透析溶液、透析溶液的应用以及化学化合物的制作方法

本发明涉及一种具有至少一种渗透剂的透析溶液。

背景技术：

例如在腹膜透析、血液透析、血液透析滤过等中使用的透析溶液以大量不同成分已知。

因此，例如de102004023828a1公开一种用于腹膜透析的溶液，所述溶液除电解质之外包含呈葡萄糖形式的渗透剂。

用作渗透剂的葡萄糖导致：加速水经由膜的运输，，从而改进超滤速率。另一已知的渗透剂是艾考糊精，其中所述艾考糊精是基于淀粉的，分枝的葡萄糖聚合物。

技术实现要素：

本发明所基于的目的是：如下进一步改进透析溶液：即所述透析溶液的超滤速率相对于已知的透析溶液提高。

该目的通过具有权利要求1的特征的透析溶液实现。此外提出：渗透剂是淀粉烷基磷酸酯并且尤其是淀粉丙基磷酸酯或淀粉乙基磷酸酯。

淀粉丙基磷酸酯例如通过淀粉和丙基磷酸酐的反应制备，然而，本发明不限于以该途径合成淀粉丙基磷酸酯。

本发明也包括其他的淀粉烷基磷酸酯，例如淀粉乙基磷酸酯，所述淀粉乙基磷酸酯还尤其能够通过淀粉与乙基磷酸酐的转化获得。

令人惊讶地显示出：淀粉烷基磷酸酯在用作渗透剂时具有非常高的功效。

关于此点需指出，术语“淀粉烷基磷酸酯”、“淀粉丙基磷酸酯”、“淀粉乙基磷酸酯”等在本发明的范围中能够表示这些物质本身以及还有其盐。所述物质的盐优选是药学上可接受的盐，尤其钠盐。

在本发明的一个设计方案中提出：透析溶液包含刚好一种淀粉烷基磷酸酯或也包含多种不同的淀粉烷基磷酸酯。该多种淀粉烷基磷酸酯例如能够在平均取代度和/或还有分子量和/或用于制备所述淀粉烷基磷酸酯的反应物中进行区分。

在本发明的另一设计方案中提出：除淀粉烷基磷酸酯之外，透析溶液不包含其他渗透剂。

然而，本发明也包括实施方式：其中除淀粉烷基磷酸酯之外，存在一种或多种其他渗透剂，例如葡萄糖和/或艾考糊精。

优选地，根据本发明的透析溶液的淀粉烷基磷酸酯是完全水溶性的。

根据本发明的透析溶液的淀粉烷基磷酸酯的平均取代度优选位于0.1至1.2的范围中。

术语“取代度”在本发明的范围中应理解为淀粉的每个脱水葡萄糖单元的取代基的平均数。取代度能够采用在0和3之间的值。

平均取代度的范围优选在0.2至0.5的范围中。

优选地，根据本发明的透析溶液的淀粉烷基磷酸酯通过多糖、尤其淀粉并且优选降解的淀粉的转化来制备。在此，多糖、尤其淀粉具有优选在1000g/mol至50000g/mol范围中，更优选在1000g/mol至20000g/mol范围中并且尤其优选在3000g/mol至5000g/mol范围中的数均摩尔质量mn。

在本发明的另一优选的设计方案中，在转化成淀粉-n-丙基磷酸酯或淀粉烷基磷酸酯或淀粉-n-烷基磷酸酯之前，进行淀粉与硼氢化钠的还原反应。淀粉的处理(还原反应)除使用硼氢化钠之外也能够用其他的氢化物转移试剂、如四烷基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂或硼-胺络合物(例如，硼-叔丁胺络合物)进行。

因此，根据用于制备根据本发明的渗透剂的方法，，在淀粉转化成淀粉烷基磷酸酯之前，该淀粉能够被还原。

用于制备根据本发明的渗透剂的方法能够包括在本发明的范围中公开的一个或多个方法步骤。

在取代和灭菌之后，原材料的还原产生几乎无色的样本，而迄今合成的(未还原的)样本具有棕色色彩，所述棕色色彩可归因于迄今未知的副产物。从性能方面来看，未发现在还原的样本和未还原的样本之间的区别。

