生物可腐蚀聚合物支架的骨架图样的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请依据35u.s.c.§119要求2014年9月4日提交的美国临时申请no.62/045,974的优先权，该文献的全部内容通过引用并入本发明。

本发明涉及生物可腐蚀的聚合物支架，更具体地涉及用于生物可腐蚀的聚合物支架的骨架图样。

背景技术：

支架通常为圆柱形的装置，用来使血管或其他管腔例如尿道或胆管的节段保持开放且有时将其扩张。支架经常用于治疗血管中的动脉粥样硬化狭窄症。“狭窄”是指身体通道或孔口的直径变窄或收缩。在这种疗程中，支架加强血管并避免血管成形术后的血管系统再狭窄。“再狭窄”是指在血管或心脏瓣膜疗程(如球囊血管成形术、支架植入术、或瓣膜成形术)明显成功之后，血管或心脏瓣膜中的狭窄再次发生。

使用支架治疗患病部位或病变，意味输送支架并将其展开。“输送”是指将支架引入并穿过体腔再传送到需要治疗血管中的区域，例如病变。“展开”是对应支架在治疗区域中腔内的扩张。输送与展开支架是通过将支架定位在导管的一端的附近，将导管的该端穿过皮肤插入体腔，将体腔内的导管推进到所需的治疗位置，在治疗位置扩张支架，再将导管从腔内移除。

针对球囊扩张式支架，支架安装在设于导管上的球囊周围。通常安装支架意味将支架压缩或卷曲到球囊上。再将球囊充胀使支架扩张。接着可将球囊泄气并取出导管。针对自扩张式支架，支架通过可缩回的护鞘或护套固定到导管。当支架处于期望的身体位置时，可抽回护鞘而允许支架自扩张。

支架必须能够满足多种机械要求。首先，当支撑血管壁时，支架必须能够承受施加在支架上的结构负载，意即径向压缩力。因此，支架必须具有足够的径向强度。由环绕支架圆周方向的强度和刚度所造成的径向强度，即为支架抵抗径向压缩力的能力。因此，径向强度和刚度也可以被描述为环向或圆周方向的强度和刚度。

一旦支架扩张，尽管可能受到各种外力包括由心跳引起的周期性负载，支架必须在其使用寿命期间充分地保持尺寸和形状。例如，径向力可能倾向导致支架向内回缩。一般来说希望能使回缩程度最小化。

此外，支架的延展性必须足够容许卷曲、扩张和周期性负载。对于操纵支架通过扭曲的血管路径并使支架能够顺应可能为非线性或会承受挠曲的展开部位来说，纵向弹性是重要的。最后，支架必须具生物相容性，以免触发任何不良的血管反应。

通常，支架的结构由包括互连结构元件的图案或网络的骨架组成，本领域中通常将前述结构元件称为支柱或杆臂。骨架可由卷成圆柱形的线、管或片材形成。骨架的设计让支架可被径向压缩(以允许卷曲)和径向扩张(以允许展开)。现有的支架是通过各个结构元件彼此相对运动而可扩张和收缩。

可用包括活性剂或生物活性剂或药物的聚合物载体涂覆金属或聚合物骨架的表面以制造医疗用支架。聚合物骨架也可作为活性剂或药物的载体。

通常，解决医疗目的只需要在体内设置临时支架。然而，去除支架的外科手术可能引起并发症，或甚至无法将支架移除。避免内置假体全部或部分永久存在的一种方法是利用生物可腐蚀材料制成全部或部分内置假体。本发明使用的术语“生物可腐蚀”被理解为仅由存在于体内的内置假体引起的微生物步骤或方法之和，造成由生物可腐蚀材料所形成的结构被逐渐腐蚀。

