本发明涉及药物技术领域，更具体地说，是涉及一种沃替西汀纳米粒、 制剂及其制备方法。
背景技术：
沃替西汀（VORTIOXETINE，BRINTELLIX™）于 2013 年 9 月获得FDA)批准，用于治疗成人重度抑郁症（ MDD）。同年10月欧洲药品管理局 (EMA) 下属人用药物委员会 (CHMP) 建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可。该药于 12 月份供货，但计划在 2014 年 1 月正式投放市场。
【市场情况分析】
中国抗抑郁药市场上的畅销药物主要被进口合资药把持，中美史克帕罗西汀占据该类药物市场的84.20%，丹麦灵北草酸艾司西酞普兰占据78%，大连辉瑞舍曲林占据该类药物市场的88.18%。另外，苏州礼来氟西汀也占据该类药物市场的93.85%。在上述药物中，国产厂商浙江华海、成都康弘、山东京卫显示出一定的竞争力。在国产抗抑郁药生产厂商中，瑞波西汀由北京红林和重庆药友占据，安非他酮由万特制药（海南）、沈阳福宁药业、迪沙药业瓜分市场，但是其市场份额相对较小。与化学合成抗抑郁药相比，中成药制剂具有副作用相对较小、多靶点、多功效等优势，也是未来具有潜力的品种。
沃替西汀属于新一代抗抑郁药，2013年9月被FDA批准用于重度抑郁症患者的治疗。该沃替西汀被认为双重作用机理联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（ reuptake inhibition）。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。
氢溴酸沃替西汀(Brintellix,Vortioxetine)是丹麦第二大制药商灵北（lundbeck）用于抵消另一种抗抑郁药来士普（Lexapro）销售的下降，2011年，来士普位居美国处方药排名第16位，处方量达到2370.7万张，销售额为21.31亿美元。在美国，来士普（Lexapro)2012年3月失去专利保护。
全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司（Decision Resources）8月初发布报告预测，到2022年，抗抑郁新药沃替西汀（Vortioxetine）在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。Decision Resources预计，灵北和武田将把Brintellix（沃替西汀）定位为老年抑郁症患者的一线治疗选择，并作为对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗无效的患者的二线治疗选择。预计销售峰值达20亿美元。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供了一种沃替西汀纳米粒、制剂及其制备方法，本发明提供的沃替西汀纳米粒的粒径小，制备的沃替西汀制剂的溶出度高。
本发明提供了一种沃替西汀纳米粒，包括以下组分：
沃替西汀1重量份～5重量份；
纳米载体10重量份～100重量份；
所述纳米载体包括卵磷脂、聚维酮、聚氰基丙烯酸烷酯、丙烯酰胺、N,N- 亚甲基二丙烯酸胺、聚山梨酯、失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、 十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙二醇、环糊精和环糊精衍生物中的一种或多种。
优选的，所述沃替西汀纳米粒的粒径为1nm～1000nm。
本发明还提供了一种沃替西汀制剂，包括以下组分：
沃替西汀1重量份～5重量份；
纳米载体10重量份～100重量份；
稀释剂 10重量份～100重量份；
润滑剂 0.1重量份～2重量份；
优选的，所述沃替西汀制剂的剂型为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
优选的，所述稀释剂包括预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、 山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种或多种。
优选的，所述润滑剂包括硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、 石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL- 亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和 聚氧乙烯月桂醇醚中的一种或多种。
本发明还提供了一种沃替西汀制剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将沃替西汀、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体；
b)将所述混合液体进行干燥，得到沃替西汀纳米粒；
c)将所述沃替西汀纳米粒与稀释剂、润滑剂混合，得到沃替西汀制剂。
优选的，步骤a)中所述溶剂包括水、乙醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种。
优选的，步骤a)中所述混合的方式为搅拌；所述搅拌速度为 2500r/min～3500r/min，搅拌时间为50min～70min。
优选的，步骤b)中所述干燥的方式为喷雾干燥；所述喷雾干燥的喷雾速度为4mL/min～6mL/min，进风温度为55℃～65℃，出风温度为20℃～30℃。
本发明提供了一种沃替西汀纳米粒，包括以下组分：沃替西汀0.5重量份～1.5重量份；纳米载体10重量份～100重量份；与现有技术相比，本发明提供的沃替西汀纳米粒的粒径在纳米级别，大大增加原料药的比表面积，在此基础上，制备得到的沃替西汀制剂溶出度高且均匀性好。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下 所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种沃替西汀纳米粒，包括以下组分：
沃替西汀1重量份～5重量份；
纳米载体10重量份～100重量份；
在本发明中，所述沃替西汀纳米粒包括沃替西汀和纳米载体。本发明对所述沃替西汀的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的沃替西汀的 市售商品即可。本发明提供的沃替西汀纳米粒包括重量份1～5重量份的沃替西汀，优选为1～4重量份。
在本发明中，所述纳米载体，优选为卵磷脂和聚维酮中的一种或两种，更优选为卵磷脂和聚维酮。
本发明对所述纳米载体的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品 即可。本发明提供的沃替西汀纳米粒包括10重量份～100重量份的纳米载体，优选为30重量份～70重量份，更优选为50重量份。
在本发明中，所述纳米载体优选为卵磷脂和聚维酮中的一种或两种，更优选为 卵磷脂和聚维酮。本发明对所述纳米载体的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的沃替西汀制剂包括10重量份～100重量份的纳米载体，优选为36重量份～70重量份，更优选为50重量份。
在本发明中，所述稀释剂优选为预胶化淀粉或甘露醇，最优选为预胶化淀粉。本发明对所述 稀释剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的沃替西汀制剂包括10重量份～100 重量份的稀释剂，优选为50重量份～80重量份，更优选为60重量份。
