数从获得的结果，可得到关于剂量水平对暴露的影响的以下结论。制剂18含有100mg剂量的阿立哌唑，制剂23含有700mg剂量，制剂19-22和24含有300mg剂量。注意到增加剂量确实导致血液中检测到的阿立哌唑lauroxil(前体药物)水平增加。其次，注意到测量的阿立哌唑水平通过增加剂量而增加。关于存在的聚山梨醇酯20百分比对全部前体药物暴露的影响，获得以下观察结果。制剂19具有在全部组合物1％(w/w)的最低的聚山梨醇酯20水平。制剂18、20、22、23和24具有在2％(w/w)的较高水平，制剂21具有在3％(w/w)的最高水平。发现增加组合物中聚山梨醇酯20百分比导致剂量的更高的游离组分。因此，发现血液中阿立哌唑和前体药物的水平通过增加存在的聚山梨醇酯20百分比而增加。实施例8：犬研究该最后的犬研究的目的是测定犬中单次肌肉内注射之后粒度和有效表面稳定剂比对全血中测量的阿立哌唑lauroxil和阿立哌唑水平的影响。制备样本，基本上具有相同的组分，借此阿立哌唑lauroxil颗粒的粒度变化和/或存在的表面稳定剂的总量变化。制剂如下制备：制剂25从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1.53％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约17:1的比)的粗浆(总计136g)来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲盐水(pH6.8)和26mM柠檬酸钠。(在尺寸上250μm的Polymill研磨介质以使总介质负荷达到80％的量添加。将浆料置于具有钉住的轴的0.01研磨机的100ml室内部和在5℃的温度以1000rpm研磨总共1860分钟。给药之前最终的组合物具有113nm的平均粒度、166nm的Dv90、107nm的Dv50和69nm的Dv10。制剂26从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1.53％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约17:1的比)的粗浆(总计136g)来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲盐水(pH6.8)和26mM柠檬酸钠。添加在尺寸上500μm的Polymill研磨介质，以至于总介质负荷是80％。将浆料在具有100ml室和钉住的轴的0.01研磨机中在5℃的研磨温度以1000rpm研磨723分钟。最终的组合物具有202nm的平均粒度、366nm的Dv90、167nm的Dv50和82nm的Dv10。在25℃的温度以多种剪切率测定制剂26的粘度。在1s-1的剪切率，测定粘度为约9cP。观察到粘度分布遵循剪切稀化类型分布，其中牛顿区域在100和1000s-1之间观察到，剪切率维持在大约3.5-4cP。该试验显示在注射用制剂的背景中——其中当注射组合物时剪切率通常增加——制剂26具有有利的粘度特性。图18描绘制剂26的粘度对剪切曲线。制剂27从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1.53％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约17:1的比)的粗浆(总计136g)来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲盐水(pH6.8)和26mM柠檬酸钠。添加具有500μm尺寸的Polymill研磨介质，总介质负荷为80％。将浆料置于具有钉住的轴的0.01研磨机的100ml室内部并且在5℃的温度以1000rpm研磨总共538分钟。最终的组合物具有445nm的平均粒度、769nm的Dv90、398nm的Dv50和180nm的Dv10。制剂28从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1.73％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约15:1的比)的粗浆(总计136g)来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲盐水(pH6.8)和26mM柠檬酸钠。在尺寸上250μm的Polymill研磨介质以将总介质负荷带到80％的量添加。将浆料在具有100ml室和钉住的轴的0.01研磨机中在5℃的温度以1000rpm研磨总共1200分钟。发现最终的组合物具有109nm的平均粒度、161nm的Dv90、102nm的Dv50和68nm的Dv10。制剂29从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和2.6％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约10:1的比)的粗浆(总计136g)来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲盐水(pH6.8)和26mM柠檬酸钠。