在某一特定时间内，包括生物可腐蚀材料的支架或至少一部分的支架会失去机械完整性。腐蚀生成物主要被身体吸收，尽管某些条件下可保留少量残余物。多种不同的生物可腐蚀聚合物(天然与合成均有)和生物可腐蚀的金属(特别是镁和铁)已被开发且用于特定类型支架的候选材料。然而，许多这些生物可腐蚀材料具有显著的缺点。这些缺点包括腐蚀产物的类型与释放速率，以及材料的机械性能。支架的骨架已经使用聚合物制造，但是在经受外部负荷(例如卷曲和球囊扩张力)时，聚合物支架保持结构完整性的能力会受到多种因素影响。与金属相比，聚合物通常具有低的强度重量比，这意味着要使用另外的材料才能提供与金属相当的机械性能。聚合物骨架也可以是脆性的或具有限的破裂韧度。聚合物材料的各向异性和速率依赖的非弹性性质(即，材料的强度/刚度根据材料变形的速率而变化)可能使聚合物材料，特别是生物可腐蚀的聚合物如plla和plga的加工作业复杂化。

技术实现要素：

本发明提供的支架包括包含生物可腐蚀聚合物的支柱的管状网络。在一些情况下，可由生物可腐蚀的聚合物管切割出管状网络。管状网络可包括多个带和多个连接件，每个带包括至少九个峰，并且每个带通过至少两个连接件连接到一个以上相邻带。在一些情况下，每个带通过至少三个连接件连接到一个以上的相邻带。在一些情况下，每个带正好包括九个峰。在一些情况下，当每个峰扩展为对于每个峰具有90度的峰角度时，具有各包括正好九个峰的带的支架可以具有在2.0mm和5.0mm之间的外径。在一些情况下，每个带包括多于九个的峰。例如，当扩展为对于每个峰具有90度的峰值角度时，包括十个峰值的带可以具有3.5mm或更大的外径。

本发明提供的支架可以包括任何合适数量的带。在一些情况下，本发明提供的支架可以包括至少六个带，包括两个端带和至少四个内带。在一些情况下，本发明提供的支架可以包括至少十个带，包括两个端带和至少八个内部带。在一些情况下，每个端带通过四个以上的连接件连接到内部带，而每个内部带通过三个以下的连接件连接到至少一个的其他内部带。在一些情况下，每个端带通过九个连接件连接到内部带。在一些情况下，将端部带连接到内部带的一个以上的连接件包括不透射线的标记。在一些情况下，本发明提供的支架在支架的每端包括至少3个不透射线的标记。本发明提供的支架可包括连接相邻带的两个相对的峰的连接件。

本发明提供的支架壁厚可小于150微米。在一些情况下，本发明提供的支架的壁厚可小于140微米、小于130微米、小于120微米、小于110微米、或小于100微米。在一些情况下，本发明提供的支架壁厚可为约120微米。

本发明提供的支架的带和连接件的宽度可在180和250微米之间。在一些情况下，本发明提供的支架的带和连接件的宽度可在200和230微米之间、在180和200微米之间、或在230和250微米之间。在一些情况下，本发明提供的峰的宽度可比带或连接件的其他部分的宽度更宽。例如，峰宽度可在230和250微米之间，并且带和连接件的其他部分的宽度可在180微米和230微米之间。在一些情况下，可界定穿过峰的孔。本发明提供的支架的峰宽度与支柱宽度的比率可为任何合适的值。在一些情况下，每个带峰宽度与支柱宽度的比率为0.9至1.25。在一些情况下，每个带峰宽度与支柱宽度的比率为1.0至1.1。

可将本发明提供的支架卷曲成适于输送穿过体腔的状态。在一些情况下，当每个峰的峰值角度为90度且支架卷曲至小于1.4mm的直径时，本发明提供的支架的扩张直径可在2.0mm和5.0mm之间。例如，当每个峰的峰值角度扩张至90度时，可将具有约3mm的扩张直径的支架卷曲至具有1.1mm和1.25mm之间的卷曲直径。

