模仿迪莫利德的化学和生物学特性的化合物的制作方法

文档序号：3543470阅读：485来源：国知局

专利名称：模仿迪莫利德的化学和生物学特性的化合物的制作方法
模仿迪莫利德的化学和生物学特性的化合物
相关申请
本申请是1999年12月7日提交的美国专利申请09/455,649的部分继续申请，后者是1998年2月11日提交的的美国专利申请09/021，878的部分继续申请，09/021,878是1996年12月3日提交的美国专利申请 08/759,817的部分继续申请。
政府资助
某些发明人受到国立卫生研究院拨款GM-2卯28的资助。发明领域
本发明涉及模仿迪莫利德(discodermolide)的化学和/或生物活性的化合物，其制备方法以及其制备中间体。
背景技术：
1990年，Gunasekera及其同事在Harbor Branch Oceanographic Institute上报告了(+)-迪莫利德(l)的分离，它是结构新颖的海生海绵体动物Discodermia dissoluta的代谢物(0.002。/ow/w)。(参见，Gunasekera 等人，J. Org. Chem. 1990， 55， 4912。校正J, Org. Chem. 1991 ， 56， 1346)。
<formula>formula see original document page 9</formula>
最初的研究显示，(+)-迪莫利德在活体外既抑制双向混合的淋巴细胞反应，又抑制刀豆素A诱导的鼠科脾细胞的有丝分裂，同时还没
有细胞毒性。而且，通过介于环孢菌素和FK506之间有潜力的中间体， (+)-l可抑制活体内由将亲代脾细胞注射到Fl受体小鼠内所引起的移植物抗宿主脾肿大反应。(Longley等人，Transplantation, 1991， 52， 650; Longley等人，Transplantation, 1991， 52, 656; Longley等人，Ann. N.Y. Acad. Sci.， 1993， 696， 94)。这些发现促进了近来的这些发现，即通过结合并稳定有丝分裂纺锤体微管，(+)-1可在分裂期抑制细胞发育；这样，在作用方式上，迪莫利德类似于紫杉酚，但是l的微管结合亲合性却更高。(ter Haar等人，Biochemistry, 1996， 35， 243; Hung等人，Chemi. & Biol.， 1996， 3， 287)。这些以及其他的结果暗示出(十)-迪莫利德作为抗癌剂具有相当可观的前途。然而，天然材料的缺乏却妨碍了对于其生物学概貌的完整评价。
在Schreiber等人合成出l的两种对映体前，人们对迪莫利德的绝对构型一直很不明确。(Nerenberg等人，J. Am. Chem. Soc.， 1993， 115， 12621; Hung等人，Chem. & Biol.， 1994， 1， 67)。有趣的是，非天然(-)对映体也显示出有效的免疫抑制活性。
因此，需要改进的合成方法来制备多羟基二烯基内酯，如迪莫利德，以及需要具有类似化学和/或生物活性的化合物。
发明目的
本发明的一个目的在于提供多羟基二烯基内酯及其类似物。另一个目的是提供制备这种化合物及其类似物的方法。本发明的再一个目的是提供用于这种方法的中间体。发明概述
本发明满足这些及其它目的。一方面，本发明提供迪莫利德和其它多羟基内酯的合成方法。在优选实施方案中，这样的方法包括，使式I的辚盐
尽3
与碱和式II的烷基硫醇接触
<formula>formula see original document page 11</formula>
形成式III的二烯<formula>formula see original document page 11</formula>
其中
Rp R2， R3， R7， R8， R ， R。和Ri3独立地为(VC,。垸基；
R6为H或C,-C,。烷基；
X为卤素；
Z， Z!和Z2独立地为0， S或NR';
R4， R9，尺14和1115独立地为对酸不稳定的羟基保护基；
R5为Q-C"芳基； Y是O、 S或NR';
R'和R^独立地为氢或CVC6垸基；和
尺18为(^6-(1\4方基。
在另一个实施方案中，式i的化合物与下式xxni的化合物接触:
<formula>formula see original document page 12</formula>形成式XXXXX的二烯
另一方面，本发明的方法包括制备式IV的烯烃:
<formula>formula see original document page 13</formula>这可以通过使式Va的有机金属试剂:
<formula>formula see original document page 13</formula>
与式VIa的卤乙烯接触而实现。
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中M为Li， Cu， Mg或Zn， R,。为对酸稳定的羟基保护基，其它变量定义如上。或者，使式Vb的卤乙烯
<formula>formula see original document page 13</formula>
它是使式VIIIa的二烯:
<formula>formula see original document page 14</formula>
与式Va的有机金属化合物接触得到的，其中1124为氢，&5为氢或
对酸稳定的羟基保护基。或者，可以使式vnib的有机金属化合物与式
Vb的卤乙烯接触。
<formula>formula see original document page 15</formula>
本发明的方法也包括制备式VIIIa的二烯，它是通过使式IX的辚
与碱和式II的垸基硫醇化合物接触得到的。
本发明也提供用于制备多羟基内酯的合成中间体，包括式I-IX和
R12'"
X的化合物:
其中
R19， R2Q， R2t和R22独立地为C,-d。烷基； 1123为(1!7-(^15芳焼基。
本发明也提供模拟迪莫利德的化学和/或生物活性的化合物。在优选实施方案中，这种化合物具有式XI:
R30
其中R;。为取代或未取代的c,-c,。烷基或式xn或xm的片段:
其中A为CVC2o垸基，-CH2NH(T)或式XIV的片段:
"1
XIV
其中
T为含有l一约10个氨基酸的肽； -
R32， R4Q， R42， R43， R46， R47和R48独立地为氢或C「C6垸基；
Rw为氨基酸的侧链；
Wi和V^独立地为-01149或-NHP1;
P,为氢或胺保护基；
1133和1136独立地为氢，CVCt。垸基，-0R5。， =0或一起形成-012-CH2-;
R34和R35独立地为氢或一起形成-C(HH:(H)-C(H)K:(H)-; 1139为-01151或-(:}12-1151;
R3i和R44独立地为C「CK)垸基；
Q,和Q2独立地为氢，-ORQ， -NHR52， -OC(=0)NH2或一起形成-0-C(O)-NH-;
RQ为氢或羟基保护基；
Rw为取代或未取代的Q-(^芳基，四氢吡喃基，呋喃糖基，吡喃
糖基(例如，四甲基呋喃糖基，四甲基甘露糖基，四甲基半乳糖基和四
甲基葡糖基)，CVC,。内酯基或2-吡喃酮基；
R45为CVQ烯基，Q-C6烷基，(VC"芳基，CVQ。杂环垸基，CrC10
环烷基或<:7-(:15芳烷基；
R49， R^和R52独立地为氢或CVC6垸基。
另一方面，本发明提供用于制备式XX的酰胺的方法
R-
R-
其中Ar为Q-C^芳基，该方法包含使式XXI的化合物:
7
PMBO
O
XXI
与式xxn的化合物接触的步骤: :— Ar
N、乂0
O
BU2已0
XXI工
接触时间和条件能有效地形成所述酰胺。
也提供用于制备式XXIII的化合物的方法:
R140
R
16
R《
、、'、、、
O
XXI工工
其包括使式XXIV的醛:
<formula>formula see original document page 19</formula>与式XXV的烯醇醚接触的步骤，<formula>formula see original document page 19</formula>
接触是在钛盐的存在下进行的，接触时间和条件能有效地形成式 XXVI的烯酮<formula>formula see original document page 19</formula>
然后，这种烯酮再与还原剂接触，接触时间和条件能有效形成相
应的烯醇，这一烯醇再与式R-L的化合物(其中L为离去基团)接触，接触时间和条件能有效地形成保护的烯醇。这种保护的烯醇与氧化剂接触，接触时间和条件能有效地氧化被保护的烯醇中的碳-碳双键。
本发明也提供用于制备式XXVII的卤代烯烃的方法，<formula>formula see original document page 19</formula>
19
它是通过使式XXVIII的醛: <formula>formula see original document page 20</formula>
与式XXIX的a-卤代砜接触得到的:
<formula>formula see original document page 20</formula>接触时间和条件能有效地形成卤代烯先
烃,
也提供用于制备式xxx的卤代烯烃的方法，
<formula>formula see original document page 20</formula>其包括使式XXXI的化合物
<formula>formula see original document page 20</formula>与三苯基辚和四卤化碳接触的步骤，接触时间和条件可有效地形
成式XXXII的二卣代烯烃<formula>formula see original document page 21</formula>
在催化剂的存在下，这种二卤代烯烃与有机金属化合物(如二甲基铜酸锂或烷基锌化合物，如甲基氯化锌或甲基溴化锌)接触，接触时间和条件能有效地形成卤代烯烃。
本发明的另一种方法涉及式XXXIII的二烯的合成:
<formula>formula see original document page 21</formula>其包括使式XXXIV的辚盐:
<formula>formula see original document page 21</formula>
与碱和式XXXV的化合物接触的步骤，
接触时间和条件能有效地形成所述二烯。
本发明也提供用于制备式XXXVI的化合物的方法:
<formula>formula see original document page 22</formula>
其包括使式XXXVII的化合物:<formula>formula see original document page 22</formula>
其中，J为C,-C,。垸基，Q-C,4芳基，Q-CV烷芳基，Q-Q4垸杂芳基，CVd。杂环烷基或CVC,。杂环烯基(优选4-甲氧苯基，4-羟苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，或4-吡啶基)，与式XXXIV的辚盐以及碱接触。<formula>formula see original document page 23</formula>本发明也提供式xxxm-xxxxv的合成中间体:<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
本发明也提供用于抑制哺乳动物细胞增殖的方法，它是通过使哺乳动物细胞与本发明的化合物接触或通过对遭受到不希望的细胞增殖的哺乳动物给用本发明化合物(或含有这种化合物的药物组合物)而实现的。也提供用于抑制哺乳动物中移植器官受排斥的方法，包括向哺乳动物器官接受体给用本发明的化合物或组合物。
本发明也提供用于形成下式卤代烯烃的方法<formula>formula see original document page 26</formula>
其中
R6选自H和d-Q烷基； R7和R8独立地为C,-do垸基； Rs为对酸不稳定的羟基保护基; R,。为对DDQ不稳定的保护基；
X为卤素；
该方法包括使如下式的醛
<formula>formula see original document page 26</formula>
与式R6(R,^PX的化合物及X2在碱的存在下接触，其中R,s为Q-C 芳基，接触时间和条件能有效地形成卤代烯烃。
本发明也提供用于形成下式三烯的方法
<formula>formula see original document page 27</formula>
其中-
R" R2， R7和Rs独立地为C,-C,。垸基；
R3和R6独立地选自氢和CVQ烷基；
R4和Rg独立地为对酸不稳定的羟基保护基;
1125为对酸稳定的羟基保护基；
Ru)为羟基保护基；
该方法包括使如下式的醛
<formula>formula see original document page 27</formula>
在碱式Ti(0-R27)4的化合物的存在下，与式Ph2PCH2CH=CH2的化
合物接触，其中R^为C^烷基；随后用R^X进行处理，其中R28为C"
烷基，X为卤素，接触时间和条件能有效地形成三烯。本发明也提供这样一种方法，其包括使下式的三烯
<formula>formula see original document page 28</formula>与如下式的化合物接触<formula>formula see original document page 28</formula>