除一种或多种渗透液之外，透析溶液优选包含电解质以及至少一种缓冲剂。

电解质能够是钠离子和/或钾离子和/或钙离子和/或镁离子。优选包含氯化物作为阴离子。

一种或多种缓冲剂能够具有乳酸盐离子和/或碳酸氢根离子。缓冲剂用于调节生理学的ph值。透析溶液的ph值优选位于5.0和8.0之间的范围中。透析溶液的ph值尤其优选位于6.8至7.2的范围中。

如果是单室袋系统，那么ph值优选位于5.0和8.0之间，尤其优选在5.5和6.5之间。如果是双室袋系统，那么(在子溶液混合之后)混合物的ph值优选位于5.0和8.0之间，并且尤其优选在6.5和7.5之间。酸性子溶液的ph值优选位于3.0和5.0之间并且碱性子溶液的ph值优选位于7.0和9.0之间。

在一个实施方式中，电解质只要存在且彼此独立就按下列浓度存在于透析溶液中(按mmol/l说明)：

钠离子125-150

钾离子0-4.5

钙离子0-2.5

镁离子0-5

氯离子90-120

乳酸盐/乳酸/碳酸盐(碳酸氢盐)/co230-60

根据本发明的透析溶液例如能够在血液透析，血液透析滤过或还有腹膜透析中使用。

本发明还涉及根据权利要求1至12中任一项的透析溶液用于血液治疗方法的应用。

如所详述的那样，血液治疗方法能够是血液透析或还有血液透析滤过。

也能够考虑将根据本发明的透析溶液使用在腹膜透析中并且一起被本发明包括。

优选地，在根据本发明的透析溶液中使用的淀粉烷基磷酸酯由一种或多种多糖并且尤其由淀粉根据已知的方法制备。在此，能够使用具有不同分子量并且尤其在1000g/mol至50000g/mol范围中，更优选在1000g/mol至20000g/mol范围中并且尤其优选在3000g/mol至5000g/mol范围中的相对小的分子量的多糖、尤其淀粉。

优选地，根据本发明的、优选完全水溶性的淀粉烷基磷酸酯具有在0.1至1.2的范围中并且尤其在0.2至0.5的范围中的平均取代度(ds)。

如这从在下文中描述的实施例中得知：淀粉烷基磷酸酯在用作渗透剂时显示出突出的功效。

本发明还涉及淀粉烷基磷酸酯或淀粉丙基磷酸酯或淀粉乙基磷酸酯物质本身或包含淀粉烷基磷酸酯或淀粉丙基磷酸酯或淀粉乙基磷酸酯的物质混合物。淀粉烷基磷酸酯或淀粉丙基磷酸酯或淀粉乙基磷酸酯在此能够根据在本发明的范围中公开的特征中的一个或多个构成。

淀粉烷基磷酸酯优选是完全水溶性的。

因此，淀粉烷基磷酸酯的平均取代度优选能够位于0.1至1.2的范围中。

术语“取代度”在本发明的范围中应理解为淀粉的每个脱水葡萄糖单元的取代基的平均数。取代度能够采用在0和3之间的值。

平均取代度的范围优选在0.2至0.5的范围中。

优选地，根据本发明的淀粉烷基磷酸酯通过多糖、尤其淀粉并且优选降解的淀粉的转化来制备。在此，多糖、尤其淀粉具有优选在1000g/mol至50000g/mol范围中，更优选在1000g/mol至20000g/mol范围中并且尤其优选在3000g/mol至5000g/mol范围中的数均摩尔质量mn。

优选地，根据本发明的淀粉烷基磷酸酯由重复单元

构成或其包含重复单元。也能考虑其他取代基替代r＝h并且被本发明包括。

用丙基磷酸酯取代优选在葡萄糖单元的位置6、2和3处是可行的，其中主要取代位置6和2。通过选择反应条件，还可行的是：在位置6或2处达到优选的取代。在实例1至4中描述的均匀的反应条件下，取代主要在位置6处进行。通过例如具有naoh的不均匀的反应条件，在位置2处进行优选的取代是可行的。