本发明提供的支架可包括任何合适的生物可腐蚀聚合物。在一些情况下，生物可腐蚀聚合物可以选自plga、pdla、plla、pcl、phbv、poe、peo/pbtp、一种以上聚酰胺、一种以上聚酰胺及其组合构成的组中的聚合物。在一些情况下，本发明提供的支架可包括具有至少30,000道尔顿的分子量的plla。在一些情况下，本发明提供的支架可包括tg至少为40℃的plla。在一些情况下，本发明提供的支架可包括分子量为至少30,000道尔顿且tg为至少40℃的plla。

可提供合适的延展性让本发明提供的支架能够卷曲、扩张和承载循环。可提供本发明提供的支架改良后的纵向弹性，能操控支架通过曲折的血管路径并使其能够符合可能为非线性的或经受弯曲的展开部位。

附图说明

图1是本发明提供的支架的示意图。

图2a描绘了具有本发明提供的骨架图案的支架外径表面的平面图。图2b示出了图2a中骨架图案的一区段的详细视图。图2c描绘了图2a和图2b的骨架图案的支柱的剖视图。图2d描绘了具有图2a到图2c描绘的支架图案的支架的剖视图。

在各附图中，相同的附图标号表示相同的元件。

具体实施方式

图1描绘了支架100，为本发明所提供的支架实例。支架100为圆柱形。支架100包括具有端带122和多个内带124的多个带。每个端带122和每个内带124包括九个峰。通过多个连接件132将每个内带124与两相邻带连接。每个连接件132在相邻带之间峰到峰地延伸。通过九个连接件132将每个端带122连接到一个相邻的内带124。通过三个等距间隔的连接件132将各个内带124连接起来。由各端带延伸的选择连接件132包括不透射线标记134。支架100可以是自扩张支架或球囊扩张支架，或是覆膜支架的一部份。

图2a描绘了具有本发明所提供的骨架图案的支架外径表面的平面图。图2b示出了图2a中骨架图案的区段b的详细视图。图2c描绘了图2a和图2b的骨架图案的支柱沿著剖面线c-c的剖视图。图2d描绘了具有图2a到图2c描绘的支架图案的支架的剖视图。如图2d所示，支架200为圆柱形。如图2a和2b所示，支架200包括具有端带222和多个内带224的多个带。图2a到2d中的支架骨架图案与图1描绘的支架的不同处在于内带的数量。图2a描绘了七个内带224。图1描绘了16个内带124。根据需要的支架长度，本发明提供的支架可选择包括任何数量的内带。在一些情况下，本发明所提供的支架包括至少4个内带、至少6个内带、至少8个内带、至少10个内带、至少15个内带、至少20个内带、或至少25个内带。

与图1类似，如图2a所示，每个端带222和每个内带224包括九个峰。本发明提供的支架可包括至少9个峰。在一些情况下，本发明提供的支架可包括十个峰、十一个峰、或十二个峰。例如，当每个峰扩张到峰值角90度时，具有4.0mm或更大扩张直径的支架可设计成具有10个峰。图2a描绘了具有0.37102209英寸(约9.434mm)的外圆周280的支架，其等于外径282乘以pi。如图2d所示，外径282为0.1181英寸(约3.0mm)。尽管图2a-2d描绘当每个峰扩张到峰值角90度时，支架具有约3.0mm的外径，本发明提供的支架仍可具有任何合适的扩张直径。本发明所使用的扩张直径是指当每个峰扩张到90度的峰值角度时支架的直径。在一些情况下，用于描述本发明提供的支架的公称直径可几乎等于或小于扩张直径。在一些情况下，本发明提供的支架的扩张直径可在2.0mm和5.0mm之间。在一些情况下，本发明提供的支架的扩张直径可在2.5mm和4.0mm之间。在一些情况下，本发明提供的支架扩张直径可为约2.5mm、约2.75mm、约3.0mm、约3.5mm、或约4.0mm的扩张直径。可将本发明提供的支架卷曲达到卷曲直径。在一些情况下，扩张直径与卷曲直径的比率可为至少2.0、至少2.25、至少2.5、至少3.0、或至少3.5。