其中X为第一卤素，R26选自Cw4芳基和Q-6垸基，以形成如下式的三烯醇
<formula>formula see original document page 28</formula>
使三烯醇与Y2在P(R,s)3和碱的存在下在一定条件下接触，其中R!8 为<:6—14芳基，Y为第二卤素，以形成如下式的化合物
<formula>formula see original document page 28</formula>
本发明也提供形成如下式的醛的方法: 冬i fz f3 Rfi
o、、人JL JL上
其中
RP R2， R7和R8独立地为CrQo烷基；
R3和R6独立地选自氢和(VC6烷基；
114和119独立地为对酸不稳定的羟基保护基; R,。为三苯甲基；
与氢化物接触以形成如下式的醇 1 R2
HO、 i丄丄丄
该方法包括使如下式的化合物:
ORl。;
并且将该醇氧化形成所述醛。
本发明也提供用于形成如下式的四烯的方法:
其中
R" R2， R7和Rs独立地为CVCK)垸基；
R3， Re和Rw独立地选自氢和CVC6烷基；
114和^独立地为对酸不稳定的羟基保护基；
1125为对酸稳定的羟基保护基；
J选自
<formula>formula see original document page 30</formula>
垸芳基；和垸杂芳基；
其中Rn为H或CVCe烷基，1133为对酸不稳定的羟基保护基；
该方法包括使如下式的化合物
J-CHO
与如下式的辚盐
其中R^为CVCM芳基，在碱的存在下接触，接触时间和条件能有
攻地形成所述四烯。
本发明也提供用于形成如下式的四烯的方法:
<formula>formula see original document page 31</formula>其中-
RP R2， R7和R8独立地为C,-C,。垸基；— R3， R6和R^独立地选自氢和d-C6烷基；
烷芳基，和烷杂芳基；其中R^为H或CVQ垸基，R^为H; 该方法包括使如下式的醇-
J Rl6
其中&， &和1133为对酸不稳定的羟基保护基，与如下式的异氰
酸酯接触
X3CC(=0)NCO
其中X为卤素，以形成氨基甲酸酯中间体；
再使氨基甲酸酯中间体与中性三氧化二铝接触以形成如下式的氨基甲酸酯-
<formula>formula see original document page 33</formula>；
通过使氨基甲酸酯与酸在质子溶剂中接触而除去对酸不稳定的羟基保护基以形成所述四烯。
本发明也提供形成如下式的醇的几种方法;
<formula>formula see original document page 33</formula>
在一个方法中，其包括使如下式的化合物:
<formula>formula see original document page 33</formula>
与如下式的化合物-
<formula>formula see original document page 34</formula>其中Ru为对酸稳定的羟基保护基，R35选自C4烷基和卤素，在金
属偶合催化剂的存在下接触，接触时间和条件能有效地形成如下式的
偶合产物<formula>formula see original document page 34</formula>
随后对偶合产物脱保护以形成所述醇。
在另一个方法中，该醇是通过使如下式的化合物:<formula>formula see original document page 34</formula>
其中
Ru为对酸稳定的羟基保护基；
R35选自CH2P(R18)3X， CHO， -P(=0)Ph2，和
<formula>formula see original document page 35</formula>
X为卤素；和
Rl8为C6—!4芳基；与如下式的化合物
J-R35
在碱的存在下接触以形成如下式的偶合产物:
<formula>formula see original document page 35</formula>
随后对偶合产物进行脱保护以形成所述醇来制备的。本发明也提供形成如下式的醇的方法
<formula>formula see original document page 35</formula>
其中
R7和R8独立地为CVQ。垸基； R,。为对酸稳定的羟基保护基；
R34选自(CH2XA-C^芳基和(CH20CH2)Q-C"芳基，其中芳基被O-3个1135所取代；
R35选自F， CF3， Br， C1和N02; n选自0和1;
该方法包括使如下式的化合物-与如下式化合物的烯醇化物
<formula>formula see original document page 36</formula>在路易斯酸的存在下接触，接触时间和条件能有效地形成所述
本发明也提供如下式的中间体化合物:
其中-
Rg为C广C4院基j
R7和R8独立地为C,-C,。垸基；
Rg为对酸不稳定的羟基保护基；
Ru)为对酸稳定的羟基保护基；
X为卤素。
本发明也提供如下式的中间体化合物:
其中-
Rn R2， R7和R8独立地为C,-do烷基；
R3和R6独立地选自氢和CVC6烷基； R4和R9独立地为对酸不稳定的羟基保护基;
1125为对酸稳定的羟基保护基；
R,。为三苯甲基；
R29选自OH， CHO，和-CH《H-CENCH2。本发明也提供一种如下式的化合物
其中
R" R2， R7和Rs独立地为C,-CK)烷基；
R3， Re和R^独立地选自氢和CVC6烷基；
114和^和1114为对酸不稳定的羟基保护基；
1140选自OR25禾卩OC(K))NH2;
1125为对酸稳定的羟基保护基；
J选自
R33q v 扭《
扭
R330、
o
6
-o
<formula>formula see original document page 38</formula>
<formula>formula see original document page 38</formula>
<formula>formula see original document page 38</formula>
<formula>formula see original document page 38</formula>
烷芳基，和烷杂芳基；其中R32为d-C6烷基；
Rw选自H和对酸不稳定的羟基保护基。
附图简述
参考附图，本领域技术人员可以更好地理解本发明的许多目的和优点，其中

图1示出(-)迪莫利德l的反合成分析。
图2示出化合物(+)-5的合成流程图。
图3示出片段A的合成流程图。
图4示出化合物22的合成流程图。
图5示出化合物39的合成流程图。
图6示出化合物15和25的合成流程图。
图7示出化合物34的合成流程图。
图8示出片段C的合成流程图。
图9示出片段B的合成流程图。
图10示出化合物39的合成流程图。
图11示出化合物40的合成流程图。
图12示出化合物49的合成流程图。
图13示出化合物53和46的合成流程图。
图14示出化合物56的合成流程图。
图15示出化合物1的合成流程图。
图16示出化合物104的合成流程图。
图17示出化合物107的合成流程图。
图18示出化合物206的合成流程图。
图19示出化合物212的合成流程图。
图20示出化合物217的合成流程图。
图21示出化合物305的合成流程图。
图22示出化合物309的合成流程图。
图23示出化合物401的合成流程图。
图24示出化合物501的合成流程图。
图25示出化合物601的合成流程图。
图26示出化合物701(11=垸基)的合成流程图。
图27示出化合物808的合成流程图。
图28示出化合物801的合成流程图。
图29示出化合物901的合成流程图。
图30示出化合物1003的合成流程图。
图31示出化合物1104的合成流程图(Ar-2，4-二甲基-3-甲氧基苯基 (a)， 2-甲基-5-甲氧基苯基(b)， 2，4-二甲基-5-甲氧基苯基(c)， 2，4-二甲基苯基(d)，和4-甲基苯基(e))。
图32示出化合物1111的合成流程图。
图33-36示出本发明的有代表性的化合物。
图37示出化合物(-)-5的合成流程图。
图38示出化合物67的合成流程图。
图39示出化合物(+)-B的合成流程图。
图40示出化合物58的合成流程图。
图41示出化合物86的合成流程图。
图42示出化合物58的合成流程图。
图43示出化合物(+)-B的合成流程图。
图44示出化合物89的合成流程图。
图45示出化合物75的合成流程图。
图46示出化合物(+)-59的合成流程图。
图47示出化合物(+)-迪莫利德的合成流程图。
图48示出化合物95的合成流程图。
图49示出化合物94的合成流程图。
图50示出化合物58的合成流程图。
图51示出化合物1205的合成流程图。
图52示出化合物1209的合成流程图。
图53示出化合物1211的合成流程图。
优选实施方案的详细说明
根据本发明，已经发现，多羟基二烯基内酯，如迪莫利德的合成可以通过非常收敛的和立体控制的合成方法实现。
如图1所示，对于(-)-迪莫利德对映体来说，我们的分析表明，邻接的立构中心的一个重复的三元组(triad)在C(8， 9)和C(13， 14) 处被Z-烯键分隔开来。在C(8， 9)， C(14， 15)和C(21， 22)处切断会生成片段A， B和C，随后每一个均从包含重复的立体化学三元组的共同前体(5)衍生得到。
如图2所示，前体5通过这样一种合成方法来制备，其中通过在酸性条件下用Bundle三氯乙酰亚胺酯(trichloroimidate)试剂7进行处理，羟基酯(-)-6被保护为对甲氧苄基(PMB)醚。蒸馏之后，用LiAlH4还原会形成醇(-)-8。斯沃恩(Swern)氧化，伊文斯(Evans)醛醇縮合和文雷(Weinreb)酰胺形成完成了共同前体(+)-5的结构。这一简洁的五步合成通常可以在50克规模上进行，总收率为59%。
或者，如图37所示，在(+)-8的斯沃恩氧化后，加入降麻黄碱衍生的嗯唑垸酮61会产生结晶产物62，随后它可以转化为共同前体(-)-5。
考虑到A片段的聚丙酸酯结构，我们进行第二个不对称醛醇縮合反应，如图3所示。从通用的前体(-)-5首先形成对甲氧基苯亚甲基縮醛
(-)-11(收率78%)，允许C(21)和C(19)羟基选择性脱保护以引入端二烯和氨基甲酸酯部分。酰胺(-)-11还原成醛(收率80%)之后，与卩恶唑垸酮 (+)-9进行醛醇縮合反应(收率80%)形成醇(+)-13，在醇中引入了子单元 A的5个立构中心。(+)-13的结构通过单晶X射线分析得以证实。将仲醇保护为TBS醚并脱除手性助剂(LiBH4， EtOH， THF)能得到伯醇(-)-15(收率81%，两步)，它可以有效地转化为甲苯磺酸盐(-)-16或者碘化物(-)-A。
如图1中所示，我们的策略需要用于与片段A进行偶合的(Z)乙烯卤化物B。再次从通用的前体(+)-5出发，进行TBS保护(图4)后，还原 Weinreb酰胺[DIBAL (二异丁基氢化铝)(2当量)，THF， -78°C](Kim 等人，Tetrahedron Lett， 1989， 30， 6697)可得到醛(+)-18，两步收率88%。我们采用逐步的方法来引入卤乙烯，这样就把(+)-18转化为Z式oc-溴代不饱和酯(-)-19(Ph3PCBrC02Et， PhH，回流；色谱法后收率75%)。还原成烯丙醇(-)-20后，进行甲磺酰化并且用LiBHEt3置换，之后从19获得Z式乙烯基溴(-)-22，总收率77%。
一个优选的合成策略使用乙烯基碘作为期望的B片段。通过醛 (+)-18的直接烯化(41%， Z/E为6: 1)(图9)，随后色层法脱除不希望的E 产物来完成(-)-B的合成。或者，B片段可以通过图39所示的两条路线进行制备。第一条路线包括使用ot-碘代砜69来进行一步合成乙烯基碘。第二条路线利用二碘化物70的反式碘化物的增强的反应性。
我们优选的合成策略包括在PMP縮醛的存在下，在AB偶合产物 ((-)-39，图5)中选择性地脱除伯PMB醚。在CH2C1/H20中，PMB醚(-)-22和PMP縮醛(-)-15的l: 1混合物与DDQ(1.1当量)接触(图6)，縮醛(-)-15基本上完整无损，同时形成脱苄基化的醇(-)-25，收率83%。
如图7所示，我们再次利用TBS醚(+)-17来从通用的前体(+)-5制备 C。 PMB基团的氧化切割(DDQ， CH2C12， &0)得到醇26,收率不定页
(60-86%),同时伴随着生成相应的内酯。用Pearlman氏催化剂进行氢解得到(+)-26，收率92%。将醇暴露于S(V吡啶条件下，得到醛(+)-27(收率98%)，随后，转化为二噻垸(+)-28(79%)。在后一步骤中，我们改进 Evans用于生成二噻烷的方法[(TMSSCH2)2CH2， ZnCl2， Et20]，最大程度地减少了脱除TBS醚形成a， P-不饱和酰胺的可能性。在用DIBAL还原成醛(+)-29(收率91%)后，形成二甲基縮醛(+)-30(99%)。然后，将二噻垸30与R-(-)-縮水甘油基苄基醚[(-)-31]偶合得到醇(-)-32，收率79%。将酮部分去屏蔽[(CF3C02)2lPh， 80%]，和进行Evans立体控制还原(970/0) 形成反二醇(-)-34，它包括有片段C的所有立构中心。
(-)-34的酸催化环化(TsOH，室温)形成甲氧基吡喃35，收率87%，为a和卩端基端基差向异构体的l:2混合物(图8)。36的脱苄基化(H2，Pd/C) 定量得到醇37。然后，在Et20中与EtSH和MgBr2接触，得到(3-乙基半硫代縮酸(+)-38及其a端基向异构体的可分离的6: l混合物，收率83%。 (+)-38的斯沃恩氧化获得最终的片段(+)-C，收率86%。
