增进初期稳定性的用于牙科的种植体及其制造方法与流程

技术领域

本发明涉及增进初期稳定性的用于牙科的种植体(implant)及其制造方法，更为详细地，所述用于牙科的种植体及其制造方法可在种植手术后抑制初期骨吸收，从而不仅确保种植体的初期稳定性及固定力，而且调节骨重建(Remodeling)速度，进而可增进骨形成期间的种植界面-骨结合力。

背景技术：

用于牙科的种植体(以下简称为“种植体”)作为一种人工牙齿可以永久地代替缺损的牙齿，为了恢复部分或全部无齿颚部位的咀嚼功能而广泛应用。由此，所述用于牙科的种植体应该制造为不仅在功能上可代替真牙，而且能够适当地分散施加于牙齿的荷重，从而可进行长时间使用。

种植体的成功率及长期预后受种植体的稳定性影响，换句话说受固定力影响，所述种植体的稳定性受患者的骨量及骨质的影响较大。所述种植体稳定性表现为初期稳定性(＝机械稳定性)和二次稳定性(生物学稳定性)之和，所述初期稳定性由种植体接触周围骨而产生，所述二次稳定性由种植体植入后形成新生骨组织并产生骨结合而获得，并且种植体稳定性获得的原理的特性上必然产生种植体稳定性下降的区间，从而存在对外部的荷重特别脆弱的时期。

换句话说，如图1a所示，将种植体植入牙槽骨，则首先在现有骨中出现用于制造新生骨的骨吸收的同时，种植体的稳定性下降，并且与此同时在种植体周边生成新生骨，并通过种植体和牙槽骨之间的骨结合，种植体的稳定性再次逐渐提高。

由此，种植体稳定性下降的区间根据种植体设计(design)或表面处理等各不相同，但是作为所有用于牙科的种植体的共同现象，所述时期对种植体初期稳定性影响很大。

由此，问题在于，患者的骨量不足和骨量不良导致在骨结合中难以确保重要的初期稳定性时，可能发生种植体的早期失败，并且向初期稳定性低的种植体施加过大荷重时，可能发生由于轻微摇动引起的骨结合延期，从而现有用于牙科的种植体在经过约3～6个月的骨形成期后适用赋予荷重的延期种植手术。换句话说，现有的种植体表面处理手术在向种植体赋予早期荷重时，种植体失败率增加，并且为了防止所述现象的发生，从而进行延期种植时，种植体手术期变成长期化。

由此，克服所述缺点，并为了增进种植体-骨干的机械稳定性，对种植体长度或直径进行改变，或者引入用于强化自动攻丝(self-tapping)的特殊设计，从而实现想要确保种植体初期稳定性的目的。此外，为了增进通过新生骨形成的种植体-骨干的生物学稳定性，将骨形成促进因子、生物体细胞外基质分子及高分子担体物质等应用于种植体，从而尝试增进种植体初期稳定性的方法。

由此，尝试用于确保种植体初期稳定性的各种方法，但是尚未开发出在种植体植入后可以确保初期稳定性的方案，从而难以赋予早期荷重及缩短治疗期。

技术实现要素：

本发明为了解决所述问题，目的在于提供一种可进行早期荷重赋予及治疗期缩短的用于牙科的种植体及其制造方法，从而确保种植体植入后的初期稳定性，并可增进骨形成期间的种植体界面-骨结合力。

为了实现所述目的的本发明提供一种用于牙科的种植体，所述种植体包括：用于牙科的种植体，其具有粗糙的表面；以及破骨细胞活性抑制剂涂膜，其形成于所述用于牙科的种植体表面，从而增进种植体的初期稳定性和种植体-骨界面结合力。

此外，本发明提供一种用于牙科的种植体的制造方法，所述方法包括如下步骤：在用于牙科的种植体表面形成粗糙；对形成有所述粗糙的用于牙科的种植体的表面进行亲水化处理；以及在所述经过亲水化处理的用于牙科的种植体的表面形成破骨细胞活性抑制剂涂膜。

另外，所述用于牙槽骨涂覆的破骨细胞活性抑制剂可使用为如下用途：在用于牙科的种植体的植入前，涂覆于与所述种植体接触的牙槽骨表面，从而抑制所述牙槽骨的骨吸收，进而可起到增进种植体的初期稳定性和种植体-骨界面结合力。