如图2a和2b所示，通过两个以上的连接件232将每个内带224连接到两个相邻的带。如图所示，每个连接件232在相邻带之间的峰到峰地延伸。如图2a和2b所示，每个内带224与另一内带224之间的连接包括三个等距间隔的连接件232。在一些情况下，本发明提供的支架可在相邻内带之间具有三个以上的连接件。在一些情况下，本发明提供的支架可在相邻的内带之间具有三个和五个连接件。在一些情况下，本发明提供的支架可在相邻的内带之间具有三个和四个连接件。在一些情况下，本发明提供的支架可在相邻的内带之间具有正好三个连接件。

如图2a所示，通过九个连接件232将每个端带222连接到一个相邻的内带224。如图所示，每个连接件232在相邻带之间的峰到峰地延伸。在一些情况下，本发明提供的支架可包括至少三个连接件将每个端带连接到相邻内带。在一些情况下，本发明提供的支架可包括至少四个连接件将每个端带连接到相邻内带。在一些情况下，本发明提供的支架可包括至少六个连接件将每个端带连接到相邻内带。在一些情况下，本发明提供的支架可包括至少八个连接件将每个端带连接到相邻内带。在一些情况下，本发明提供的支架可包括至少九个连接件将每个端带连接到相邻内带。在一些情况下，本发明提供的支架可包括额外的连接件将每个端部连接到相邻内带，所述额外的连接件的数量与连接相邻内带的连接件的数量相同。包含使用于每个端带上的额外连接件可以增加支架端部的刚度，但也让支架的中段部分具有更大的弹性。

如图2a和2b所示，从每个端带延伸的选择连接件232包括不透射线标记234。如图2a所示，支架200的每个端部可以具有三个等间隔的不透射线标记234。可形成包含一个以上的保持特征的选择连接件234(例如，切割管件)适用于维持不透射线标记。如图所示，保持特征可包括连接件232中具有孔的环，将孔的尺寸设置为固定不透射线标记234。如图2b所示，用于保持不透射线标记234的环的内径可在0.2mm和0.3mm之间且外径可在4.5mm和6.0mm之间，使得环在保持具有等于或大于内径的不透射线标记234时可实现紧密贴合。不透射线的标记234可具有任何合适的形状。在一些情况下，不透射线标记物可为圆柱形的。在一些情况下，不透射线标记的厚度几乎等于支架壁的厚度。在一些情况下，不透射线标记物的厚度大于支架壁的厚度。本发明提供的不透射线标记可采用在成像设备上具有高可见度的任何合适材料。在一些情况下，不透射线标记物为生物稳定的。在一些情况下，不透射线标记物为可生物腐蚀的。在一些情况下，不透射线标记物可为铂、钯、铑、铱、锇、钌、钨、钽、铼、银和/或金。

本发明提供的支架可具有任何合适的支架壁厚度。如图2c和2d所示，支架200具有0.0050英寸(约127微米)的壁厚244。在一些情况下，本发明提供的支架壁厚244可小于150微米、小于140微米、小于130微米、小于125微米、小于120微米、小于100微米、或小于80微米。在一些情况下，本发明提供的支架壁厚244可为至少50微米、至少75微米、至少100微米、至少120微米、或至少125微米的。本发明提供的支架壁厚度可降低血栓形成的风险并改良愈合时间。

本发明提供的支架支柱可以具有任何合适的宽度。如图2b和2c所示，支架200的支柱宽度242可大于壁厚度244。如图2b所示，支架200的支柱宽度可为0.0080英寸(约0.20mm)。在一些情况下，支柱宽度可在0.1mm和0.3mm之间、在0.15mm和0.25mm之间、或者在0.18mm和0.22mm之间。本发明提供的支柱宽度可提供径向强度给本发明提供的生物可腐蚀的聚合物支架。支柱宽度与壁厚度的比率可在1.0和2.0之间、在1.2和1.9之间、在1.4和1.8之间、在1.5和1.7之间、或约为1.6。本发明提供的支柱宽度与壁厚度可提供增强的径向强度。