通过在加入叔丁基锂之前使将碘化物A与干固体ZnCl2预先混合 (乙醚，-78°(3)实现(-)-8与(-)-八的有机锌衍生物之间的反应(图IO)。相信，为完全消耗(-)-A，需要3当量的叔丁基锂，大概是因为第一当量会与ZnC^反应。这一改进使快速层析后的收率增加到66%。
正如我们的模型研究中那样，Z-三取代的烯烃(-)-39转化为碘化辚(-)-49首先从选择性脱除PMB基团(DDQ， CH2C12， 1120)开始，获得 (-)-40，收率87%(图11)。如图12所示，醇(-)-40几乎只提供必需的碘化物42，如原料的NMR检测所表明的那样。非常敏感的碘化物不进行纯化即付诸使用。碘化物42与I-Pr2NEt(3当量)充分混合后，在80。C和没有溶剂的情况下暴露于过量的PPh3(15当量)下，生成(-)-49，两步收率 37%。主要副产物为(-)-50(收率35%)。类似地，不饱和型醇(+)-44可低产量地得到Wittig盐(+)-46(图13)，而饱和衍生物(+)-51却几乎定量地获得碘化辚(+)-53。
我们制备化合物49的优选方法需要将碘化物42与I-P&NEt(0.5当量)
及PPh"4当量)在苯/甲苯(7: 3)中混合，并且把该混合物置于10-15千巴的外加压力下。
如图14所示，构成迪莫利德骨架需要醛C与由AB辚盐(-)-49衍生的叶立德偶合以将C(8， 9)Z-烯烃引入到(-)-54中(Z/E〉49: 1，收率76%)。 DIBAL还原(收率88。/。)后，氧化所得的伯醇(-)-55可制得醛(-)-56(96%)。通过Yamamoto方案可以以70%的收率和优良的选择性(16: 1的Z/E)精制出末端Z-二烯烃(-)-57。快速层析之后，半硫代縮醛的水解和温和的 DMSO/Ac20氧化会形成内酯(-)-58，两步收率为82%。脱除PMB基团 (DDQ， CH2C12， H20，收率95。/。)，形成氨基甲酸酯(Cl3CONCO， CH2C12，中性入1203， 83。/。)可得到三(TBS醚)(-)-60。用48Q/。的HF/CH3CN(1: 9) 进行最后的脱保护，得到(-)-迪莫利德，与基准试样完全相同(图15)。
或者，内酯58可以通过醛67与由49衍生的叶立德之间的Wittig偶合来制备，如图42所示。用DIBAL对苯亚甲基縮醛76进行区域选择性开环，随后用重铬酸吡啶盐氧化得到醛77。运用Yamamoto烯化方法得到化合物58。或者，二烯烃的构建可以使用由Hodgson等人在 Tetrahedron Letters, 1992， 33， 4761中的方法所生成的烷基铬反应物来实现。醛67可以从化合物(-)-27(通常根据Smith等人在J. Am. Chem. Soc.， 1995， 117， 12011中的方法制备)通过在醛27和烯醇醚63之间进行Mukaiyama醛醇縮合反应以形成烯酮64来制备。烯酮的还原得到原醇的9: l混合物，它有利于获得所希望的异构体。用TBSC1保护最新形成的原醇，随后将三取代的烯烃进行臭氧分解形成67，总收率大约80%，如图38所示。
或者，迪莫利德骨架可以通过在与片段C进行Wittig偶合之前构建端二烯烃而合成。如图40所示，苯亚甲基縮醛39与DIBAL-H区域选择性开环后，进行氧化并运用Yamamoto烯化可形成二烯烃73。使用 DDQ/H20选择性脱除较小阻碍的PMB，随后转化为伯碘化物和辚盐 75。或者，可以增强伯PMB以或者使二甲氧基苄基醚或者使甲硅烷基保护基在顺序上更靠前。运用Dauben高压条件会以大约75。/。的收率产生期望的辚盐。另外构成迪莫利德骨架需要醛67与由辚盐75衍生的叶立德之间进行Wittig偶合以得到58。按以上所指(图15)的进一步操作可形成(+)-迪莫利德。
制备辚盐75的另一条优选的路线在图43和44中进行了描述。从醇 40开始，通过与三苯甲基氯和N， N-二甲基吡啶(DMAP)在热吡啶中接触可以制备三苯甲基醚87(图43)。 87的甲氧亚苄基縮醛官能团与 DIBALH的还原开环形成伯醇88。用Dess-Martin Periodane(DMP)对88 进行氧化，随后进行Yamamoto烯化可形成二烯烃90，非对映选择性大
约为8-ll: 1。
优选利用改进的Boeckman方法，如Boeckman， R.K.， Jr.; Potenza， J.C.， Tetrahedron Lett., 1985， 26， 1411中所述(其公开全文在此引入作为参考)除去卯的三苯甲基保护基，以形成醇74(图44)。 Wittig盐75 可以通过使用改进的科里(Corey)方法(PPh3， 12， PhH/Et20)把醇74 转化为相应的碘化物，并将不稳定的碘化物在高压下(12.8千巴)，在缓冲的非极性介质(哈氏碱(Hunig's base)，甲苯/苯)中暴露与过量的 PPh;接触来制备。
用DDQ处理四烯58(二烯烃异构体的混合物；大约8-12: l)会导致 PMB醚的氧化性脱除和反-二烯烃杂质的选择性破坏，在快速层析之后优先获得非对映纯的醇59(图45)。
醇59可以进行Kocovsky方法以得到氨基甲酸酯60(流程图46)。通过在适合的时间段，如12小时内，向60的甲醇溶液中慢慢加入酸，例如3N的HC1，可优选将氨基甲酸酯60变成天然产物(+)-迪莫利德。迪莫利德可以通过快速层析随后，从例如纯乙腈中结晶而进行纯化。
在三个步骤中，醛92和酰胺93相应的烯醇酯之间的醛醇縮合反应生成通用的前体5(图47)。酰胺93可以很容易地从市售的酰氯94制备(图48)。
在图49和50中描述了四烯58的选择性的合成路线。乙烯基碘96和有机锌97之间的钯催化偶合产生58(图49)。或者58可以通过98与醛67 的偶合来构成(图50)。
本发明的烷基包括但是不局限于含有1一约10个碳原子，优选l一约6个碳原子的直链和支链烃基，如甲基，乙基，丙基，戊基，异丙基，2-丁基，异丁基，2-甲基丁基，和异戊基。环垸基是含有3 —约10 个碳原子的环烃基，如环戊基和环己基。杂环烷基是在其环状骨架中包括至少一个杂原子(g卩，不是碳的原子，如0， S，或N)的环垸基。本发明的链烯基是包括一个或多个双键的直链或支链烃基。优选的链烯基是含有2 —约10个碳原子的那些。本发明的垸基，环垸基，杂环烷基和链烯基任选可以是未取代的或可以带有一个或多个取代基，如，卤素，羟基，胺和环氧基。
本发明的芳基是含有6 —约14个碳原子，优选6 —约10个碳原子的芳族和杂芳族基团，包括，例如，萘基，苯基，吲哚基，和二甲苯基以及其取代的衍生物，特别是被氨基、硝基、羟基、甲基、甲氧基、硫代甲基、三氟甲基、巯基和羧基取代的那些。垸芳基是包含烷基和芳基部分，并且通过垸基部分共价键合到其它基团上的基团，如苄基。烷杂芳基是包含垸基和杂芳基部分，并且通过烷基部分共价键合到其它基团上的基团。
本发明的目标化合物和中间体可以包含保护基。作为可以有选择地附加到化合物中存在的官能团，如羟基和胺基上并从这些官能团上除去以使这种官能团对该化合物暴露的某些化学反应条件变成惰性的化学官能团的公知保护基。参见，例如，Greene和Wuts，有机合成中的保护基，第二版，John Wiley & Sons，纽约，1991。在本领域中，许多羟基保护基都是已知的，包括对酸不稳定的叔丁基二甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基，以及对酸稳定的芳垸基(例如，苄基)，三异丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅垸基。有用
的胺保护基包括烯丙基氧羰基(Alloc)，节基氧羰基(CBZ)，氯苄基氧羰基，叔丁氧羰基(Boc),芴基甲氧羰基(Fmoc)，异烟碱基氧羰基(I-Noc)。
作为在此所用的，术语"氧化不稳定的基团"用于包括所有已知的通过氧化剂除去的基团。氧化剂的例子包括，但是不局限于，2， 3-二氯-5， 6-二氰-l， 4-苯醌(DDQ)。
作为在此所用的术语"氨基酸"用来包括本领域已知的所有天然存在的和合成的氨基酸。一般说来，氨基酸含有H2N-CH(Rc)-C(0)OH结构，其中Rc是氨基酸侧链。有代表性的天然存在的侧链列于表l。
表l
<formula>formula see original document page 46</formula>
和CH3-CH2-CH2-CH2-侧链。本发明的肽是包含至少2个共价结合的氨基酸的直链、支链或环状化学结构。
本发明的某些化合物包含氨基，因此能够与各种无机和有机酸形成盐。这种盐也在本发明的范围内。有代表性的盐包括乙酸盐，己二酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，甲垸磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲垸磺酸盐，2-萘磺酸盐，硝酸盐，乙二酸盐，双羟萘酸盐，过硫酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐和十一垸酸盐。所述盐可以通过常规的方法形成，如通过使游离碱形式的产物与一当量或一当量以上的适当的酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中反应，或在如水的溶剂中反应，随后真空除去或通过冷冻干燥除去溶剂而形成。所述盐也可以通过在适合的离子交换树脂上将现有盐的阴离子换成另一种阴离子来形成。
预计本发明中描述的所有方法均可在任意的规模下运行，包括毫克，克，千克和工业规模。本发明优选的方法包括使式I的辚盐与碱和式II的垸基硫醇接触
<formula>formula see original document page 48</formula>
形成式III的二烯烃
<formula>formula see original document page 48</formula>
工工工
其中
RP R2， R3, R7， R8， Rn， Ru和R^独立地为C广CK)烷基; X为卤素；
Re选自H和d-(V烷基；
Z， Z,和Z2独立地为0， S或NR';
R4， R9， 1114和1115独立地为对酸不稳定的羟基保护基；
R5为Q-Q4芳基；
Y是O、 S或NR';
R'和R^独立地为氢或CVC6烷基；和 R^为Q-Ci4芳基。
这种方法优选在-78r-(TC下，在如四氢呋喃的溶剂中进行。用于
Rl2'"
这种方法的适合的碱包括六甲基二硅杂叠氮化钠，六甲基二硅杂叠氮化钾和正丁基锂与六甲基磷酰胺。
式I的辚盐可以通过使相应的式XXXXVI的卤素<formula>formula see original document page 49</formula>XXXXVI
与P(R18)3反应来制备，反应时间和条件能有效地制得所述盐。这一反应优选在芳烃有机溶剂，如甲苯或苯中进行。在压力为约5千巴
一约20千巴下，优选比例为7: 3的苯和甲苯的混合物。
本发明的方法也包括合成式IV的烯烃<formula>formula see original document page 49</formula>IV
它是通过使式Va的有机金属试剂:<formula>formula see original document page 49</formula>
与式VIa的卤乙烯接触而实现的:
OR10 Via
其中M为Li， Cu, Mg或Zn， R^。为对酸稳定的羟基保护基。或者: 使式Vb的卣乙烯
R5
Vb
与式VIb的有机金属化合物接触:
0R9
VIb
这一反应优选在含钯催化剂，如Pd(PPh3)4， Pd(Cl2)(PPh3):
Pd(Cl2)(dppf)2的存在下进行。
再一方面，本发明的合成方法涉及式VII化合物的制备
X
R>
R>
R:;<formula>formula see original document page 51</formula>
它是使式VIIIa的二烯烃:<formula>formula see original document page 51</formula>与式Va的有机金属化合物接触得到的，其中1124为氢，&5为氢或对酸稳定的保护基。或者，可以使式VIIIb的有机金属化合物与式Vb 的卤乙烯接触。
<formula>formula see original document page 52</formula>
式v和vm化合物的反应优选在含钯或含镍催化剂存在下在醚中进行。
<formula>formula see original document page 52</formula>本发明的方法也包括制备式VIIIa的二烯烃，它是通过使式IX的辚
<formula>formula see original document page 52</formula>与碱，如六甲基二硅杂叠氮化钠，和式II的垸基硫醇化合物接触而实现的。这种方法优选在-78。C，C下，在如四氢呋喃的溶剂中进行。用于这种方法的适合的碱包括六甲基二硅杂叠氮化钠，六甲基二硅杂叠氮化钾和正丁基锂与六甲基磷酰胺。
本发明的方法也包括制备式xxm的化合物:
<formula>formula see original document page 53</formula>R化O
它是通过使式XXIV的醛:
与式XXV的烯醇醚:
<formula>formula see original document page 53</formula>XXV
