本发明涉及中药配方颗粒，尤其是添加表面活性物质共同煎煮的中药配方颗粒制备方法。
技术背景
改进中药饮片的探索从20世纪80年代就开始了，中药配方颗粒是对中药传统饮片的突破，是遵循中医药基本理论指导，运用现代制药工艺，将符合炮制规范的单味中药饮片制备成即冲即饮的颗粒剂型。中药配方颗粒方便中医临床辨证用药、随机组方，具有剂量准确、卫生、即冲即服、贮存和携带方便等特点。随着对中药配方颗粒生产管理规范、质量标准和临床疗效的深入研究，中药配方颗粒与传统汤剂相比，其优势逐渐显现，并被广大患者接受，必将更广泛地应用于临床。
国家食品药品监督管理局2015年第283号文，《中药配方颗粒管理办法》(征求意见稿)对目前市场上中药配方颗粒的定义和制备方法进行了规定，即中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，在中医临床配方后，供患者冲服使用，中药配方颗粒是对传统中药饮片的补充，这也是目前市场上中药配方颗粒采用的制备方法。
根据中医组方用药理论，群药共煎是中医药的一大特色，中药复方药理作用并非等同于单味中药成份提取后的简单混合。一是由于合煎时各药物成分间的相互作用，会发生增溶助溶作用，提高了某些有效成分的溶出率，特别是脂溶性有效成分的溶出；二是合煎时会发生拮抗作用，降低某些有害成分的溶出率；三是生成一些新成分或令某些成分发生转化，从而达到相互促进，相互制约，增强疗效，缓和药性之目的，充分发挥中医方剂中各药物的配伍作用。国家食品药品监督管理局规定的中药配方颗粒制备方法显然存在明显的缺陷，最重要的是单味中药饮片用水提取，导致中药脂溶性有效成分的提取率低，无法保证中医临床疗效，这也是中医临床医生认为中药配方颗粒疗效不确切的重要原因。
表面活性剂(surfactant)是指具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列，并能使表面张力显著下降的物质。其中包括，1、阴离子表面活性剂如：硬脂酸，十二烷基苯磺酸钠，2、阳离子表面活性剂如：季铵化物，3、两性离子表面活性剂如：卵磷脂，氨基酸型，甜菜碱型，4、非离子表面活性剂如：脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦(司盘)，聚山梨酯(吐温)等，本发明发现，中药甘草以及甘草中的部分成分具有表明活性剂的特性，为此对其应用进行了研究。本发明将中药和至少一种表面活性剂共同煎煮，取得了意想不到的效果。
技术实现要素：
本发明的目的是：改进目前国家食品药品监督管理局规定的中药配方颗粒存在的缺陷，使中药配方颗粒更符合传统中医组方用药理论，提高中医临床疗效。
本发明提供一种中药配方颗粒的制备方法，包括加水煎煮，煎煮液浓缩，干燥，制粒的步骤，其中所述煎煮是以单味中药和至少一种表面活性剂作为煎煮物，共同加水煎煮。
根据本发明加水煎煮时的加水量为中药重量的5-10倍，煎煮次数为1-3次，煎煮时间为1-3小时，所得煎煮液经过过滤，浓缩，干燥等步骤制备成中药活性物质，进一步加工成中药颗粒。
本发明所述中药颗粒可以通过湿法制粒，也可以通过干法制粒，或喷雾制粒制备，所得颗粒可直接用于服用，也可和其他中药配伍使用。
本发明所述的制备方法，其中所述表面活性剂选自：离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、复配表面活性剂、甘草、甘草提取物、甘草酸、甘草酸盐。其中甘草因其特别的功效作用特别适合本发明。
本发明所述的制备方法，其中所述表面活性剂的亲水亲油平衡值为7-20。
本发明所述的制备方法，其中单味中药和表面活性剂的重量比例为，中药50-99.99％、表面活性剂0.01-50％。优选的，中药和表面活性剂的重量比例为，中药90-98％、表面活性剂2-10％。