本发明提供的支架中，相邻带中的峰之间可具有偏移。本发明提供的支架可具有任何合适的偏移。在一些情况下，本发明提供的支架的峰偏移可在0.1mm和0.4mm之间、0.15mm和0.3mm之间、或0.2mm和0.25mm之间。图2b描绘了相邻带之间的示例性峰偏移264。在植入和/或弯曲的期间，当相邻的带紧靠，本发明提供的偏移可提供空隙以免相互干涉。相邻带中的峰间的距离也可为任何合适的值。如图2b所示，峰间隔258可大于峰偏移。在一些情况下，峰间隔可小于或等于峰偏移。在一些情况下，本发明提供的支架的峰间隔可在0.1mm和0.5mm之间、在0.2mm和0.4mm之间、或在0.25mm和0.35mm之间。在其他情况下，本发明提供的支架具有小于0.1mm的偏移。在一些情况下，本发明提供的支架可不具有峰偏移。

本发明提供的支架中峰宽度与支柱宽度的比率可为任意适合值。如图2b所示，峰宽度262可为约0.0080英寸(约0.2mm)，这里峰宽度与支柱宽度比率约为1:1。在一些情况下，峰宽度与支柱宽度的比率可在1：1.5至1.5：1之间、1：1.2至1.2：1之间、或1：1.1至1.1：1之间。图2b还示出了其他的支架设计尺寸，例如用英寸列出的尺寸252、253、256和254。如图2a-2d示出了在扩张直径282处形成带和连接件(例如，通过管件切割)之后处于扩张状态的支架200，显示支柱在峰处形成近似90度的角度。然而，本发明提供的支架可以卷曲成较小的直径，使得在每个峰处形成小于45度、小于30度、小于20度、小于10度、或小于5度的角度。此外，本发明提供的支架在使用时可以膨胀超过扩张直径。一般来说，将支架100和200设计为径向压缩，允许经皮输送支架100和200通过解剖腔，接着将支架展开植入解剖腔中的期望部分。如本发明使用的，展开支架是指将支架的径向扩张，将支架植入患者体内。在压缩和展开期间涉及的应力通常被支架图样的各种结构元件分摊。

本发明提供的支架图样可以允许径向扩张压缩以及纵向弯曲。该图样包括笔直或相对笔直的支柱以及弯折元件。当支架卷曲时，弯折元件向内弯折，让支架径向压缩，准备输送支架通过解剖腔。而当展开支架，让支架在解剖腔内径向扩张时，弯折元件也向外弯折。本发明提供的支架展开后，可承受来自血管壁的静态和周期压缩负载。因此，弯折元件可在使用期间产生变形。

生物可腐蚀聚合物

本发明提供的支架包括生物可腐蚀的聚合物。在一些情况下，本发明提供的支架是生物可腐蚀的。在一些情况下，本发明提供的支架中的生物可腐蚀聚合物是支架的径向强度的主要来源。在一些情况下，本发明提供的支架完全或主要由生物可腐蚀的聚合物组成。在一些情况下，本发明提供的支架的带基本上是不含金属材料。在一些情况下，只有不透射线的标记具有金属材料。

本发明提供的支架可包括任何合适的生物可腐蚀聚合物。在一些情况下，生物可腐蚀聚合物可选自聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚(d,l-乳酸)(pdla)、聚(l-乳酸)(plla)、聚(己内酯)(pcl)、聚羟基丁酸酯/戊酸酯共聚物(phbv)、聚原酸酯(poe)、聚环氧乙烷/聚对苯二甲酸丁二醇酯共聚物(peo/pbtp)、一种以上的聚酰胺(例如尼龙66和聚己内酰胺)、或更多的聚酐、以及它们的组合。在一些情况下，本发明提供的支架可包括具有至少30,000道尔顿分子量的plla。在一些情况下，本发明提供的支架可包括tg至少为40℃的plla。在一些情况下，本发明提供的支架可包括具有至少30,000道尔顿的分子量tg至少为40℃的plla。用于制造本发明提供的支架的聚合物的实例可包括但不限于聚(n-乙酰葡萄糖胺)(壳多糖)、壳聚糖、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚酐、聚乙醇酸、聚乙交酯、聚l-丙交酯、聚d,l-乳酸、聚d,l-丙交酯、聚酯酰胺、聚乙醇酸(醚-酯)(例如peo/pla)、聚磷腈、和生物分子(例如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、和透明质酸)。可以使用的聚(乳酸)基的另一类型的聚合物包括接枝共聚物和嵌段共聚物，例如ab嵌段共聚物(“二嵌段共聚物”)或aba嵌段共聚物(“三嵌段共聚物”)，或其混合物。