每个脱水葡萄糖单元的丙基磷酸酯单元或烷基磷酸酯单元的数量是在本发明的范围中提出的取代度。

不同源的(例如，出自土豆、玉米、木薯(水薯淀粉)、大米、豆子、小麦和其他谷类的)淀粉以及具体的淀粉类型、如hylonvii、支链淀粉粉末或糯玉米淀粉能考虑作为用于制备淀粉烷基磷酸酯的原材料。上述列举是示例性的且不是穷尽的。

附图说明

根据在附图中示出的实施例详细阐述其他细节和优点。

附图示出：

图1示出填充有根据本发明的透析溶液的软管的不同时间点的示意图，

图2填充有透析溶液的软管对于不同的渗透剂示出关于时间的体积增加，并且

图3对于不同渗透剂示出软管在24小时作用时间之后的体积增加，

图4至图15示出不同的淀粉丙基磷酸酯和淀粉乙基磷酸酯的¹h-nmr谱和¹³c-nmr谱。

具体实施方式

图1示出软管10，其壁通过半透膜形成。膜例如能够是纤维素或再生纤维素。

在软管10的内部存在透析溶液l1，所述透析溶液包含渗透剂。软管10存在于溶液l2中，所述溶液具有与在软管10中的溶液l1相同的成分，唯一的区别在于，溶液l2不具有渗透剂。

图1的左图示出时间点t＝0，也就是说，填充的软管10插入到溶液l2中的实验开始时的布置。

图1的中图示出在两小时的作用持续时间(t＝2h)之后的布置并且图1的右图示出在24小时的作用持续时间(t＝24h)之后的布置。

如这从根据图1的绘图的对比得知：由于溶液l1的渗透作用，水流入到软管中，因此其体积关于时间相应地增大。

图2示出在用于具有不同渗透剂的溶液的另一软管实验中的、关于时间的按％表示的体积增加(从t＝0时的实验开始起)。在此，溶液1、溶液2和溶液3具有平均取代度ds为1.19(溶液1)，ds为0.62(溶液2)和ds为0.23(溶液3)的淀粉丙基磷酸酯。

附图标记4和5表示具有葡萄糖的溶液(溶液4)和具有艾考糊精的溶液(溶液5)。

在图3中示出不同的渗透剂的结果的评价，其中图3在纵坐标上示出体积增加，也就是说，软管10在24小时的作用持续时间之后的uf性能(uf＝超滤)。值0％表示，相对于实验开始(t＝0)，没有产生体积变化，值100％表示相对于t＝0时的初始状态体积加倍。

图2和图3的结果所基于的实验条件对于两个图2和3是相同的。

附图标记a示出在使用葡萄糖时的结果并且阐明，在24小时的作用时间之后体积增加了10％。附图标记b示出在使用艾考糊精溶液时的结果，所述艾考糊精溶液在24小时的作用时间之后引起40％的体积增加。

附图标记c标明具有基于数均摩尔质量为4.898g/mol的木薯淀粉(图3中称作“木薯淀粉1”)的不同的淀粉或淀粉衍生物的溶液，并且附图标记d示出具有基于数均摩尔质量为3.321g/mol的木薯淀粉(图3中称作“木薯淀粉2”)的不同的淀粉或淀粉衍生物的溶液。组c和组d的所使用的淀粉分别用提高的平均取代度(ds)从左向右描述。通过这些渗透剂的使用引起的体积增加位于大约35％至55％的范围中。

附图标记e示出根据本发明的透析溶液，所述透析溶液包含淀粉丙基磷酸酯，更确切地，具有0.54的平均取代度(ds)。

从图3中显而易见的是：在使用根据本发明的渗透剂时，也就是说，

在使用淀粉丙基磷酸酯时，达到超过90％的体积增加，也就是说，体积增加明显超过借助已知的渗透剂达到的体积增加。

全部在图3中示出的溶液的渗透剂以及其其他成分的含量(按重量％表示)是相同的。

根据图2和图3的结果的实验条件如下：

在具有由再生纤维素(mwco：1000da，roth公司)构成的半透性软管壁的软管中注入10ml的液体的填充体积。该液体由具有5重量％渗透剂的浓度的渗透剂(淀粉丙基磷酸酯，葡萄糖，艾考糊精，淀粉或淀粉衍生物)的水溶液构成，其中其他内含材料通过1mmol/l浓度的ca²⁺，0.5mmol/l浓度的mg²⁺，138mmol/l浓度的na⁺，106mmol/l浓度的cl-并且35mmol/l浓度的乳酸盐存在。