本发明所述的制备方法，其中单味中药和表面活性剂的重量比例为，中药50-99.99％、表面活性剂0.01-50％，其中所述表面活性剂优选甘草，或甘草和另外一种表面活性剂如甘草和泊洛沙姆，甘草和另外一种表面活性剂的重量比例为1-5:1-5，优选1-3:1-3，更优选1-2:1-2。
本发明所述中药选自任何一种中药原料药，包括中药材和饮片。
本发明中药配方颗粒煎煮物的优选组合有三种：
第一种，单味中药50-99.99％：甘草0.01-50％，本优选组合符合传统中医组方用药理论，特别适合于含有脂溶性有效成分的中药，也适合于毒性中药附子、川乌、草乌等；
第二种，单味中药50-99.99％：表面活性剂0.01-50％，本优选组合是根据现代科研成果对传统中药煎煮方法的改进，特别适合于脂溶性有效成分较高的中药干姜、丹参、红花等；
第三种，单味中药50-99.98％：甘草0.01-49.99％：表面活性剂0.01-49.99％，本优选组合既根据传统中医理论保留了中药组方用药特色，又根据现代研究成果对传统中药煎煮方法进行了改进；既适合脂溶性有效成分较高的中药，又特别适合理气类、温里类、补益类中药等。
本发明中药配方颗粒的煎煮方法，以中医组方用药理论和现代科研成果作为指导，保留中药水煎特色，即不改变国家食品药品监督管理局规定的中药配方颗粒“水提”法律要求的前提下，针对目前中药配方颗粒制备方法的缺陷进行了一次重大改进。应用本发明方法改进中药配方颗粒，中药脂溶性有效成分提取率更高，中药配方颗粒溶解性更好；而且添加甘草共同煎煮时，对有毒中药具有解毒作用。
应用本发明方法制备的中药配方颗粒，可以根据甘草的添加量确立不同的型号和标准，配方用药时仅需由中药房调剂员根据甘草的添加量调配不同型号的中药配方颗粒，非常方便医生临床组方应用。
本发明中药配方颗粒，煎煮物中添加甘草时，不适合于单味中药大戟、甘遂、芫花、海藻。
本发明的有益效果是：由于应用了含有表面活性成分的物质，应用本发明方法所制备的中药配方颗粒，较目前市场上的中药配方颗粒溶解性更好，更方便调剂服用；特别是添加了甘草合煎，较目前市场上的中药配方颗粒更符合中医药组方用药理论，临床效果更好，用药更安全。
本发明的科学依据是：
一、甘草在中药处方中具有增溶助溶作用
中药配伍应用是中医用药的主要形式，甘草是中药配方中一味非常重要的传统中药，甘草具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和药性的功能。自古以来，中医多用甘草调和诸药，解除药物毒性及缓和药物峻烈之性，素有“十方九草”之说，当然也有十八反配伍禁忌。中医经典《伤寒论》的112方中用甘草即有70方，甘草配方率高达62.5％。经典汤方麻黄汤、桂枝汤、白虎汤、麻杏甘石汤、四逆汤、理中汤、芍药甘草汤、四君子汤、半夏泻心汤等均配伍甘草，现代中医处方中甘草也广泛应用。
甘草主含的黄酮类、三萜类和多糖类等多种化学成分具有较好的药理作用，其中三萜类物质甘草酸具有表面活性性质，对脂溶性药物具有助溶和增溶作用，2015版《中国药典》规定甘草中甘草苷含量不低于0.5％，甘草酸含量不低于2.0％。
干姜甘草配伍是中医经典的药对，研究表明，干姜主含的姜辣素(6-姜辣素，8-姜辣素和6-姜烯酚)为脂溶性成分，干姜配伍甘草后合煎与干姜单煎比较，干姜中姜辣素成分含量大幅度升高，同时甘草中甘草苷、甘草酸等成分含量明显降低，同样麻黄、桂枝、葛根、芍药等分别与甘草组成的经典药对，药对合煎与单煎比较，麻黄碱、桂皮醛、葛根素、芍药苷的含量明显增加，其中芍药与甘草配伍比例为3：1时，芍药苷的提取率较高。我们应用中药：甘草为3：1的比例(即在中药中添加25％的甘草)，对干姜、白芷、杜仲、丹参、桂枝、姜黄、麻黄、黄芩、芍药、葛根等中药单煎和与甘草合煎进行了初步研究，研究结果显示，中药配伍甘草后，脂溶性成分含量增量幅度较大，说明甘草对中药中脂溶性成分有助溶和增溶作用，研究结果见表1。
表1部分药物单煎和与甘草合煎主要成分含量％
二、甘草在中药处方中具有增效作用
