本发明涉及一种提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，属于西药领域。
背景技术：
厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)受体拮抗剂，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，通过选择性地阻断Ang Ⅱ与AT1受体的结合，提高血浆肾素和血管紧张素Ⅱ水平并抑制血管收缩和醛固酮的释放，从而产生降压作用。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄。氢氯噻嗪通过减少血容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和降低血钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统，逆转与利尿剂有关钾的丢失。厄贝沙坦联合氢氯噻嗪，两者疗效互补，能通过阻断肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统，减少血容量，氢氯噻嗪还可延长厄贝沙坦的作用时间，厄贝沙坦能减轻或抵消氢氯噻嗪引起的血钾下降等一系列不良反应。厄贝沙坦氢氯噻嗪片是由法国Sanofi aventis公司研制开发的治疗原发性高血压的复方制剂，于1998年首先在法国上市，已在国内外临床应用多年，具有优异的降压效果。
厄贝沙坦氢氯噻嗪片是抗高血压的复方制剂，因有两种主药厄贝沙坦和氢氯噻嗪，在制粒工艺中，原料药的处理方式、加料的顺序、加量与此有较大的关系。中国申请201310624104.5公开过一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂，其特征在于，该片剂含有厄贝沙坦氢氯噻嗪药用预混料，原料由厄贝沙坦、氢氯噻嗪与菊粉月桂基氨基甲酸酯组成，其中原料由以下重量份的组分组成：厄贝沙坦150、氢氯噻嗪12.5、菊粉月桂基氨基甲酸酯81.25～325；该片剂中还含有以下重量份的组分：甲基纤维素4～8、微晶纤维素80～100、水4、AEROPERL300Pharma 2、硬脂酸镁1，上述申请所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂中氢氯噻嗪的含量均匀度非常好，其A+1.8S在4之内，最低可达到2.56。但是该方法用到了菊粉月桂基氨基甲酸酯，其对皮肤、眼睛有刺激性，而且对环境可能有危害。
本发明旨在提供一种新的提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其用料安全，A+1.8S可以控制在2以内，最低更是可达到1.08，而且对患者动脉弹性具有意想不到的明显改善效果。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提供一种新的提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其A+1.8S可以控制在2以内，最低更是可达到1.08，而且对患者动脉弹性具有意想不到的明显改善效果。
本发明的技术方案如下：
一种提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其步骤如下：
(1)准备原料：
原料由以下重量份的组分组成：厄贝沙坦150、氢氯噻嗪12.5、300目海藻糖粉末30-50、滑石粉3-5份、纳米云母粉0.5-0.8份、微粉硅胶5份、羟丙甲纤维素25-60、微晶纤维素80-100、AEROPERL300Pharma2、水5、硬脂酸镁1；
(2)制备药用预混料：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪粉碎过80目筛，和300目海藻糖粉末，纳米云母粉混合均匀得药用预混料；
(3)压制片剂：将药用预混料与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶混合，高剪切混合2分钟，将水喷洒在混合物上造粒5分钟，加入AEROPERL300Pharma混合3分钟得干颗粒，最后加入硬脂酸镁混合30秒，压片既得。
本发明的有益之处在于：
1.本发明的制备工艺选取的原料天然，安全无毒；
2.本发明的制备工艺可以极大提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度法，其A+1.8S可以控制在2以内，最低更是可达到1.08；
2.本发明制得的厄贝沙坦氢氯噻嗪片对患者动脉弹性具有意想不到的明显改善效果。
具体实施方式
实施例1：
一种提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其步骤如下：
(1)准备原料：
原料由以下重量份的组分组成：厄贝沙坦150、氢氯噻嗪12.5、300目海藻糖粉末30、滑石粉5份、纳米云母粉0.5份、微粉硅胶5份、羟丙甲纤维素25-60、微晶纤维素100、AEROPERL300Pharma2、水5、硬脂酸镁1；
(2)制备药用预混料：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪粉碎过80目筛，和300目海藻糖粉末，纳米云母粉混合均匀得药用预混料；
(3)压制片剂：将药用预混料与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶混合，高剪切混合2分钟，将水喷洒在混合物上造粒5分钟，加入AEROPERL300Pharma混合3分钟得干颗粒，最后加入硬脂酸镁混合30秒，压片既得。
结果：
按照根据中国药典片剂溶出度测定法进行溶出度测定：
厄贝沙坦5min溶出度为91.5-93.9％，10min溶出度为99.3％。
氢氯噻嗪5min溶出度为92.4-94.1％，10min溶出度为99.7％。
根据中国药典片剂溶出度测定法,本实施例所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂中氢氯噻嗪的含量均匀度非常好，其A+1.8S为2。
实施例2：
一种提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其步骤如下：
(1)准备原料：
原料由以下重量份的组分组成：厄贝沙坦150、氢氯噻嗪12.5、300目海藻糖粉末40、滑石粉5份、纳米云母粉0.8份、微粉硅胶5份、羟丙甲纤维素60、微晶纤维素80、AEROPERL300Pharma2、水5、硬脂酸镁1；
(2)制备药用预混料：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪粉碎过80目筛，和300目海藻糖粉末，纳米云母粉混合均匀得药用预混料；
(3)压制片剂：将药用预混料与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶混合，高剪切混合2分钟，将水喷洒在混合物上造粒5分钟，加入AEROPERL300Pharma混合3分钟得干颗粒，最后加入硬脂酸镁混合30秒，压片既得。