在本发明中，所述润滑剂优选为硬脂富马酸钠。本发明对所述润滑剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述载体的市售商品即可。本发明提供的沃替西汀制剂包括0.1重量份～2重量份的润滑剂，优选为0.5 重量份。
在本发明中，所述沃替西汀制剂的剂型优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
本发明还提供了一种沃替西汀制剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将沃替西汀、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体；
b)将所述混合液体进行干燥，得到沃替西汀纳米粒；
c)将所述沃替西汀纳米粒与稀释剂、润滑剂混合，得到沃替西汀制剂。
本发明将沃替西汀、纳米载体与溶剂混合，得到混合液体。在本发明中，所述沃替西汀的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的沃替西汀的市售商品即可。本发明提供的沃替西汀制剂包括0.5重量份～1.5重量份的沃替西汀，优选为1重量份。
在本发明中，所述溶剂优选包括水、乙醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的一种或多种，更优选为水和乙醇中的一种或两种，最优选为水和乙醇。作为 优选方案，本发明所述溶剂为水和乙醇，即为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液 中所述水和乙醇的体积比优选为4:6～6:4，更优选为5:5。
在本发明中，将沃替西汀、纳米载体与溶剂混合。所述混合优选具体为：将纳米载体溶于溶剂中，加入沃替西汀搅拌，得到混合液体。在本发明中， 所述搅拌能够使沃替西汀充分分散于溶有纳米载体的溶剂中。本发明对所述 搅拌采用的装置没有特殊限制，如可采用本领域技术人员熟知的高速搅拌匀浆机。在本发明中，所述搅拌速度优选为2500r/min～3500r/min，更优选为 3000r/min；所述搅拌时间优选为50min～70min，更优选为60min。
得到混合液体以后，本发明将所述混合液体进行干燥，得到沃替西汀纳米粒。在本发明中，所述干燥能够除去混合液体中的溶剂。本发明对所述干燥的方式优选为喷雾干燥。本发明对所述喷雾干燥采用的设备没有特殊限制， 如可采用本领域技术人员熟知的高效喷雾干燥机。所述喷雾干燥的喷雾速度 优选为4mL/min～6mL/min，更优选为5mL/min；进风温度优选为55℃～65℃， 更优选为60℃；出风温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃。
得到沃替西汀纳米粒以后，本发明将所述沃替西汀纳米粒与稀释剂、润 滑剂混合，得到沃替西汀制剂。
在本发明中，所述沃替西汀制剂的剂型优选为颗粒剂、胶囊剂或片剂。 在本发明中，所述沃替西汀颗粒剂的制备方法优选为将所述沃替西汀纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，进行制粒，得到沃替西汀颗粒剂。在本发明中，所述制粒的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没有特殊限制。
在本发明中，所述沃替西汀胶囊剂的制备方法优选为将所述沃替西汀纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，得到沃替西汀胶囊剂。在本发明中，所述灌装胶囊的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没 有特殊限制。
在本发明中，所述沃替西汀片剂的制备方法优选为将所述沃替西汀纳米粒与稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，得到沃替西汀片剂。在本发明中， 所述压片的方法为本领域技术人员熟知的技术手段，本发明对此没有特殊限制。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
(1) 将45g大豆卵磷脂与8g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入4g沃替西汀后，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到 混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到沃替西汀纳米粒。
实施例2
(1) 将30g大豆卵磷脂与6g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入4g沃替西汀后，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60分钟，得 到混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到沃替西汀纳米粒。
实施例3
(1) 将40g大豆卵磷脂与10g聚维酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入4g 沃替西汀后，置于高速搅拌匀浆机中，以3000r/min的搅拌速度搅拌60min，得到混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为5mL/min，进风温度为60℃，出风温度为25℃，得到沃替西汀纳米粒。
实施例4
(1) 将60g大豆卵磷脂与10g聚维酮K30溶于60％乙醇水溶液中，加入4g 沃替西汀后，置于高速搅拌匀浆机中，以3500r/min的搅拌速度搅拌70min，得到混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 6mL/min，进风温度为65℃，出风温度为30℃，得到沃替西汀纳米粒。
实施例5
(1) 将30g大豆卵磷脂与6g聚维酮K30溶于40％乙醇水溶液中，加入1g 沃替西汀后，置于高速搅拌匀浆机中，以2500r/min的搅拌速度搅拌50min，得 到混合液体；
(2)利用高效喷雾干燥机将得到的混合液体进行喷雾干燥，喷雾速度为 4mL/min，进风温度为55℃，出风温度为20℃，得到沃替西汀纳米粒。
实施例6
将实施例1制备得到的沃替西汀纳米粒与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到沃替西汀胶囊剂。
实施例7
将实施例2制备得到的沃替西汀纳米粒与80g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到沃替西汀胶囊剂。
实施例8
将实施例3制备得到的沃替西汀纳米粒与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到沃替西汀胶囊剂。
实施例9
将实施例4制备得到的沃替西汀纳米粒与80g预胶化淀粉、2g硬脂富马酸 钠混合，灌装胶囊，得到沃替西汀胶囊剂。
实施例10
将实施例5制备得到的沃替西汀纳米粒与50g预胶化淀粉、0.1g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到沃替西汀胶囊剂。
实施例11
(1) 将沃替西汀粉碎过80目筛备用；
(2)称取4g过60目筛的沃替西汀与45g大豆卵磷脂、8g聚维酮K30，按等量递加法混合均匀，得到沃替西汀混粉。
实施例12
将对实施例11制备得到的沃替西汀混粉与60g预胶化淀粉、0.5g硬脂富马酸钠混合，灌装胶囊，得到沃替西汀胶囊剂。
本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。