在钛盐和有机酸的存在下接触以形成式XXVI的烯酮而实现的:
<formula>formula see original document page 53</formula>XXVI
优选，醛27和烯醇醚62之间的反应是Mukaiyama醛醇縮合反应，其中路易斯酸是钛盐(如TiCl4)或其它的Ti(IV)或Sn(IV)路易斯酸(如 SnCl4)，有机酸是三氯乙酸、三氟乙酸、硫酸或对甲苯磺酸吡啶盐。醛醇缩合反应后，烯酮64与还原剂接触形成相应的烯醇65。优选，还原剂是三仲丁基硼氢化钾或三仲丁基硼氢化钠(分别以在THF中的K-Selectride 和^36^"!^6@(丁]^溶液)商购)，但是可以包括手性还原剂，如B-异松蒎基(isopinocampheyl)-9-硼双环[3.3 1 ]壬基氢化锂(以 Alpine-Hydride⑧(THF溶液)商购)。
根据本发明，烯醇65然后与式R-L的化合物接触，其中R是对酸不稳定的保护基，L是离去基团。优选，R-L是叔丁基二甲基氯甲硅烷或叔丁基二甲基甲硅垸基二氟甲磺酸酯。
然后用氧化剂，如03或!^104与催化量的0304的组合试剂氧化保护的烯醇，反应时间和条件能有效地氧化被保护烯醇的碳-碳双键。
本发明的方法也涉及合成式XXXIII的二烯烃
O
xxx工工工
其是通过使式XXXIV的辚盐: <formula>formula see original document page 55</formula>
与碱和式XXXV的化合物接触而实现的:
<formula>formula see original document page 55</formula>
用于这种方法的适合的碱包括六甲基二硅杂叠氮化钾，六甲基二硅杂叠氮化钠，正丁基锂和叔丁醇钾。优选的溶剂是甲苯，优选的温
度是-78。C-0。C。
式xxxiv的辚盐可以通过使相应的式xxxxvn的卤素:
<formula>formula see original document page 55</formula>
与P(R,8)3反应来制备，反应时间和条件能有效地制得所述盐。这
一反应优选在芳烃有机溶剂，如甲苯或苯中进行。在压力为约5千巴
一约20千巴下，优选比例为7: 3的苯和甲苯的混合物。
本发明的另一个方法包括制备式XXXVI的化合物:
<formula>formula see original document page 56</formula>其通过使式XXXVII的化合物 9R9
<formula>formula see original document page 56</formula>
与碱和式XXXIV的辚盐接触而实现
<formula>formula see original document page 56</formula>
优选的碱包括六甲基二硅杂叠氮化钾，六甲基二硅杂叠氮化钠，正丁基锂与六甲基磷酰胺，和叔丁醇钾。优选的溶剂是甲苯，优选的
温度是-78。C-(TC。
根据本发明的方法，脱除对酸稳定的保护基和形成氨基甲酸酯，
随后进行最后的脱保护可提供具有下式的化合物:<formula>formula see original document page 57</formula>
尽管优选的合成方法是涉及(+)-迪莫利德和具有类似立体化学的化合物的那些合成方法，但本领域技术人员将认识到，本发明公开的方法可以很容易地适合于合成对映化合物，如，(-)迪莫利德，反之亦然。所有的这种合成方法均在本发明的范围之内。
本发明也提供模拟迪莫利德的化学和/或生物活性的化合物。在优选实施方案中，这种化合物具有式XI:<formula>formula see original document page 57</formula>
其中
R3。为取代或未取代的c,-d。垸基或式xn或xin的部分:<formula>formula see original document page 58</formula>
其中A为d-CV烷基，<formula>formula see original document page 58</formula>
其中
T为含有l一约10个氨基酸的肽；
R32， R4Q， R42， R43， R46， R47和R48独立地为氢或C「Q垸基； R^为氨基酸的侧链；
W,禾卩w2独立地为-OR49或-NHP!;
Pi为氢或胺保护基；
1133和1136独立地为氢，C广CV烷基，-OR50， =0或一起形成《112-
CHz-;
R34和R35独立地为氢或一起形成-C(H^C(H)-C(H)^C(H)-;
1139为-01151或-<:112-1151; Ra和R44独立地为Ci-Cw垸基；
Q,和Q2独立地为氢，-ORq， -NHR52， -0<:(=0)>^2或一起形成-O-C(O)-NH-;
Rcj为氢或羟基保护基；
Rw是取代或未取代的CVQ4芳基，四氢呋喃基，呋喃糖基，C3-C10 内酯基或2-吡喃酮基；
R45为CVC6链烯基，CVQ烷基，CVCm芳基，CVdQ杂环垸基，C3-C10 环烷基或CVCw芳烷基；
R49， R5。和R52独立地为氢或C,-C6垸基。
某些优选的具有式XI的化合物列于图33-36。
在另外一个方面，本发明提供用于形成下式卤代烯烃的方法: %R7 不
其中
R6选自H和C,-C6烷基；
R7和Rs独立地为C,-C,。烷基；
R9为对酸不稳定的羟基保护基;
Ru)是氧化不稳定的保护基；
X为卤素；
该方法包括使如下式的醛 P7
ORg 0
与式(R,丄PCHXR^的化合物在碱的存在下接触，其中R^为C6-Cw 芳基，接触时间和条件能有效地形成卤代烯烃。
优选的条件包括在大约(TC—-25"的温度下，冷却R6Ph3PX在非质子溶剂，如四氢呋喃中的悬浮液，并且使悬浮液与强碱，如垸基金属接触。适合的强碱包括，但是不局限于垸基锂，如丁基锂，叔丁基锂等。溶液可以加入到预冷的X2溶液中，优选其加料速度使所得溶液的温度不超过-7(TC。优选在大约10 — 60分钟的时间内加入额外的碱，如六甲基二硅杂叠氮化钠，随后引入醛。
在某些优选实施方案中，R6， ^和R8独立地为(VC4烷基，1118为
苯基。在某些更优选的实施方案中，R6， R7，和Rs为甲基，X为碘，R: 为叔丁基二甲基甲硅烷基，和R,。为对甲氧基苄基。
本发明也提供用于形成下式三烯的方法
其中
RP R2， R7和Rs独立地为CVC,。烷基；
R3和Re独立地选自氢和CVC6烷基；
114和119独立地为对酸不稳定的羟基保护基;
!125是氧化不稳定的羟基保护基；和；
!^。为羟基保护基；
该方法包括使如下式的醛
冬iR2& Re
在碱的存在下，与式Ph2PCH2CH=CH2的化合物和式Ti(0-R27)4的
化合物接触，其中R27为CV6烷基；随后用R2sX进行处理，其中R28为C^
6垸基，x为卤素，接触时间和条件能有效地形成三烯。
优选的条件包括将Ph2PCH^H-CH2在非质子溶剂，如四氢呋喃中
形成的溶液预冷到低于(TC，更优选低于-70。C，随后在适合的时间段内加入强碱，如烷基金属。强碱可以包括，但是不局限于烷基锂，如丁基锂，叔丁基锂等。溶液优选用Ti(0-R27)4处理并搅拌适合的时间，
随后引入醛。然后加入过量的R^X，并在适合的时间内将溶液升温以得到三烯。
在某些优选实施方案中，Rp R2， R7和Rs独立地为C,-C4垸基；R10 选自三苯基甲基，二甲氧基苄基，和二甲氧基苄基-O-甲基；碱为C广Q 烷基锂；Ru为异丙基，&8为甲基；X为碘。
在另一个实施方案中，用于形成三烯的方法还包括使三烯与如下式的硼垸化合物接触
<formula>formula see original document page 61</formula>
其中X为第一卤素，R26选自Cw4芳基和CV6烷基，以形成如下式的三烯醇
<formula>formula see original document page 61</formula>使三烯醇与卤素，如碘在碱和P(R,8)3的存在下接触以形成相应的碘化物，随后在一定的条件下进一步用哈氏碱和P(R,8)3处理所得碘化
物形成如下式所示的辚盐
<image>image see original document page 62</image>
优选的条件包括向硼垸和极性溶剂的溶液中加入质子溶剂。优选的质子溶剂包括，但是不局限于醇溶剂，如甲醇。优选的极性溶剂包括，但是不局限于，氯化溶剂。该溶液可以在适合的时段内加入到三
苯甲基醚溶液中以形成三烯醇。优选在P(R^3和碱的溶液中搅拌三烯
醇，并向其中加入Y2。在某些实施方案中，R^为苯基，碱为咪唑，Y2 为碘。优选在加入了胺碱，如哈氏碱的溶液中搅拌所得化合物，随后加入P(Ri丄。可以将所得溶液置于高压下一段时间以充分地形成辚盐。
在某些实施方案中，如下式的酸
&l R2 f3 R6
是通过这样一种方法形成的，其包括使如下式的化合物: 4 f3其中
R,， R2， R7和Rs独立地为CVC,。垸基； R;和Re独立地选自氢和CVC6垸基； &和119独立地为对酸不稳定的羟基保护基; R,。为三苯甲基；
与氢化物接触以形成如下式的醇
<formula>formula see original document page 63</formula>
并且氧化该醇形成所述醛。
醇的形成以及氧化可以例如，在降低的温度，如约(TC或更低的温度下进行。在某些实施方案中，氢化物是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，氧化是通过用Dess-Martin高碘垸(periodinane)处理醇来实现的。
本发明进一步提供用于形成如下式的四烯的方法
<formula>formula see original document page 63</formula>
其中
R" R2， R7和R8独立地为CrC,。烷基；
R3， R6和R,6独立地选自氢和C,-C6垸基；
114和119独立地为对酸不稳定的羟基保护基;
Ru为对酸稳定的羟基保护基；
J选自
垸芳基，和垸杂芳基；
其中R32为H或CVQ烷基，R33为H或对酸不稳定的羟基保护基;
该方法包括使如下式的化合物
J-CHO
与如下式的辚盐
其中1118为<:6《14芳基，在碱的存在下接触，接触时间和条件能有
效地形成所述四烯。在某些优选实施方案中，权利要求ll的方法，其
中R,， R2， R7和R8独立地为C,-C4烷基，113和116独立地选自氢和C,-C4烷
基，R32为CM院基0
本发明也提供用于形成如下式的四烯的方法<formula>formula see original document page 65</formula>
其中
RP R2， R7和Rs独立地为C,-CH)烷基； R3, R6和R,6独立地选自氢和CVC6烷基; 琉自
<formula>formula see original document page 65</formula>
烷芳基，和烷杂芳基；
其中R32为H或CVQ垸基，！^为H;
该方法包括使如下式的醇-
<formula>formula see original document page 66</formula>
其中R4， R9和R33为对酸不稳定的羟基保护基，与如下式的异氰
酸酯接触
<formula>formula see original document page 66</formula>
其中X为卣素，以形成氨基甲酸酯中间体；再使氨基甲酸酯中间体与中性三氧化二铝接触以形成如下式的氨基甲酸酯
和；
通过使氨基甲酸酯与酸在质子溶剂中接触而除去对酸不稳定的羟基保护基以形成所述四烯。
所述醇在极性溶剂中的溶液可以与异氰酸酯在室温下接触约15 — 45分钟的一段时间，随后直接把该溶液加载到中性三氧化二铝上。适合的时段，例如几个小时之后，可以用适合的溶剂系统从柱中冲洗出
所述物质。在某些优选实施方案中，在醇溶剂中，用盐酸水溶液除去对酸不稳定的保护基。更优选，酸的加入分步和在一定的时段内进行，这样会把沉淀作用降到最小。
在某些优选实施方案中，醇是通过使如下式的化合物
R6
Zn-R35
OR25 OR4
其中Ru为氧化不稳定的的羟基保护基，R^选自Q-q垸基和卤素，在金属偶合催化剂的存在下接触，接触时间和条件能有效地形成如下式的偶合产物
随后对偶合产物脱保护以形成所述醇。
在某些优选实施方案中，R,， R2， R7或R8独立地为C,-C4垸基，R:
R6和Ri6独立地为氢或C,-C4烷基，J为
异氰酸酯为Cl3CC—0)NCO，酸为HC1，极性溶剂为选自甲醇，乙醇和异丙醇的醇。在另外一个优选实施方案中，醇是通过使如下式的化合物
、警l》2 &
X为卤素；
Rl8为C6-"方基；与如下式的化合物
J-C(0)R16
在碱的存在下接触以形成如下式的偶合产物:
其中
1125是氧化不稳定的保护基;
1135选自CH2P(=0)Ph^[l
<formula>formula see original document page 69</formula>
随后对偶合产物进行脱保护(除去R25)以形成所述醇来制备的。在某些更优选的实施方案中，质子溶剂为选自甲醇，乙醇和异丙醇的醇。
在另外一个实施方案中，本发明提供用于形成如下式的醇的方
法
<formula>formula see original document page 69</formula>
其中
R^和R8独立地为CVC^。垸基；
R,。为对酸稳定的羟基保护基；
R34选自(CH2)nQ-CM芳基和(CH20CH2)C6-C^芳基，其中芳基被O-
3个&5所取代；
R35选自F， CF3， Br， C1和N。2; n选自0和1;
该方法包括使如下式的化合物.