在尺寸上250μm的Polymill研磨介质以将总介质负荷带到80％的量添加。将浆料置于具有钉住的轴的0.01研磨机的100ml室内部和在5℃的温度以1000rpm研磨总共1200分钟。发现最终的组合物具有113nm的平均粒度、168nm的Dv90、106nm的Dv50和68nm的Dv10。制剂30从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约26:1的比)的粗浆(总计136g)来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲盐水(pH6.8)和26mM柠檬酸钠。在尺寸上500μm的Polymill研磨介质以将总介质负荷带到80％的量添加。将浆料置于具有钉住的轴的0.01研磨机的100ml室内部和在5℃的温度以1000rpm研磨总共90分钟。发现最终的组合物具有449nm的平均粒度、765nm的Dv90、407nm的Dv50和184nm的Dv10。对于上述制剂25-30中的每种，游离的表面稳定剂和溶解的阿立哌唑lauroxil水平使用HLPC分析以实验测定，如下面的表13所展示的。对于制剂中的一些，游离的表面稳定剂或溶解的阿立哌唑lauroxil的量小于检测水平，在表中缩写为<LOD。表13：组合物中游离的表面稳定剂的测量结果将上述制剂25-30中的每种肌肉内给药至4只雄性犬中。对于每种制剂，每只动物的剂量水平等同于300mg阿立哌唑或441mg阿立哌唑lauroxil。对于每个给药的样本，每只动物的目标剂量体积是1.6mL。在给药后的以下时间点里收集全血(小时)：0.25、0.5、1、2、3、6、12、24、36、48、60、72、120、168、240、336、408、504、576、和672。阿立哌唑和阿立哌唑lauroxil的水平在上述时间点里在全血中分析，平均值分别在下面的表14和表15中描绘。表14：平均阿立哌唑浓度值表15：平均阿立哌唑lauroxil浓度数据指示对于给定的粒度分布(例如100nm)，当表面稳定剂的量在制剂中增加时，阿立哌唑lauroxil的暴露增加。图11和16显示在犬中制剂25、28和29肌肉内施用之后测定的阿立哌唑lauroxil的曲线下面积(AUC)。相似地，作为表面稳定剂的函数，阿立哌唑的暴露增加(图17和12)。这通过这样的事实来解释：以固定的粒度，即表面面积，表面稳定剂将附着到颗粒表面直到所有表面被覆盖，制剂载体中存在的任何过量的稳定剂称作游离的稳定剂。当游离的稳定剂的量增加时，阿立哌唑lauroxil的溶解度增加。这由表13中描绘的和图18中图解的体外数据支持。当更多的阿立哌唑lauroxil溶解时，犬模型中的暴露增加，因此阿立哌唑暴露增加。相似的行为对于具有较大粒度的制剂27和30也观察到；即较小的表面面积(图13、19A和20)。虽然存在分别具有100nm和450nm不同粒度的制剂25和30的事实，但是两种制剂没有可检测到的量的游离的聚山梨醇酯20或溶解的阿立哌唑lauroxil(图21)。原因是药物与稳定剂比不同。制剂26具有与制剂25相同的药物与稳定剂比，但是具有较大的粒度(较小的表面面积)。因此，制剂26具有更高量的游离的聚山梨醇酯20和溶解的阿立哌唑lauroxil(图21)。图22比较制剂25、26和30的阿立哌唑lauroxil和阿立哌唑的AUC。虽然制剂26具有比制剂25更小的粒度，但是阿立哌唑lauroxil和阿立哌唑暴露对于制剂26更高。这是由于药物与稳定剂比的处理，其导致制剂中游离的聚山梨醇酯20的量和因此溶解的阿立哌唑lauroxil的量的差异。这样的处理的确克服了粒度(表面面积)对溶解的影响，其中较小的粒度溶解的较快。当比较制剂25和30时可得出相似的相互关系。纵使制剂25和30具有非常不同的粒度，犬中两种制剂的释放分布也是相似的(图14、15和19B)。图9和图10描绘如针对制剂25–27体内测量的平均阿立哌唑lauroxil浓度，其中药物与API比是固定的，粒度是变化的。制剂26显示与制剂25(100nm)和27(450nm)相比中间的颗粒(200nm)大小具有更高的阿立哌唑和阿立哌唑lauroxil的开始暴露。实施例9为了证明本发明的组合物是大小稳定的，进行了许多研究，其中的一些在下面描述。制备制剂31以评价根据本发明的组合物的稳定性。对包括20％阿立哌唑lauroxil的制剂进行四周稳定性研究。组合物具有14:1的阿立哌唑lauroxil与表面稳定剂比。此外，10mM磷酸盐缓冲盐水和26mM柠檬酸盐缓冲盐水作为缓冲剂添加。图17是证明制剂31的制剂稳定性的多个时间点里粒度测量结果的图。如图中的数据所证明的，发现在研究时期里组合物显示非常小的粒度生长。除了产生组合物稳定性，还进行了与许多其它制剂相关的研究，如下面的表16中所概述的。