用于本发明提供的支架中的生物可腐蚀的聚合物可以是完全无定形的、部分结晶的、或几乎完全结晶的。部分结晶聚合物包括由非晶区分隔的结晶区。结晶区域中聚合物链的取向不一定相同或相似。然而，可通过对半结晶聚合物施加应力来诱导微晶取向程度提高。应力还可以在非晶区域中引起取向。取向的无定形区域还倾向于沿着聚合物链的排列轴具有高强度和高模量。此外，对于在一些条件下的一些聚合物，在无定形聚合物中的诱导取向可伴随无定形聚合物结晶为有序结构。这被称为应力诱导结晶。

制造和使用

本发明提供的支架，例如支架100和200，可由聚合物管或聚合物片制成，将聚合物管或聚合物片卷起并结合以形成管件。举例来说，可以通过激光切除管或片的部分而在聚合物管或片上形成支架图样，仅留下支柱和用作支撑解剖腔的壁的其它构件。作为使用的激光的代表性实例包括但不限于准分子、二氧化碳、和yag。在一些情况下，可使用化学蚀刻在管上形成图样。

在一些实施例中，可通过吹塑成型让聚合物管形式的支架基底变形。在吹塑成型的过程中，通过增加管中的压力将流体输送到管中，让管可以径向变形或扩张。流体可以是气体，例如空气、氮气、氧气、或氩气。可通过张力来源在聚合物管的一端施加张力而同时保持另一端静止进而变形或轴向延伸。或者，可以在管的两端施加拉力。管可以在径向扩胀之前、扩张期间和/或扩张之后轴向延伸。

作为挤压、注塑成型、拉伸载荷、机械加工、或用于形成支架基底的其它方法的结果，最初支架基底中的聚合物链在轴线方向上具有优先取向。在一些情况下，具有最初轴线取向的聚合物链的支架基底的径向膨胀将重新取向或诱导聚合物链让其具有圆周取向。在双轴取向中，聚合物链的取向方向既不是优先周向的也不是优选轴向的。以这种方式，聚合物链的取向可以基本上平行于单独的支架支柱的纵向轴线方向，以变增加支架的整体径向强度。

可选地，在制造支架图样之后，可将支架卷曲到球囊导管或其他支架输送装置上。在卷曲之前或期间，可将支架加热到卷曲温度tc。在一些实施例中，tc大于环境室温ta，让支架在卷曲之后向外弹回到较大直径的情况减缓或消失。向外弹回会让支架增加不需要的输送剖面，并且可能导致输送支架到血管中目标治疗部位时过早地从导管分离。此外，tc低于tg可让卷曲期间的应力松弛状况减少或消除。在卷曲期间或之后的应力松弛，在随后支架的展开期间导致更有机会裂开。为了减少或防止这种裂开的情况，可以通过应力诱导结晶使tg增加，最大化tc和tg之间的差距。

在制造之后，支架可以在血管内部从卷曲直径展开到展开外径。在一些情况下，展开外径小于扩张直径。如果卷曲支架到球囊导管上，则展开支架可包括使球囊导管膨胀，促使支架从卷曲状态移动到扩张展开状态。在一些情况下，支架可以是自扩张的，展开支架可包括从支架周围移除护套或其他约束装置，让支架能够自扩张。

本发明的多个实施例已被描述。然而应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可进行各种修改。因此，其它实施例在所附权利要求的范围内。