<formula>formula see original document page 69</formula>
与如下式化合物的烯醇盐<formula>formula see original document page 70</formula>
在路易斯酸的存在下接触，接触时间和条件能有效地形成所述
本发明也提供一种如下式的化合物:
<formula>formula see original document page 70</formula>
其中
R6为CVQ烷基； R7和R8独立地为CVQ。垸基；
119为对酸不稳定的羟基保护基；
Ru)为对酸稳定的羟基保护基；
X为卤素。
本发明也提供一种如下式的化合物:
<formula>formula see original document page 70</formula>
R29
其中
Rp R2， R7和R8独立地为CVC,。院基；
R3和R6独立地选自氢和C,-C6垸基；
114和尺9独立地为对酸不稳定的羟基保护基; 1125是氧化不稳定的羟基保护基；
Ri。为三苯甲基；
R29选自oh， cho，和-ch-ch-chk:h2。
在某些优选的化合物中，Rp R2， R7和Rs为甲基，113和&独立地
选自氢和甲基。
在另外一些实施方案中，本发明提供如下式的化合物<formula>formula see original document page 71</formula>
其中
R,， R2， R7和Rs独立地为(VQ。烷基；
R3， R6和R!6独立地选自氢和CVC6垸基;
R4， &和1114为对酸不稳定的保护基； R糾选自OR2^[JOC(=0)NH2; 1125为对酸稳定的保护基； j选自
<formula>formula see original document page 71</formula>
其中Rw为CV(^烷基，Rw选自H和对酸不稳定的羟基保护基;
本发明也提供一种如下式的化合物:
<formula>formula see original document page 72</formula>
其中
R" R2， R7和R8独立地选自氢和C「Cu)垸基； R3， R6和Rw独立地选自氢和CVC6烷基； 114和尺9选自氢和对酸不稳定的保护基； 1140选自OR25和OC(二0)NH2; R^选自氢和氧化不稳定的保护基； J选自-
<formula>formula see original document page 72</formula>
<formula>formula see original document page 73</formula>垸芳基和垸杂芳基，其中芳基和杂芳基是任选取代的，垸基任选被1132或01133取代；其中
R^选自氢和C,-Q烷基；
1133选自氢和对酸不稳定的羟基保护基。在某些实施方案中，R6是H。
在某些优选实施方案中，Re是H， Rp R2， R7和Rs是甲基，R4， R9 和Rw是氢。在其它优选实施方案中，权利要求l的化合物，其中，R,， R2， R7和Rs是甲基；R4， R6和R9是氢；R4(^-OC(0)NH2。在其它优选实施方案中，J是<formula>formula see original document page 73</formula>
其中Rk是甲基，1133是氢。
在另外一些优选实施方案中，R,， R2， R6， R7和Rs是甲基；Rj口
R9是H; R4。是-OC(0)NH2; J是
<formula>formula see original document page 74</formula>
其中R32是甲基，R33是H。在其它优选实施方案中，J是:
<formula>formula see original document page 74</formula>
其中苯基任选被d-C4烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，或卤代
烷氧基取代。在其它优选实施方案中，苯基被OH取代。
在某些优选实施方案中，本发明提供具有如下式的化合物
<formula>formula see original document page 74</formula>
其中
R1， R2, R7和R8独立地为氢或C1-C10 烷基；
R3， R6或R16独立地选自氢或C1-C16 烷基；
R4，和119独立地为氢或对酸不稳定的保护基;
R40选自OR25 OC(=0)NH2;
R25为氢或氧化不稳定的保护基；
J选自
烷芳基和垸杂芳基，其中芳基和杂芳基是任选取代的，垸基任选被1132或01133取代；其中，
Rw是氢或C「Ce烷基；
Rw是氢或对酸不稳定的羟基保护基。在某些优选实施方案中，R6 是H。在其它实施方案中，R" R2， R7和Rs是甲基。在其它实施方案中，R4， 119和1133是氢。在另外一些优选实施方案中，Rp R2， R7和Rs 是甲基；R4， R6, R9和R33是H; R4(#-OC(0)NH2。
在某些实施方案中，本发明提供具有如下式的化合物
J Rl6
其中:烷芳基和烷杂芳基，其中芳基和杂芳基是任选取代的，烷基任选被1132或01133取代；其中，
Rn是氢或C,-Ce烷基；
1133是氢或对酸不稳定的羟基保护基。
在某些优选实施方案中，R6是H。在其它实施方案中，R,， R2， 117和118是甲基。
在某些优选实施方案中，本发明提供具有如下式的化合物
R2， R7，和Rs独立地为氢或Ci-C^烷基；
R3， R6或R,6独立地为氢或C,-C6垸基；
R4, 119和1133独立地为氢或对酸不稳定的保护基;
R4和R9独立地为氢或对酸不稳定的羟基保护基；
1140选自OR2，OC(=0)NH2;
1125为氢或氧化不稳定的保护基；
J选自<formula>formula see original document page 76</formula> <formula>formula see original document page 77</formula>
其中
R,， R2, R7和R8独立地为氢或C「Q。垸基；
R3， R6或RM独立地为氢或CVQ烷基；
R4， 119和1133独立地为氢或对酸不稳定的保护基；
R4， 119独立地为氢或对酸不稳定的羟基保护基；
Ru为氢或氧化不稳定的保护基；
R4。选自OR2^nOC(=0)NH2;
R'是甲基或烷基-R";
R"是C,-C,。垸氧基，羟基，或-C(0)CH3。
在某些优选实施方案中，Re是H。在其它优选实施方案中，R,，
R2， R7和Rs是甲基；在其它实施方案中，R4， Rg和R33是H。在其它实
施方案中，R,， R2， R7和Rs是甲基；R4， R6， R9和R33是H; R4(^-OC(0)NH2。
本发明的化合物可以与载体、赋形剂、和/或稀释剂混合形成新的组合物。这种组合物可用于预防、诊断、和/或治疗方法中。通过给用有效量的这种组合物，可以在人或其它类型哺乳动物中产生预防或治疗反应。应当理解，预防或治疗反应的产生包括引发或增强所希望的反应，以及缓和、中止或抑制不希望的反应。本发明的组合物预计可运用于例如，抑制不希望的细胞增殖(例如，癌症)和抑制器官移植过程中的排斥反应。(参见，例如，Longley等人，Transplantation, 1991， 52， 650和656)。
本发明的组合物可以通过药物领域众所周知的任何方法来制备，
例如按Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.， Easton，
PA， 1980)中所述的方法。所述组合物可以包括本发明的化合物作为活性成分，与有机或无机载体或适合于，例如口服的赋形剂混合。其它适合的给药模式对于本领域技术人员来说将显而易见。本发明的化合物可以，例如与通常无毒的、药学上可接受的用于片剂、小药丸、胶囊、溶液、栓剂、悬浮液和适合使用的任何其它形式的载体混合。可以使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态氧化硅、马铃薯淀粉、脲及其他适合用于制造制剂的载体，呈固体、半固体或或液体形式，另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。本发明的化合物包括在药物组合物中，其用量应足以在疾病的(治疗)方法或条件下产生预期的效果。
对于口服给药来说，包含各种赋形剂，如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与各种崩解剂，如淀粉，优选玉米、马铃薯或木薯淀粉，藻酸和某些复合硅酸盐，造粒粘合剂，如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，对于片剂来说，润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石常常是非常有用的。类似类型的固体组合物也可以作为填充剂用于适当可溶解的(例如，明胶)胶囊；在这方面，优选的物质还包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。
当希望水悬剂和/或酏剂用于口服给药时，活性成分可以与各种甜味剂或增香剂，色素或染料，和，如果期望的话，乳化剂和/或助悬剂以及与如水、乙醇、甘油和其各种类似组合的稀释剂结合。
对于肠胃外给药，可以使用在，例如含水丙二醇中包含本发明化合物的悬浮液。如果必要的话，应该对悬浮液进行适当的缓冲(优选
PH>8)，液体稀释剂首先使其变得等压。对于静脉注射来说，水悬剂是适合的。这种悬浮液在无菌条件下的制备很容易通过本领域技术人员公知的标准药物方法得以实现。另外，可以将本发明的化合物进行局部给药，根据标准的药物实践，这可以优选通过膏、冻胶、凝胶、糊状物、软膏等来完成。
本发明的化合物可以作为药物组合物中的唯一活性成分或可与其它活性成分，例如，用于疾病或病症的其它试剂结合使用。
要与载体结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗患者和特定的给药模式来变化。对于任何特定患者的特定剂量将取决于各种各样的因素，包括所使用具体化合物的活性，年龄，体重，一般的健康情况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速率，药物组合，和进行治疗的特定疾病的严重程度。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量可能更适当，而在其它情况下，在不导致任何有害副作用的情况下仍然可以使用更大的剂量，条件是这种较高的剂量首先被分成几个小剂量，用于全天给药。治疗组合物中活性成分的浓度将随许多因素发生变化，包括给药的剂量，活性成分的化学特性(例如，疏水性)
和给药途径。典型的剂量范围是每天约285pg/kg体重，分3个剂量；优选的剂量范围是每天约42pg/kg—171(Lig/kg体重。优选的给药剂量很可能取决于这样的变量，如疾病或病症的类型和进展程度，特定患者的综合健康状态，所选择化合物的相对生物学效能，化合物赋形剂的配方，及其给药途径，以及其它因素，包括生物利用率，它反过来受到本领域技术人员公知的几个因素的影响。
对本领域技术人员来说，通过参阅以下实施例，本发明另外的目的、优点和新颖特征将变得显而易见，这些实施例不想用来限制本发明。
所有的反应均在烘干或火焰干燥的玻璃仪器中，在氩气气氛下进
行，除非另有说明。所有的溶剂均为试剂级。乙醚和四氢呋喃(THF) 是在使用之前于氩气气氛下从钠/二苯甲酮中刚刚蒸馏得到的。二氯甲垸、苯和二异丙胺是在使用之前从氢化钙中刚刚蒸馏出来的。三乙胺和二异丙基乙胺是从氢化钙中蒸馏得到的并在氢氧化钾上保存。六甲基磷酰胺是刚从氢化钙中蒸馏得到的。无水吡啶、二甲基甲酰胺和二
甲亚砜是从Aldrich公司购买的，使用前未经纯化。正丁基锂和叔丁基锂是从Aldrich公司购买的，经二苯基乙酸滴定校准。
除非另有说明，所有的反应均用磁力搅拌并通过使用0.25毫米的 E.Merck公司预涂敷的硅胶板进行薄层色谱监测。快速柱色谱用指定的溶剂进行，使用E. Merck.公司提供的硅胶-60(粒径0.040-0.062毫米)。收率是指色谱和光谱纯的化合物，除非另有说明。
所有的熔点均是在Bristoline加热台(heated-stage)显微镜上或 Thomas-Hoover装置上测定，均经校准。IR和NMR分别是对CHCl3和 CDCV溶液获得的，除非另有说明。红外光谱是用Perkin-Elmer Model 283B光谱仪记录的，使用聚苯乙烯作为外标。质子核磁共振谱是在 Bmker AM-500光谱仪上记录的。碳-13核磁共振光谱是在Bruker AM-500或AM-250光谱仪上记录的。对于质子核磁共振来说，化学位移是相对于内标四甲基硅垸(d二O.OO)的化学位移，对于碳-13来说，是相对于氯仿(S77.0)或苯(S128.0)的化学位移。旋光度是用Perkin-Elmer model 241旋光计在指定的溶剂中得到的。高分辩质谱是在宾夕法尼亚大学质谱月艮务中心(University of Pennsylvania Mass Spectrometry Service Center)，在VG micromass 70〃0H高分辨双聚焦电子轰击/化学电离光谱仪上或VG ZAB-E光谱仪上获得的。微量分析是由Robertson实验室， Madison， New Jersey进行的。单晶X射线衍射结构测定是在University of Pennsylvania,使用Enraf Nonius CAD-4自动衍射仪进行的。高效液相色谱(HPLC)是使用Ranin组分分析/半制备系统进行的。
实施例l
醇(-)國8.