该填充的软管在38℃的温度下在当然没有渗透剂的相同的实验溶液的池中在运动下贮藏24小时。

在不同的时间点确定软管的填充体积的体积增加，，所述体积增加反映制剂的渗透作用。如这从图2可见，根据本发明的渗透剂与呈葡萄糖和艾考糊精形式的已知的渗透剂对比。

图2示出：在24小时的作用持续时间之后，用于全部如下透析溶液的软管的体积增加，所述透析溶液包含超过80％的淀粉丙基磷酸酯。在24小时之后达到大约115％的体积增加作为最大值。

与此相对，在24h之后，艾考糊精的终值位于大约35％并且葡萄糖的终值位于大约13％。

根据本发明的渗透剂不仅显示出在24小时之后的提高的超滤效率，而且相对艾考糊精在更短的停留时间的情况下示出更高的值。

在包含淀粉丙基磷酸酯的透析溶液中，可辨识出相对陡的升高，所述升高然后在更长的停留时间下稍微平坦并且过渡到基本线性的变化，而在艾考糊精的情况下体积增加基本上线性变化。

在短的停留时间下软管体积的增加在使用淀粉丙基磷酸酯的情况下与在使用葡萄糖的情况下类似。然而，在更高的值的情况下，在葡萄糖作为渗透剂的情况下的体积增加小得多，并且如从图2得出，从大约三小时的停留时间起保持恒定。

根据溶液1、2和3的淀粉丙基磷酸酯由具有3.321g/mol的数均摩尔质量的木薯淀粉制备。

在本发明的范围中，数均摩尔质量用mn表示。

在下文中描述用于制备淀粉丙基磷酸酯的实施例。除各个所述区别之外，用于下文中列举的全部四个实例的制备条件是相同的：

实例1：

40.0g的降解的木薯淀粉(mn＝3.321g/mol)悬浮于360ml的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，并且在氮气气氛条件下在120℃下在搅拌下处理2h。在冷却到80℃之后，添加14g的licl并且在进一步搅拌下淀粉在大约1h之后溶解。

溶液加热到100℃并且23.6g(0.3mol/mol的脱水葡萄糖单元，age)丙基磷酸酐(t3p)添加到dmf(51.5％，w/w)中。在3h的反应时间之后，产物在3l的乙醇中沉淀，过滤，用1l的乙醇洗涤三次并且从70ml的水中再沉淀到1l的乙醇中。

产物溶解于400ml的水中，溶液用amberliteir120(h⁺形式)处理，用离子交换器分离并且对聚合物溶液冷冻干燥。结构证明通过¹h-nmr谱和¹³c-nmr谱(图4和图5)进行。

(借助¹h-nmr谱确定)平均取代度ds：0.54。

图4示出淀粉丙基磷酸酯的¹h-nmr谱，该谱在掺入有三氟乙酸的dmso-d6中测量获取，并且图5示出淀粉丙基磷酸酯的¹³c-nmr谱，该谱以dmso-d6中测量获取。

实例2：

根据实例1，具有4.898g/mol摩尔质量(mn)的降解的木薯淀粉在与实例1中相同条件下转化。从水溶液中沉淀和再沉淀借助丙酮进行。¹h-nmr谱和¹³c-nmr谱证实结构(图6和图7)。

(借助¹h-nmr谱确定)ds：0.70。

图6示出淀粉丙基磷酸酯的¹h-nmr谱，该谱在掺入有三氟乙酸的dmso-d6中测量获取，并且图7示出淀粉丙基磷酸酯的¹³c-nmr谱，该谱在dmso-d6中测量获取。

实例3：

根据实例1，40.0g的降解的木薯淀粉(mn＝3.321g/mol)与7.9g(0.1mol/molage)t3p在dmf(50％，w/w)中转化。淀粉衍生物通过从具有异丙醇的水中沉淀和再沉淀分离并且纯化。¹h-nmr谱和¹³c-nmr谱证实结构(图8和图9)。