为了进一步探讨甘草与中药配伍后的含量增量与疗效关系，以有效成分含量增量相对较低的麻黄进行药效研究，麻黄抗炎药效实验表明，麻黄与甘草配伍后，抗炎作用较麻黄单煎液效果明显增强，研究结果见表2。麻黄利尿药效实验表明，麻黄与甘草配伍后，利尿作用较麻黄单煎液效果明显增强，研究结果见表3。麻黄配伍甘草后药效增强，说明甘草对麻黄有增效作用。
表2麻黄提取物对二甲苯小鼠耳廓肿胀的影响(n＝8)
表3麻黄提取物对大鼠排尿的影响(n＝6)
三、甘草对部分毒性中药具有解毒作用
附子为常用的毒性中药，附子主要成分为双酯型、单酯型和醇胺型二萜类生物碱，其中酯型乌头碱为毒性成分，附子毒性成分的解毒方法主要有附子长时间的高温煎煮和甘草解毒。甘草中甘草酸分子含多个羧基，具有较强的酸性，可与附子中的酯型生物碱发生沉淀反应，生成不溶于水的大分子络合物，从而降低药液中酯型生物碱的含量。以附子：甘草为1：1的比例进行研究，发现附子与甘草合煎45分钟后，附子双酯型乌头碱(乌头碱、次乌头碱、新乌头碱)的含量明显较附子单煎含量下降，研究结果见表4。
表4附子煎煮液双酯型乌头碱成分含量mg·g-1
为了进一步验证附子单煎与附子甘草合煎的毒效关系，以附子单煎液和附子甘草合煎液口服给药，进行小鼠急性毒性试验研究，结果附子单煎液半数致死量(LD50)为3.98g·kg-1，附子甘草合煎液LD50大于25.69g·kg-1，附子甘草合煎液能明显降低附子毒性。说明甘草是附子的解毒药物，附子甘草合煎可以提高附子的用药安全性。
四、添加表面活性剂可以弥补甘草用量的不足
2015版《中国药典》规定甘草用量为2-10克，以处方10味中药、每味中药以10克计算，甘草的用量仅占10％，折算中药配方颗粒中的甘草重量百分比只能添加11％左右。对于脂溶性成分较高的中药配方颗粒，甘草添加量仍显不足，可以考虑同时添加表面活性剂以弥补中药配方颗粒中甘草添加量的不足。
表面活性剂是药物配方中常用的增溶物质，常用增溶剂的亲水亲油平衡(HLB)值为13-18，少量应用有较好的增溶效果，特别是中药注射剂。常用于增溶的表面活性剂为非离子表面活性剂，非离子表面活性剂口服一般认为无毒性，中药配方颗粒制备方法中添加表面活性剂是安全的。
聚氧乙烯型非离子表面活性剂的表面活性溶液，进行加热煎煮时，可导致表面活性剂溶解度下降析出，出现起昙现象，但很多聚氧乙烯类非离子表面活性剂在常压下观察不到昙点，这些表面活性剂主要有泊洛沙姆108和泊洛沙姆188。为此，我们对中药干姜和甘草不同配比进行研究，并比较泊洛沙姆188的增溶效果，研究结果见表5。
表5干姜煎液中主要成分含量mg·g-1
以上研究表明，单味中药与甘草配伍后合煎与单味中药单煎比较，不但脂溶性有效成分提取率更高，而且药理作用更明显；对于毒性中药可以减少毒性成分的溶出，起到更好的解毒效果，临床用药更安全。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
取中药附子9.4kg、甘草0.6kg，加10倍量的水煎煮2次，第一次煎煮2.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10-1.15的清膏(80℃测)，喷雾干燥得干膏粉，加蔗糖粉适量，混匀，60％乙醇制成颗粒，干燥，即得。
实施例2
取中药丹参9.7kg、泊洛沙姆188 0.3kg，加10倍量的水煎煮2次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10-1.15的清膏(80℃测)，喷雾干燥得干膏粉，加蔗糖粉适量，混匀，70％乙醇制成颗粒，干燥，即得。
实施例3
取中药干姜9.55kg、甘草0.3kg、泊洛沙姆188 0.15kg，加10倍量的水煎煮2次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10-1.15的清膏(80℃测)，喷雾干燥得干膏粉，加蔗糖粉适量，混匀，60％乙醇制成颗粒，干燥，即得。