在室温下，在1小时内将对甲氧基苄基醇(200克，1.45摩尔)加入到NaH在无水醚(450毫升)中形成的悬浮液(60M的矿物油悬浮液；5.82 克，0.146摩尔)中。混合物搅拌1小时并冷却到(TC。然后在80分钟内导入三氯乙腈(158毫升，1.58摩尔)。1.5小时后，用维持在40。C以下的水浴温度将溶液浓縮，剩余物用戊烷(1.5升)和甲醇(5.6毫升)的混合物处理，在室温下搅拌30分钟，通过短硅藻土 (cdite)柱过滤。浓縮得到三氯乙酰亚胺酯(394.3克)，红色油状物，不进一步提纯即使用。
将(R)-(-)-Roche酯(124.7克，1.06摩尔)的012(:12环己烷(1:2, 1.5 升)溶液冷却到0。C并且用三氯亚氨基酸盐(364.3克)和PPTS(13.3克， 52.9mmol)处理。3小时后，把混合物升温到室温，搅拌40小时，浓縮。通过短二氧化硅柱过滤(20%乙酸乙酯/己垸)得到酯(303.5克)，微黄色
油状物。
把该酯(303.5克)分成三份用于下一个反应。在各个制备过程中，将粗酯(112.8克)在无水THF(1.0升)中的溶液冷却至U(TC，在l小时内加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，560毫升，0.560摩尔)。逐渐把混合物升温到室温并搅拌24小时，用醚(1.0升)稀释后，混合物冷却到(TC，小心地用饱和Rochelle盐水溶液(20毫升)猝灭。然后，把得到的混合物转移到 4升烧瓶中，用醚(1.0升)稀释，并且在摇动下用额外的Rochelle溶液(大约300毫升)处理直到沉淀出固体。将溶液过滤、浓縮，残余物(包括水层)用乙醚(700毫升)稀释，经Na2S04干燥，过滤并浓縮。合并三次反应的粗产品，真空蒸馏，获得(-)-8(142.7克，两步收率74%)，无色油状物。23D-16.9° 1.28, CHC13);
IR(CHCl3)3510(m)， 3015(s)， 2965(s)， 2940(s)， 2920(s)， 2S70(s)， 2840(m)， 1618(s)， 1590(m)， 1517(s)， 1470(s)， 1445(m)， 1423(m)， 1365(m)， 1305(s)， 1250(s)， U78(s)， lQ92(s)， 1037(s)， 826(m)， 814(m)，
718(w)， 710(w)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.23(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.6Hz, 2H)， 4.43(ABq， JAB=11.7Hz， A5AB=13.2Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.61-3.54(m， 2H)， 3.53(ddd， J=9.1， 4.7， 0.8Hz， 1H)， 3.38(dd， J=9.1， 7.9Hz， 1H)， 2.60(brs， 1H), 2.08-1.98(m， 1H)， 0.90(d， J=7.0Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.2， 130.2， 129.2， 113.8， 75.0， 73.0， 67.7， 55.2， 35.6， 13.4;
高分辨质谱(CI， NH3) m/z 210.1252 [M+; (312111803计算值 210,1256]。
分析计算值(^12}11803: C， 68.54; H， 8.63;测量值C, 68.41; H， 8.60。
实施例2 醛醇(+)-10
把DMSO(40.0亳升，564mmol)的CH2Cl2(1.0升)溶液冷却到-78。C，在1小时内加入草酰氯(23.0毫升，263mmo1)。另外的15分钟后，通过套管在15分钟内引入醇(-)-8(38.0克，181mmol)的CH2Cl2(50毫升)冷(-78 。C)溶液(20毫升冲洗)，在-78C下，将得到的乳状混合物再搅拌0.5小时，然后在15分钟内加入I-Pr2NEt(150毫升，861mmo1)。混合物搅拌30 分钟，慢慢升温到室温(70分钟)，用NaHSO4水溶液(1.0M， l.O升)猝灭。浓縮有机相，用乙醚(500毫升)稀释，用水(6x500毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤，浓縮，得到相应的醛(38.0克)，无色油状物。
将卩恶唑烷酮(+)-9(44.3克，190mmol)的CH2Cl2(500毫升)溶液冷却到0。C，在0.5小时内引入n-Bii2BOTf(1.0M CB^CV溶液，199.0毫升, 199mmo1)，随后在10分钟内加入NEt3(30.2毫升，217mmo1)。混合物在 (TC下搅拌0.5小时，并冷却到-78。C。然在30分钟内通过套管加入预冷 (-78r)的上述醛的CH2Cl2(100毫升)溶液(2x20ml冲洗)。在-78T反应2 小时，和在0。C反应2小时后，用pl^7的磷酸盐缓冲液(200毫升)结束反应。在0。C下，慢慢地用30%的11202的甲醇溶液(1: 2， 600毫升)处理
混合物，在室温下搅拌过夜，浓縮。残余物用乙酸乙酯(3x250毫升)萃取，合并萃取液，用饱和NaHCO;水溶液和水(各500毫升)洗涤，MgS04 干燥，过滤并浓縮。快速层析(30%乙酸乙酯/己烷)得到(+)-10(70.9克，从8开始的收率89%)，无色油状物。23D+278° 0.49， CHC13);
IR(CHCl3)3470(w， br)， 3020(m)， 2980(m)， 2940(m), 2920(m)， 2880(m)， 1790(s)， 1705(m)， 1620(m), 1590(w)， 1520(m)， 1485(w)， 1460(m)， 1390(m)， 1360(m)， 1305(w)， 1230(br， s)， lllO(m)， 1080(m)， 1035(m)， 985(m)， 970(m)， 820(w)， 695(w)cm";
力NMR(500MHZ， CDCI3)d7.33-7.30(m， 2H)， 7.27-7.19(m， 5H)， 6.85(d， J=8.7Hz， 2H)， 4.67-4.63(m， 1H)， 4.42(表观s, 2H)， 4.14(表观d， J=5.0Hz， 2H)， 3.93(qd， J=6.9， 3.4Hz， 1H)， 3,85(ddd， J=8.2， 3.1， 3.1Hz， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.69(d， J=2.8Hz， 1H)， 3.54(表观t， J=9.3Hz, 1H)， 3.54(dd, J=21.1, 9.2Hz， 1H)， 3.28(dd， J=13.4， 3.2Hz， 1H)， 2.76(dd， J=13.4， 9.6Hz， 1H)， 1.98陽1.93(m， 1H)， 1.25(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.0Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDC13)S176.1 ， 159.2， 153.0， 135.3， 129.9， 129.3， 129.2， 128.8， 127.2， 113.7， 75.3， 74.5， 73.1， 66.0， 55.5， 55.2， 40.6， 37.7， 35.9， 13.5， 9.7;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z442.2243[(M+H)+;计算值(325113^06: 442.2229]。
分析计算值(:251131^)6: C， 68.01; H， 7.08。测量值C， 67.81; H， 7.26。
实施例3 共同前体(+)-5
把N， 0-二甲基羟胺盐酸盐(46.9克，481mmol)的THF(250毫升)悬浮液冷却到(TC，在30分钟内加入AlMe3(2.0M的己烷溶液，2M毫升， 480mmo1)。将得到的溶液升温到室温，搅拌0.5小时，然后冷却到-30
°C。在20分钟内通过套管引入瞎唑垸酮(+)-10(70.9克，161mmol)的 THF(150毫升)溶液(20毫升冲洗)。3小时后，将溶液在(TC下慢慢地倾入到HC1水溶液(1.0N， 1.2升)和CH2Cl2(1.0升)的混合物中，混合物用力摇动1小时。用CH2Cl2(2x500毫升)萃取水相，合并有机萃取液，用水(3xl.0升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓缩。通过强烈搅拌将粗产物吸收在乙酸乙酯/己烷(l: 3， 150毫升)中，沉淀出大部分手性助剂。过滤，浓縮和快速层析(20%丙酮/己烷)，得到(+)-5(46.2克，收率88%)，无色油状物。23D+144° 0.41， CHC13);
IR(CHCl3)3470(m， br)， 3010(s)， 2975(s)， 2945(s)， 2915(s)， 2870(s)， 2845(m)， 1680(s)， 1590(w)， 1515(s)， 1465(s)， 1425(m)， 13卯(m)， 1365(m)， 1310(m)， 1250(s)， 1180(s)， 1150(m)， 1090(s)， 1040(s)， lOOO(s)， 825(m)cm";
)HNMR(500MHZ， CHCl3)57.25(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.7Hz， 2H)， 4.44(ABq， JAB=11.6Hz， A5AB=17.1Hz， 2H)， 3.95(d， J=2.8Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.70(ddd， J=8.2， 3.2， 3.2Hz， IH)， 3.66(s， 3H)， 3.62(dd， J=9.0， 4.0Hz， IH)， 3.53(dd， J=9.1， 5.9Hz， IH)， 3.17(s， 3H)， 3.04(m， IH)， 1.91-1.84(m， IH)， 1.17(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.9Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl78.0， 159.0， 130.6， 129.1， 113.7， 113.6， 73.8， 72.8， 72.6， 61.3， 55.1， 36.5， 36.0， 14.2， 10.4;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z326.1962[(M+H)+;计算值<:17112^05: 326,1967]。
分析计算值(:171127^)5: C， 62.74; H， 8.36。测量值C， 62.74; H， 8.24。
实施例4
Weinreb酰胺(-)-ll
将共同前体(+)-5(337.3毫克，1.04mmol)， 4A分子筛(344毫克)，
和CH2Cl2(10毫升)的混合物冷却至U0。C，并用DDQ(310.3毫克，1.37mmo1) 处理。1.5小时后，通过短硅藻土柱过滤混合物(50%乙酸乙酯/己垸)。滤液用饱和NaHCO3水溶液和水(各100毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(30%乙酸乙酯/己烷)得到(+)-11(255.6毫克，收率 76%)，无色油状物。23D-339。 0.520， CHC13);
IR(CHCl3)3010(s)， 2970(s)， 2940(m)， 2880(m)， 2840(m)， 1663(s)， 1620(s)， 1592(w)， 1520(s)， 1466(s)， 1447(m)， 1425(m)， 1393(s)， 1375(s), 1307(m)， 1253(s)， U78(s)， 1120(s)， 1083(s)， 1035(s)， 1015(m)， lOOO(s)， 930(w)， 830(m)， 700(w)， 660(w)， 620(w)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.41(d， J=8.8Hz， 2H)， 6.87(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.46(s， IH)， 4.04(dd， J=11.3， 4.7Hz， IH)， 3.82(dd， J=9.8， 6.5Hz， IH)， 3.79(s， 3H), 3.71(s， 3H)， 3.51(表观t， J=11.2Hz， 1H)， 3.19(s， 3H)， 3.21-3.14(m， IH)， 1.98-1.92(m， IH)， 1.27(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.75(d， J=6.8Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl75.8， 159.8， 131.2， 127.2， 113.5， 100.7， 82.8， 72.8， 61.3， 55.3， 39.0， 33.8， 32.6， 13.1， 12.4;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z323.1736[M+;计算值C17H25N05323.1732]。
分析计算值CnH25N05: C， 63.14; H， 7.79。测量值C， 63.18; H， 7.74。
实施例5 醛(-)-12
把酰胺(-)-11 (2.07克，6.40mmol)的THF(70毫升)溶液冷却到-78 °C，在15分钟内加入LiAlH4(1.0M THF溶液，3.40毫升，3.40mmol)。在-78。C反应10分钟和在(TC反应10分钟后，混合物用甲醇(1.0毫升)猝灭，并在乙酸乙酯和饱和Rochelle盐水溶液(各100毫升)之间进行分配。有机相用盐水(100毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤和浓缩。快速层析(15%
乙酸乙酯/己烷)得到(+)-12(1.38克，收率80%)，无色油状物。 [a ]23D-7.8]° 0.46， CHC13);
IR(CHCl3)3015(m)， 2970(m)， 2940(m)， 2840(m)， 1735(s)， 1725(s)， 1615(m)， 15卯(w)， 1520(s)， 1460(s)， 1390(m)， 1370(m)， 1305(m)， 1250(s)， 1170(s)， U15(s)，應5(s)， 1035(s) ， 990(m) ， 960(m)， 830(m)cm";