所述破骨细胞活性抑制剂作为抑制牙槽骨的初期骨吸收物质。

此外，用作所述破骨细胞活性抑制剂的二碳磷酸盐化合物(Bisphosphonate)作为统称为具有P-C-P基团的1～3世代的二碳磷酸盐化合物(Bisphosphonate)，其可包括从以下物质所组成的群组中选择的一个以上：阿仑膦酸盐(Alendronate)、唑来膦酸盐(Zolendronate)以及药物学上允许使用的以上的盐或酯。

并且，所述破骨细胞活性抑制剂涂膜为了促进种植体的骨结合，可额外包括BMP-2、PEP7等骨生长因子(bone growth factor)成分。此外，所述制造方法的亲水化处理可以是在所述用于牙科的种植体表面进行等离子或者紫外线处理。

根据本发明，在种植体表面涂覆破骨细胞活性抑制剂，所述破骨细胞活性抑制剂抑制破骨细胞活性，从而种植体植入后，不仅确保初期稳定性及固定力，而且调节骨重建速度，进而可增进骨形成期的种植体界面-骨结合力，可进行种植体手术后早期荷重赋予及治疗期缩短。

附图说明

图1a是表示种植体手术后的初期稳定性下降原理的图。

图1b是表示根据本发明的种植体手术后初期稳定性增进原理的图。

图2是表示根据本发明的一个实施例的涂覆有破骨细胞活性抑制剂的种植体的制造及手术过程的顺序图。

图3、4是将根据本发明的一个实施例的将涂覆有破骨细胞活性抑制剂的种植体植入于小型猪的下颚及胫骨后，对6周期间的初期稳定性进行评价的结果。

图5是将根据本发明的将涂覆有破骨细胞活性抑制剂的种植体植入于小型猪的胫骨，从而对经过16天的骨形成期后的开启力矩(removal torque)进行测量的结果。

图6是将根据本发明的一个实施例的将涂覆有破骨细胞活性抑制剂及骨形成因子的种植体植入于小型猪的胫骨，从而对经过16天的骨形成期后的开启力矩(removal torque)进行测量的结果。

具体实施方式

本发明提供一种用于牙科的种植体，所述种植体包括：用于牙科的种植体，其具有粗糙的表面；以及破骨细胞活性抑制剂涂膜，其形成于所述用于牙科的种植体表面，从而增进种植体的初期稳定性和种植体-骨界面结合力。

此外，本发明提供一种用于牙科的种植体的制造方法，所述方法包括如下步骤：在用于牙科的种植体表面形成粗糙；对形成粗糙的用于牙科的种植体的表面进行亲水化处理；以及在所述经过亲水化处理的用于牙科的种植体的表面形成破骨细胞活性抑制剂涂膜。

另外，所述用于牙槽骨涂覆的破骨细胞活性抑制剂可使用为如下用途：在用于牙科的种植体植入前，涂覆于与所述种植体接触的牙槽骨表面，从而抑制所述牙槽骨的骨吸收，进而可起到增进种植体的初期稳定性和种植体-骨界面结合力。

参照附图，对根据所述本发明的一个样式的用于牙科的种植体及其制造方法进行如下详细说明。

首先，本发明说明书中术语“种植体(implant)”的含义为：对缺失的人体组织进行恢复的替代物。用于牙科的种植体的含义为：一般地在自然牙根脱落的牙槽骨中埋入固定装置(fixture)并结合，以便代替缺失的牙齿的齿根，之后在固定装置的上部固定人工牙齿，从而恢复牙齿的原有功能的替代物。

尤其，在本说明书中，用于牙科的种植体表面含义为：可以与牙槽骨结合的固定装置的表面，所述种植体表面由钛(titanium)或者钛(titanium)合金组成，所述钛合金包括：铝(aluminum)、钽(Tantalum)、铌(niobium)、钒(vanadium)、锆(zirconium)、铂(platinum)、镁(magnesium)及钠(natrium)中的一个以上以及钛(titanium)。