(借助¹h-nmr谱确定)ds：0.23。

图8示出淀粉丙基磷酸酯的¹h-nmr谱，该谱在掺入有三氟乙酸的dmso-d6中测量获取，并且图9示出淀粉丙基磷酸酯的¹³c-nmr谱，该谱在dmso-d6中测量获取。

实例4：

根据实例1，40.0g的降解的木薯淀粉(mn＝3.321g/mol)与47.1g(0.6mol/molage)t3p在dmf(50％，w/w)中转化。淀粉衍生物通过从具有异丙醇的水中沉淀和再沉淀分离并且纯化。¹h-nmr谱和¹³c-nmr谱证实结构(图10和图11)。(借助¹h-nmr谱确定)ds：1.19。

图10示出淀粉丙基磷酸酯的¹h-nmr谱，该谱在掺入有三氟乙酸的dmso-d6中测量获取，并且图11示出淀粉丙基磷酸酯的¹³c-nmr谱，该谱在dmso-d6中测量获取。

实例5：

60g的木薯淀粉(mn＝3.321g/mol)在80℃下溶解于150ml的水中并且溶液用碳酸氢钠调节到ph为8。在冷却到60℃之后，，按份额添加1.37g硼氢化钠(2mol/mol的还原的端基)并且使反应混合物在搅拌下反应24h。在冷却到室温之后，溶液用含15％的盐酸调节到ph为6并且搅拌1h。样本在1.5l的乙醇中沉淀、过滤，用500ml的乙醇洗涤三次并且在真空中在40℃下干燥。借助菲林测试能证实没有羰基。

根据实例1，用硼氢化钠处理的20.0g的淀粉与11.8g(0.3mol/molage)t3p在dmf(50％，w/w)中转化。产物通过在乙醇中沉淀并且从水中再沉淀到乙醇中分离并且纯化，溶解于400ml的水中，溶液用amberliteir120(h⁺形式)处理并且冷冻干燥。¹h-nmr谱和¹³c-nmr谱证实结构(图12和图13)。

(借助¹h-nmr谱确定)ds：0.39。

图12示出淀粉丙基磷酸酯的¹h-nmr谱，其在d2o中测量获取，并且图13示出淀粉丙基磷酸酯的¹³c-nmr谱，其在d2o中测量获取。

实例6：

根据实例5用硼氢化钠处理的1.0g的淀粉在120℃下在搅拌下溶解于9ml的n,n-二甲醋酰胺(dmac)中。在冷却到100℃之后，0.51g(0.3mol/molage)乙基磷酸酐以溶解的形式添加到乙酸乙酯(66％，w/w)中。经过3h的反应时间之后，产物在100ml的异丙醇中沉淀、过滤，用100ml的异丙醇洗涤三次并从5ml的水中倾入50ml的异丙醇中。产物溶解于50ml的水中并且将聚合物溶液冷冻干燥。¹h-nmr谱和¹³c-nmr谱证实结构(图14和图15)。

(借助¹h-nmr谱确定)ds：0.43。

在合成实例6中，使用新的溶剂组合物(dmac+乙酸乙酯)，与迄今使用的dmf对比，所述溶剂组合物产生具有改进的纯度的产物。这也在淀粉丙基磷酸酯合成时观察到。

图14示出淀粉丙基磷酸酯的¹h-nmr谱，该谱在掺入有三氟乙酸的dmso-d6中测量获取，并且图15示出淀粉丙基磷酸酯的¹³c-nmr谱，该谱在dmso-d6中测量获取。

通过本发明提供透析溶液，所述透析溶液相对于已知的透析溶液具有显著提高的渗透活性，这能够归因于将淀粉丙基磷酸酯用作渗透剂。

因此，透析溶液例如适合用作腹膜透析溶液或也适合用在血液透析、血液透析滤过、血液滤过的领域中或也适合用其他的血液治疗方法的领域中，在所述其他的血液治疗方法中治疗溶液以根据本发明的透析溶液形式或作为置换溶液使用。