!H NMR(500MHZ， CDCl3)d9.74(表观s， IH)， 7.32(d, J=8.8Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.46(s， IH)， 4.13(dd， J=ll,5， 4.8Hz， IH)， 4.05(dd， J=10.4， 2.6Hz， 1H), 3.77(s， 3H)， 3.56(表观t， J=ll.lHz， IH)， 2.56(qd， J=7.1， 2.6Hz， IH)， 2.15-2.03(m， IH)， 1.23(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.80(d， J=6.7Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDC13)S204.0， 159.9， 130.7， 127.2， 113.5， 100.9， 81.6， 72.8， 55.2， 47.4， 30.3， 11.9， 7.1;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z265.1432[(M+H)+;计算值(315112104: 265.1439]。
实施例6 醛醇(+)-13
把隨唑垸酮(+)-9(21.6克，92.7mmol)的CH2Cl2(200毫升)溶液冷却到0。C，在0.5小时内加入n-Bu2BOTf(1.0M的CH2Cl2溶液，86.1毫升， 86.1mmo1)，随后在10分钟内加入NEt3(15.7毫升，112.5mmo1)，混合物在(TC下搅拌1小时，并冷却到-78C。在10分钟内加入醛(-)-12(17.5克， 66.2mmol)的CH2Cl2(50毫升)溶液。另外在-78T:反应20分钟和在(TC反应1小时后，用pH二7的磷酸盐缓冲液(100毫升)和甲醇(300毫升)结束反应，然后在0°。下慢慢地用30%11202的甲醇(1: 1， IOO毫升)溶液处理。 1小时后，加入饱和Na2S2O3水溶液(100毫升)。浓縮混合物，残余物用乙酸乙酯(3x250毫升)萃取。合并萃取液，用饱和Na2S203水溶液、 NaHC03水溶液、盐水(各200毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/己烷)得到(+)-13(26.3克，收率80%)，白色晶
体。
mp98-100。C;23D+13.5°@1.19， CHC13);
IR(CHCy36卯(w)， 3520(w， br)， 3020(m)， 2980(m)， 2940
(m)， 2880(w)， 2850(m)， 1790(s)， 1695(m)， 1620(m)， 1595(w)， 1525(m)， 1505(w)， 1490(w)， 1465(m)， 1390(s)， 1365(m)， 1310(m)， 1260國1210(m， br)， 1175(m)， 1120(s)， 1085(m)， 1040(m)， 1020(m)， 985(m)， 970(m)， 930(w)， 830(m).， 700(m)cm一15
iHNMR(500MHZ, CDCl3)d7.35(d， J=8.7Hz， 2H)， 7.31(d， J=7.6Hz， 2H)， 7.27(d， J=7.2Hz， 1H), 7.19(d， J=7.7Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.45(s， IH)， 4.67-4.62(m， 1H)， 4.14(表观d， J=5.3Hz， 2H)， 4.08(dd， J=11.4， 4.8Hz， IH)， 4.07(表观t， J=4.1Hz， 1H)， 4.04陽3.99(m， IH)， 3.76(s， 3H)， 3.61(dd， J=9.9， 2.2Hz， 1H)， 3.51(表观t， J=ll.lHz， IH)， 3.33(d， J=1.3Hz， IH)， 3.21(dd， J=13.4， 3.4Hz， IH)， 2.76(dd， J=13.4， 9.4Hz， IH)， 2.12-2.06(m， IH)， 1.92-1.86(m， IH)， 1.31(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.07(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.74(d， J=6.7Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDC13)5177.1 ， 160.0， 152.7， 135.0， 131.0， 129.4， 128.9， 127.40， 127.39， 113.6， 101.2， 85.8， 74.5， 73.0， 66.0， 55.2, 54.9， 39.8， 37.7， 35.7， 30.4， 12.8， 11.7， 7.8;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z497.2410[M+;计算值C28H35N07 : 497.2413]。
分析计算值(3281135]^07: C， 67.58; H， 7.09。测量值C， 67.42; H， 7.02。
实施例7 乙縮醛(+)-14
把醇(+)-13(26.3克，52.9mmol)和2， 6-二甲基吡啶(11.1毫升， 95.3mmo1)的CH2C12(150毫升)溶液冷却到-20 °C ，在30分钟内加入 TBSOTf(20.5毫升，79.3mmoI)。在0。C反应另外的2小时后，混合物用
乙醚(300毫升)稀释，用NaHSO4水溶液(1.0M， 200毫升)、盐水(200毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤和浓縮。快速层析(梯度洗脱，5%^10% 乙酸乙酯/己烷)得到(+)-14(32.4克，收率100%)，无色油状物。23D+20.3° 1.32， CHC13);
IR(CHCl3)3025(m)， 2970(m)， 2940(m)， 2864(m)， 1788(s)， 1705(m)， 1620(m)， 1597(w)， 1524(m)， 1503(w)， 1470(m)， 1447(w)， 1430(w)， 1395(s)， 1358(m)， 1307(m)， 1255(s)， 1135(m)， 1120(s)， 1075(m)， 1030(m)， 985(m)， 976(m)， 930(m)， 865(m)， 838(s)， 813(m)， 790(m)， 700(m)cm";
JH NMR(500MHZ， CDCl3)d7.38(d， J=8.7Hz， 2H), 7.30-7.12(m， 5H)， 6.82(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.44(s， 1H)， 4.30(dddd， J=13.4， 7.3， 5.1， 5.1Hz， IH)， 4.11(dd， J=7.1， 4.0Hz， IH)， 4.02(dd， J=11.2， 4.7Hz， IH)， 3.97(dq， J=7.0， 7.0Hz， IH)， 3.80(dd， J=8.9， 2.3Hz， 1H)， 3.740(表观t， J=4.9Hz， IH)， 3.738(s， 3H)， 3.48(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 3.27(表观t， J=8.2Hz， IH)， 3.15(dd， J=13.4， 3.2Hz， IH)， 2.59(dd， J=13.4， 9.8Hz， IH)， 2.05(表观qd， J=7.4， 4.2Hz， IH)， 2.02-1.94(m， IH)， 1.19(d， J=6.9Hz， IH)， 1.04(d， J=7.5Hz， 3H)， 0.92(s， 9H)， 0.73(d， J=6.7Hz， 3H), 0.05(s， 3H)， 0.04(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl75.6， 159.9， 152.4， 135.5， 132.0, 129.4， 128.8， 127.8， 127.2， 113.4， 100.7， 80.7, 74.6， 73.1， 65.3， 55.3， 55.2， 41.4， 40.9， 37.4， 30.6， 26.0， 18.1， 15.0， 12.7， 11.5， -4.0， -4.6;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z612.3340[(M+H)+; 计算值(334115(^0731: 612.3356]。
分析计算值(:34114^0781: C， 66.74; H， 8.07。测量值C， 66.69; H， 7.98。
实施例8 醇(-)-15
把乙縮醛(+)-14(32.0克，52.3mmol)的THF(600毫升)溶液冷却到-30 。C，加入EtOH(6.14毫升，105mmo1)，随后在15分钟内加入LiBH4(2.0M 的THF溶液，52.3毫升，105mmo1)。在0。C反应另外的1小时和在室温下反应12小时后，混合物用乙醚(1.0升)稀释，小心地用NaOH水溶液 (l.ON， 200毫升)猝灭，并在室温下搅拌2小时。分层后用盐水(500毫升)洗涤有机相，Na2S04干燥，过滤和浓縮。快速层析(20%乙酸乙酉旨/ 己烷)得到(-)-15(18.7克，收率81%)，无色油状物。23D-36.10 1.15， CHC13);
IR(CHCl3)3630(w)， 3480(w， br)， 3010(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2885(m)， 2860(s)， 1620(m)， 1594(w)， 1523(s)， 1468(s)， 1445(w)， 1430(w)， 1395(m)， 1365(m)， 1307(m)， 1255(s)， 1175(m)， 1165(m)， 1150(m)， 1120(s)， 1080(s)， 1030(s)， 990(m)， 968(m)， 910(s)， 860(m)， 833(s)， 700(m)， 645(m)cm-、
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.36(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.85(d， J=8.8
Hz， 2H), 5.38(s， IH)， 4.08(dd， J=11.2, 4.7Hz， 1H), 3.84(dd， J=6.7， 1.9Hz， IH)， 3.77(s， 3H)， 3.53(dd， J=9.9， 1.8Hz， IH)， 3.55-3.52(m， 1H)， 3.47(表观t， J=ll.lHz， IH)， 3.44(dd， J=10.3， 6.2Hz， IH)， 2.08-1.97(m， 2H)， 1.94(dqd， J=7.1， 7.1， 1.7Hz， 1H)， 1.76(brs， IH)， L02(d， J=7.1, 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.84(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.73(d， J=6.7Hz， 3H)， 0'03(s， 3H)， O.OO(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8， 131.4， 127.3, 113.5， 101.0， 82.9， 74.3， 73.3， 66.3， 55.2， 38.7， 37.8， 30.7， 26.1， 18.3， 12.2， 11.1， 10.7， -4.0， -4.2;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z439.2889[(M+H)+;计算值(:2411430581: 439.2879]。
分析计算值C24H4205Si: C， 65.71; H， 9.65。测量值C， 65.51; H9.54。
实施例9
甲苯磺酸盐(-)-16
把醇(-)-15(5.00克，11.4mmol)的无水吡啶(30毫升)溶液冷却至lj0 °C，并用TsCl(3.91克，20.5mmol)处理。在0。C处理30分钟和在室温下处理5小时后，用饱和NaHCO3水溶液(20毫升)结束反应。混合物用乙醚(200毫升)稀释，用NaHSO4水溶液(1.0M)、 NaHCO3水溶液(10y。)、盐水(各200毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(10%的乙酸乙酉旨/己烷)得到(-)-15(6.76克，收率100%)，白色固体。
mp71-72。C;23D-23.2° 1.42， CHC13);
IR(CHCl3)3020(m)， 3000(m)， 2960(s)， 2935(s)， 2880(m)， 2855(s)， 1617(m)， 1600(m)， 1590(m)， 1518(m)， 1495(w)， 1462(s)， 1390(m)， 1360(s)， 1302(m)， 1250(s)， 1190(s)， U78(s)， U20(s)， 1098(s)， 1085(s)， 1070(s， 1032(s)， 963(s)， 900(m)， 830(s)， SlO(s)， 653(m);
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.70(d， J=8.3Hz， 2H), 7.34(d， J=8.7
Hz， 2H)， 7.25(d， J=8.8Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.36(s， 3H), 4.07(dd， J=11.2， 4,7Hz， IH)， 3.85(dd， J=7.3， 2.7Hz， IH)， 3.79(s， 3H)， 3.71(dd， J=7.1， 1,7Hz， IH)， 3.48(dd， J=9.9， 1.4Hz， 1H)， 3.45(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 2.40(s， 3H)， 2.15(dqd， J=13.9， 7.0， 1.7Hz, IH)， 2.05-1.96(m， 1H)， 1.83(dqd， J=7.1， 7.1， 1.6Hz， IH)， 0.94(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.82(s， 9H)， 0.81(d， J=7.7Hz， 3H)， 0.69(d， J=6.7Hz， 3H)，-0.04(s， 3H)，國O.ll(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8， 144.6， 133.2， 131.3， 129.7， 127.9， 127.3， 113.5， 100.9， 82.0， 73.7， 73.2， 73.0， 55.2， 38.4， 35.5， 30.6， 26.0， 21.6， 18.3， 12.2， 10.6， 10.3， -3.9， -4.3;
高分辨质谱(FAB， NBA)m/z593.2955[(M+H)+;
计算值C3,H4907SSi: 593.2968].