将种植体植入牙槽骨，则如图1a所示，首先在现有骨中产生用于制造新生骨的骨吸收的同时，种植体的稳定性下降，并且与此同时种植体周边生成新生骨，并通过种植体和牙槽骨之间的骨结合，种植体的稳定性逐渐再次提高。所述种植体稳定性获得的原理的特性上必然产生种植体稳定性下降的区间，从而存在对外部的荷重特别脆弱的时期。由此，当向所述初期稳定性低的种植体施加过大荷重时，轻微的摇动可能产生骨结合延期。

在本发明中，为了解决所述问题，在种植体表面形成破骨细胞活性抑制剂涂膜，所述涂膜可抑制所述牙槽骨的初期骨吸收。所述将破骨细胞活性抑制剂涂覆至种植体后进行植入，则在牙槽骨内涂覆至种植体表面的破骨细胞活性抑制剂进行分离，并向周围骨放出。所述放出的破骨细胞活性抑制吸附于周围骨，从而吸收于破骨细胞，进而抑制破骨细胞活性，并且如图1b所示，对固定于牙槽骨的种植体-骨界面的骨重建进行延期，从而缓和种植体初期稳定性的下降，进而最终增强种植体初期稳定性。此外，本发明的涂覆有破骨细胞活性抑制剂的种植体随着骨结合期的增加，获得如下效果：保持初期稳定性增大，从而增进种植体-骨界面结合力。

换句话说，根据本发明，涂覆有破骨细胞活性抑制剂的种植体手术时，将种植体的稳定性下降区间进行最小化，从而不仅可以确保种植体初期稳定性及固定力，而且可以进行种植体早期荷重赋予，从而通过轻微摇动防止骨结合延期，并可以缩短骨融合期。

此外，如图2所示，所述破骨细胞活性抑制剂并非直接涂覆在种植体上来使用，而是在种植体植入前，直接涂覆在与所述种植体接触的牙槽骨表面来使用，从而获得相同的效果。并且，所述破骨细胞活性抑制剂可以以溶液或干燥的状态适用于种植体表面或牙槽骨表面，以便易于破骨细胞活性抑制剂分离、吸收。

所述破骨细胞活性抑制剂可以使用抑制牙槽骨的初期骨吸收的各种物质。

此外，用作所述破骨细胞活性抑制剂的二碳磷酸盐化合物(Bisphosphonate)作为统称为具有P-C-P基团的1～3世代的二碳磷酸盐化合物(Bisphosphonate)，其可包括从以下物质所组成的群组中选择的一个以上：阿仑膦酸盐(Alendronate)、唑来膦酸盐(Zolendronate)以及药物学上允许使用的以上的盐或酯(ester)。

并且，所述破骨细胞活性抑制剂涂膜为了促进种植体的骨结合，可额外包括BMP-2、PEP7等骨生长因子(bone growth factor)成分。

另外，所述种植体表面为了进一步促进骨结合，在涂覆破骨细胞活性抑制剂前，可额外包括如下步骤：在表面形成粗糙；以及亲水化处理。所述粗糙可通过如下多种方法形成：喷砂处理法(Grit blasting)、吸收性喷砂介质法(Resorbable blasting media)、酸蚀处理法(Acid etching)、碱蚀处理处理法(Alkali etching)、钛等离子喷涂法(Titanium plasma spray)、大砂喷砂和酸处理法(Sandblasting with large grit and acid treatment)、阳极电镀法(Anodizing)、激光表面加工法等。并且形成有粗糙的种植体表面其表面积增加，从而提高种植体的骨结合。

此外，种植体表面的亲水化处理可以使用能够去除表面的有机污染源的多种方法，并且作为一个实施例，可以使用类似于RFGD、O2、常温等离子(Plasma)的等离子处理或紫外线处理方法等。

通过以下实施例对本发明的效果进行详细说明。但是，所有实施例仅用于对一个以上的具体例子进行示例性说明，发明的范围并非限定于所述实施例。

【实施例1】亲水化处理及涂覆有破骨细胞活性抑制剂的用于牙科种植体的制造

将机械加工的钛(titanium)种植体，使用粒子大小1mn以下的氧化铝(Al2O3)粉末，在喷射(blast)压力1～10气压下，进行1～60秒的喷射。利用使用混合酸水溶液的酸处理法，从而将种植体表面赋予宏观或微观形态(macro-&micro-morphology)后，将所述酸腐蚀处理的用于牙科的钛种植体通过乙醇(ethanol)和蒸馏水分别进行30分钟的超音波清洗后进行干燥。