表16：可选的制剂的6个月稳定性分析实施例10虽然聚山梨醇酯20是表面稳定剂的优先选择，但是本发明也可使用可选的表面稳定剂来实现。为了证明这，制备制剂32，其包括用β羟基环糊精稳定的阿立哌唑cavoxil颗粒。如所制备的组合物包括5％w/w阿立哌唑cavoxil和10％β羟基环糊精。最终的组合物具有大约250nm的粒度和证明在四周时期里具有非常小的粒度生长，如下面的表17中所概述。表17：制剂32的4周稳定性分析实施例11在书写的同时，作为人研究的部分，下面讨论的制剂33–36将被给药。制剂33、34和35在很大程度上与上面实施例8中讨论的针对犬研究制备的制剂25、26和30相似。制剂33将从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1.53％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约17:1的比)的粗浆来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲剂(pH6.8)和26mM柠檬酸盐缓冲盐水。制剂将以与上面讨论的制剂30相似的方式研磨以产生在给药之前约100nm(+-50nm)的最终的体积基粒度。制剂34将从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1.53％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约17:1的比)的粗浆来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲剂(pH6.8)和26mM柠檬酸盐缓冲盐水。制剂将以与上面讨论的制剂31相似的方式研磨以产生在给药之前约200nm(+-50nm)的最终的体积基粒度。制剂35将从包括26％w/w阿立哌唑lauroxil和1％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约26:1的比)的粗浆来制备。向其中加入10mM磷酸盐缓冲剂(pH6.8)和26mM柠檬酸盐缓冲盐水。制剂将以与上面讨论的制剂35相似的方式研磨以产生在给药之前约450nm(+-50nm)的最终的体积基粒度。制剂36将从包括10mM磷酸盐缓冲剂(pH6.8)中26％w/w阿立哌唑lauroxil、1％w/w聚山梨醇酯20(形成26:1的药物：表面稳定剂比)的粗浆来制备。26mM柠檬酸盐缓冲盐水作为缓冲剂添加。上述组合物将被研磨，以至于最终的粒度将是大约900nm(+-50nm)。制剂33-36的组合物细节概述在下面的表18中。表18：用于人研究的组合物的细节预期当在人中给药时上述组合物中的每种将显示药物代谢动力学性质中更快的开始和减少Tmax，特别地，与较大粒度制剂特别地本说明书先前实施例中描述的20μm阿立哌唑制剂相比开始时间将大大改进。实施例12第二稳定剂对啮齿动物模型中PK的影响：制剂X从包括15％w/w阿立哌唑cavoxil和1.6％w/w作为表面稳定剂的聚山梨醇酯20(即有效成分与表面稳定剂大约9:1的比)的粗浆(总计5.86g)来制备。添加具有500μm大小的Polymill研磨介质，总介质负荷为69％。将浆料置于具有直轴的0.01研磨机的10ml室内部和在15℃的温度以1500rpm研磨总共45分钟。将该批次的部分用磷酸盐缓冲液(pH6.8)中1.6％聚山梨醇酯20稀释到8％阿立哌唑cavoxil。最终的组合物具有584nm的平均粒度，Dv50是549nm，Dv90是961以及Dv10是261。制剂Y通过稀释以上批次的另外部分来制备，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)中1.6％聚山梨醇酯20稀释到8％阿立哌唑cavoxil，0.1％普兰尼克F108作为第二稳定剂。最终的组合物具有584nm的平均粒度，Dv50是549nm，Dv90是961以及Dv10是261。在给药之前将制剂X和Y储存在室温。使用六只大鼠受试者。组合物以大约20mg的剂量强度、65mg/mL的有效浓度和0.3mL的剂量体积肌肉内给药。制剂X和Y的平均阿立哌唑浓度曲线显示在图25中。该研究证明通过添加第二稳定剂，体内观察到Cmax的显著变化。与X相比制剂Y中阿立哌唑暴露显著增加(5倍)。一滴磷酸盐缓冲液中稀释的制剂X的显微镜下的观察显示聚集体形成(图26)。另一方面，当制剂Y在磷酸盐缓冲液中稀释时，该制剂在显微镜下没有显示聚集。这可指示当注射进肌肉内空间时，制剂X可形成聚集体，其减少与肌肉接触的表面面积。另一方面，制剂Y可形成注射贮存库，其分布在肌肉之间，增加表面面积接触，因此导致暴露增加。虽然本发明的优选实施方式中的某些在上面已被描述和具体示例，但是不期望本发明受限于这样的实施方式。可对其作出多种修改而不背离本发明的范围和精神。当前第1页1 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