结果：
按照根据中国药典片剂溶出度测定法进行溶出度测定：
厄贝沙坦5min溶出度为93.9％，10min溶出度为99.3％。
氢氯噻嗪5min溶出度为92.9％，10min溶出度为100％。
根据中国药典片剂溶出度测定法,本实施例所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂中氢氯噻嗪的含量均匀度非常好，其A+1.8S为1.52。
实施例3：
一种提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其步骤如下：
(1)准备原料：
原料由以下重量份的组分组成：厄贝沙坦150、氢氯噻嗪12.5、300目海藻糖粉末48、滑石粉3-5份、纳米云母粉0.6份、微粉硅胶5份、羟丙甲纤维素50、微晶纤维素90、AEROPERL300Pharma2、水5、硬脂酸镁1；
(2)制备药用预混料：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪粉碎过80目筛，和300目海藻糖粉末，纳米云母粉混合均匀得药用预混料；
(3)压制片剂：将药用预混料与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶混合，高剪切混合2分钟，将水喷洒在混合物上造粒5分钟，加入AEROPERL300Pharma混合3分钟得干颗粒，最后加入硬脂酸镁混合30秒，压片既得。
结果：
按照根据中国药典片剂溶出度测定法进行溶出度测定：
厄贝沙坦5min溶出度为93.9％，10min溶出度为99.6％。
氢氯噻嗪5min溶出度为94.1％，10min溶出度为99.8％。
根据中国药典片剂溶出度测定法,本实施例所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂中氢氯噻嗪的含量均匀度非常好，1.92。
实施例4：
一种提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其步骤如下：
(1)准备原料：
原料由以下重量份的组分组成：厄贝沙坦150、氢氯噻嗪12.5、300目海藻糖粉末50、滑石粉3份、纳米云母粉0.5份、微粉硅胶5份、羟丙甲纤维素55、微晶纤维素90、AEROPERL300Pharma2、水5、硬脂酸镁1；
(2)制备药用预混料：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪粉碎过80目筛，和300目海藻糖粉末，纳米云母粉混合均匀得药用预混料；
(3)压制片剂：将药用预混料与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶混合，高剪切混合2分钟，将水喷洒在混合物上造粒5分钟，加入AEROPERL300Pharma混合3分钟得干颗粒，最后加入硬脂酸镁混合30秒，压片既得。
结果：
按照根据中国药典片剂溶出度测定法进行溶出度测定：
厄贝沙坦5min溶出度为93.9％，10min溶出度为99.6％。
氢氯噻嗪5min溶出度为3.0％，10min溶出度为100％。
根据中国药典片剂溶出度测定法,本实施例所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂中氢氯噻嗪的含量均匀度非常好，其A+1.8S为1.61。
实施例5：
一种提高厄贝沙坦氢氯噻嗪片含量均匀度的制备方法，其步骤如下：
(1)准备原料：
原料由以下重量份的组分组成：厄贝沙坦150、氢氯噻嗪12.5、300目海藻糖粉末39、滑石粉4份、纳米云母粉0.7份、微粉硅胶5份、羟丙甲纤维素52、微晶纤维素93、AEROPERL300Pharma2、水5、硬脂酸镁1；
(2)制备药用预混料：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪粉碎过80目筛，和300目海藻糖粉末，纳米云母粉混合均匀得药用预混料；
(3)压制片剂：将药用预混料与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶混合，高剪切混合2分钟，将水喷洒在混合物上造粒5分钟，加入AEROPERL300Pharma混合3分钟得干颗粒，最后加入硬脂酸镁混合30秒，压片既得。
结果：
按照根据中国药典片剂溶出度测定法进行溶出度测定：
厄贝沙坦5min溶出度为93.9％，10min溶出度为100％。
氢氯噻嗪5min溶出度为94.1％，10min溶出度为100％。
根据中国药典片剂溶出度测定法,本实施例所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂中氢氯噻嗪的含量均匀度非常好，其A+1.8S为1.08。
实施例6：
收集高血压合并脂肪肝患者180例(全部患者均符合中华肝脏病学会NAFLD诊断标准，高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南(2005版)》，非同日测定血压超过正常值范围，即收缩压≥140mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，舒张压≥90mmHg)，分为6组，每组30人，各组之间无统计学差异。
对照组服用普通市售厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片(安博诺,厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg)，每日1片，据血压调整剂量，可合并利尿剂及β受体阻滞剂；并严格执行生活干预，观察时间共6个月。
颈动脉内中膜厚度(IMT)：患者平卧，检查一侧时头偏向对侧，分别检查双侧颈动脉的不同部位，每个部位测量4次取平均值，然后根据测量颈总动脉远端、分叉处及颈内外动脉近端内中膜厚度的平均值进行分析。
全身动脉血管弹性指标：采用日本科林公司BP-203RPE Ⅲ测定臂踝动脉脉搏波传导速度(ba-PWV)。受试者平卧位，平静呼吸，于双上臂、双踝关节上部缠绕血压感应袖带，双前臂安装心电感应夹，心音探头粘附与胸骨左缘第四肋间，输入一般资料后开始测量，取左右两侧ba-PWV的平均值；一次记录后，休息10s再测量第二次，取两次测量值的平均值。该仪器根据年龄自动产生ba-PWV的校正参考值。实际测得的ba-PWV超过参考值20％～30％为轻度动脉硬化，超过30％～50％为中度动脉硬化，超过50％为重度动脉硬化，以上数据采集在同一天完成。
结果如下表所示。
由此可见,相比于普通市售厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，本发明制得的厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片不仅溶出度高，生物利用率高，而且对患者动脉弹性具有意想不到的明显改善效果。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。