为了给经过所述工艺的种植体赋予亲水性，进行1分钟等离子处理(RFGD、O2等)，5分钟光照射(紫外线、紫外线-臭氧等)处理，从而对钛表面进行了亲水化，并且在所述表面均匀涂覆40mg阿仑膦酸盐(Alendronate)、40mg唑来膦酸盐(Zolendronate)、1mg BMP-2、40mg阿仑膦酸盐(Alendronate)加上1mg BMP-2溶液10ml，并且在溶液为干燥的状态下，将所述制造的种植体在下述实施例2、3、及4中进行使用。

【实施例2】用于评价涂覆有破骨细胞活性抑制剂的用于牙科的种植体的初期稳定性的种植体稳定性系数测量动物试验

为了确认种植体稳定性系数(ISQ,Implant Stability Quotient)，将涂覆有所述实施例1中制造的阿仑膦酸盐(Alendronate)的用于牙科的种植体植入于小型猪(Micropig)下颚及胫骨后，在0周、0.5周、1周、1.5周、2周、4周、6周利用Osstell^TM Mentor(Integration Diagnostics Ltd.,Goteborg,Sweden)和Smartpeg^TM(Integration Diagnostics Ltd.,Goteborg,Sweden)，将共振频率分析(resonance frequency analysis,RFA)数值测量为ISQ。此时，阴性对照群使用没有涂覆破骨细胞活性抑制剂的种植体，试验群使用经过将钛表面进行亲水化的前处理过程后涂覆所述阿仑膦酸盐的种植体。

如图3、4所示，相比阴性对照群，在试验群中几乎不存在ISQ数值下降，或者其下降幅度可确认为非常小，由此确认种植体初期稳定性增加。

【实施例3】用于评价涂覆有破骨细胞活性抑制剂的用于牙科的种植体的初期稳定性的种植体-骨界面结合力测量动物试验

为了确认种植体-骨界面结合力，将涂覆有所述实施例1中制造的阿仑膦酸盐(Alendronate)及唑来膦酸盐(Zolendronate)的用于牙科的种植体植入于小型猪(Micropig)胫骨后，16天骨形成期后进行开启力矩(removal torque)测量。此时，阴性对照群使用没有涂覆破骨细胞活性抑制剂的种植体，试验群使用经过将钛表面进行亲水化的前处理过程后涂覆所述阿仑膦酸盐(Alendronate)和唑来膦酸盐(Zolendronate)的种植体。

如图5所示，相比阴性对照群，在试验群中开启力矩大约增加6～13％左右，由此确认在破骨细胞活性抑制剂涂覆种植体中种植体-骨界面结合力提高。

【实施例4】用于评价并用新生骨形成促进蛋白质和破骨细胞活性抑制剂来涂覆的用于牙科的种植体的初期稳定性的种植体-骨界面结合力测量动物试验

为了确认种植体-骨界面结合力，将并用涂覆有所述实施例1中制造的阿仑膦酸盐(Alendronate)及重组人骨形态发生蛋白-2&阿仑膦酸盐(rhBMP-2&Alendronate)的用于牙科的种植体植入于小型猪胫骨后，16天骨形成期后进行开启力矩(removal torque)测量。此时，阴性对照群使用仅涂覆作为新生骨形成促进蛋白质的重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)的种植体，试验群使用经过将钛表面进行亲水化的前处理过程后并用涂覆重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)和阿仑膦酸盐(Alendronate)的种植体。

如图6所示，相比阴性对照群，在试验群中开启力矩大约增加23％左右，由此确认与新生骨形成促进蛋白质并用，从而使用破骨细胞活性抑制剂，进而种植体-骨界面结合力提高。

本发明并非限定于所述特定的实施例及说明，并且不脱离在权利要求范围中所请求的本发明的要点，本发明所属的技术领域具有通常知识的人员均可进行各种变形，并且所述变形所属于本发明的保护范围。