实施例IO 片段(-)-A:
从甲苯磺酸盐(-)-16出发
用Nal(17.1克，114.0mmol)处理甲苯磺酸盐(-)-16(6.76克，lL4mmo1) 的无水DMF(50毫升)溶液，在6(TC下加热1.5小时，并冷却到室温。混合物用乙醚(200毫升)稀释，用水(200毫升)、饱和Na2S203水溶液(100 毫升)、盐水(200毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(3% 的乙酸乙酯/己垸)得到(-)-A(5.87克，收率94%)，无色油状物。
从醇(-)-15出发
在强烈搅拌下用12(4.08克，16.1mmo1)处理醇(-)-15(4.70克， 10.7mmol)， PPh3(4.21$， 16.1mmol)和咪唑(1.09克，16.1mmol)的苯/ 乙醚(l: 2， 75毫升)溶液。混合物搅拌l小时，然后用乙醚(200毫升)稀释，用饱和Na2S203、盐水(各100毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(2。/。乙酸乙酯/己烷)获得(-)-A(5.56克，收率95%)，无色油状物。23D-39.3° @2.01， CHC13);
IR(CHCl3)3015(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2860(m)， 1620(w)， 1520(m)， 1465(m)， 1430(w)， 1390(m)， 1305(w)， 1255(s)， 1230(m)， 1215(m)， 1205(m)， 1170(m), U20(m)， 1070(m)， 1035(m)， 9卯(w)， 970(w)， 930(w)， 830(m)cm";
^NMR(500MHZ， CDCl3)d7.39(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.40(s， IH)， 4.09(dd， J=11.2， 4.7Hz， IH)， 3.85(dd, J=7.1, 1.9Hz， IH)， 3.79(s， 3H)， 3.48(dd， J=8.2， 1.5Hz， 1H)， 3.47(表观t， J=ll.lHz， IH)， 3.18-3.12(m， 2H)， 2.11國2.00(m， 2H)， 1.84(ddq， J=7.1， 7.1， 1.6Hz， IH)， 1.02(d， J=7.1Hz， 3H)， 0'98(d， J=6.7Hz， 3H), 0'89(s， 9H)， 0.72(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.06(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8， 131.4， 127.4， 113.4， 100.9， 82.4， 75.5， 73.2， 55.3， 39.6， 38.7， 30.7， 26.2， 18.4， 14.7， 14.5， 12.2， 10.7， -3.7, -3.8;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z548.1833[(M)+;计算值<:24114110431:
548.1819]。
分析计算值(:2411410418" C， 52.55; H, 7.53。测量值C， 52.77; H， 7.68。
实施例ll 酰胺(+)-17
将共同前体(+)-5(12.1克，37.2mmol)和2， 6-二甲基吡啶(7.80毫升， 70.0mmo1)的CH2C12(90毫升)溶液冷却到0 °C ，在10分钟内加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(12.8毫升，55.8mmo1)。 1.5小时后，混合物用Et2O(100毫升)稀释，用NaHSO4水溶液(1.0M)、盐水(各200毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/己烷)得到(+)-17(16.4克，收率100%)，无色油状物。23D+9.49° 1.47， CHC13);
IR(CHCl3)3018(s)， 2970(s)， 2945(s)， 2卯0(m)， 2870(s)， 1658(s)， 1620(m)， 1592(w)， 1520(s), 1470(s)， 1448(m)， 1425(m)， 1393(m)， 1367(m)， 1308(m)， 1255(s)， 1213(s)， 11S5(m)， U78(m)， U15(s)，雨4(s)， 1042(s)， lOOO(s)， 940(w)， 928(w)， 871(s)， 839(s)， 770(s)， 726(s)， 664(m)cm-';
!HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.21(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.83(d，
J=8.7， 2H)， 4.36(ABq， JAB=11.6Hz， A5AB=17.3Hz， 2H)， 3.92(dd， J=8.2， 3.0Hz， IH)， 3.77(s， 3H)， 3.55(s， 3H)， 3.54(dd， J=9.2， 2.5Hz， IH)， 3.13(dd， J=9.2， 7.8Hz， 1H)， 3.09(s， 3H)， 3.15-3.09(m， IH)， 1.92-1.87(m， IH)， 1.09(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.98(d, J=7.0Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.04(表观s， 6H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl76.8， 159.1， 130.9， 129.2， 113.7， 76.0， 72.7， 71.9， 61.1， 55.2， 39.3， 38.9， 26.1， 18.4， 15.3， 15.0， -3.87， -3.93;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z440.2823[(M+H)+;计算值(323114^058" 440.2832]。
分析计算值(:2311411^05&: C， 62.83; H, 9.40;测量值C， 63.05; H， 9.32。
实施例12 醛(+)-18
把酰胺(+)-17(9.19克，20.9mmol)的THF(350毫升)溶液冷却到-78 。C，在30分钟内加入DIBAL(1.0M的己烷溶液，44.0毫升，44.0mmo1)。在-78。C反应0.5小时后，用甲醇(10毫升)结束反应。混合物用乙醚(500 毫升)稀释，用饱和Rochelle盐水溶液、盐水(各300毫升)洗涤，MgS04 干燥，过滤和浓縮。快速层析(10%乙酸乙酉旨/己烷)得到(+)-18(7.05克，收率89%)，无色油状物。23D+23.2。 1.49， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2930(s)， 2860(s)， 1730(s)， 1610(m)， 1583(w)， 1510(m)， 1460(m)， 1373(m)， 1360(w)， 1300(m)， 1245(s)， 1170(m)， 1085(m)， 1033(s)， 933(w)， 835(s)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d9.67(d， J=0.9Hz， 1H), 7.22(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.7Hz， 2H)， 4.37(ABq， JAB=11.6Hz， ASAB=23.6Hz， 2H)， 4.18(dd， J=6.1， 3.7Hz， IH)， 3.78(s， 3H)， 3.41(dd， J=9.2， 5.7Hz， IH)， 3.31(dd， J=9.2， 6.0Hz， 1H)， 2.47(qdd， J=7.1， 3.7， 0.9Hz， IH)， 2.03-1.95(m， IH)， 1.08(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.84(s, 9H)， 0.04(s， 3H)， -0.03(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)d204.8， 159.2， 130.5， 129.2， 113.8， 72.7， 72.4， 71.7， 55.3， 50.0， 38.3， 25.9， 18.2， 14.3， 8.4， -4.1，-4.4;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z403.2304[(M+Na)+ ; 计算值 C21H3604SiNa: 403.2280]。
实施例13 溴酯19用Ph3P=CBrC02Et(2.28克，5.34mmol)处理醛(+)-18(822.1毫克， 2.16mmol)的苯(20毫升)溶液，加热回流40小时并冷却到室温。通过短二氧化硅柱过滤混合物(20%乙酸乙酯/己垸)，并浓縮。快速层析(3% 乙酸乙酯/己垸)得到Z-溴酯(-)-19(861.4毫克，收率75Q/。)和E-溴酯(+)-19(101.0毫克，收率8.8%)。
Z-溴酯(-)-19:无色油状物； [a ]23D-6.38。
1.85， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2940(s)， 2860(s)， 1725(s)， 1618(m)， 1590(w)， 1515(s)， 1468(m)， 1390(m)， 1370(m)， 1303(m)， 1250(s， br)， 1176(m)， lO卯(s)， 1037(s)， 1008(m)， 950(m)， 940(m)， 840(s)cm";
!HNMR(500MHZ， C6D6)d7.45(d， J=9.7Hz， IH)， 7.26(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.80(d， J=8.7Hz， 2H)， 4.37(ABq， JAB=11.6Hz， A5AB=19.3Hz， 2H)， 3.99， (dq， J=10.8， 7.1Hz， IH)， 3.94(dq， J=10.8， 7.1Hz， IH)， 3.82(表Ht， J=5.4Hz， 1H), 3.41(dd， J=9.1， 6.3Hz, IH)， 3.31(s， 3H)， 3.30(dd， J=9.2， 6.5Hz， IH)， 3.13-3.06(m， 1H)， 2.05(表观s， J=6.9Hz， IH)， 1.013(d， J=7.0Hz， 3H)， 1.006(d， J=6.8Hz， 3H)， 0'97(s， 9H)， 0.92(表观t， J=7.1Hz， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.05(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl62.5， 159.1， 149.6， 130.8， 129.0， 114.9， 113.7， 75.5， 72.6， 72.2， 62.4， 55.3， 40.2， 38.9， 26.0， 18.3， 14.2， 14.1， 13.7， -4.0， -4.2;
高分辨质谱(CI ， NH3)m/z546.2270[(M+NH4)+ ; 计算值 C25H45N05BrSi: 546.2251]。
分析计算值(:251141058^" C， 56.70; H， 7.80;测量值C， 56.96; H， 7.86。
E-溴酯(+)-19，无色油状物； [a ]23D+3.2° 1.65， CHC13);
IR(CHCl3)2965(s)， 2940(s)， 2905(m)， 2890(m)， 2865(s)， 1720(s)， 1617(m)， 1590(w)， 1518(s)， 1468(s)， 1375(s)， 1350(m)， 1305(m)，
1250(s， br)， 1177(m)， 1090(s)， 1035(s)， 1007(m)， 950(m)， 840(s)， 675(w)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.23(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.56(d， J=10.6Hz， 1H)， 4.39(表观s， 2H)， 4.24(dq, J=10.8， 7.1Hz， 1H)， 4.22(dq， J=10.8， 7.1Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.61(dd， J=5.5， 5.0Hz， 1H)， 3.43(dd， J=9.2， 5.5Hz， 1H)， 3.39陽3.32(m， 1H)， 3.24(dd， J=9.1， 7.2Hz， 1H)， 1.98-1.卯(m， 1H)， 1.30(表观t， J=7.1Hz， 1H)， l.OO(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.05(s， 3H)， 0.03(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl62.8， 159.1， 151.9， 130.8， 129.1， 113,7， 110.2， 76.3， 72.6， 72.2， 62.1， 55.2， 38.8， 26.1， 18.3， 14.7， 14.1， 13.9， -4.06， -4.10;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z529.1982[(M+H)+;计算值(325114281"058" 529.1985]。
分析计算值(:251141058^1: C， 56.70; H， 7.80;测量值C， 56.83; H， 7.99。
实施例14 烯丙基醇(-)-20
把酯(-)-19(858.4毫克，1.62毫摩尔)的CH2Cl2(16毫升)溶液冷却到 -78°C，在10分钟内加入DIBAL(1.0M的己烷溶液，3.60毫升，3.60毫摩尔)。在-78。C反应5分钟和在室温下反应10分钟后，用甲醇(200毫升)结束反应，随后在搅拌下逐滴加入饱和的Rochelle盐水直到固体沉淀出来。通过滗析(3x30毫升冲冼，乙酸乙酯)分离溶液，合并有机溶液，用MgS04干燥，并浓縮。快速层析(10%乙酸乙酉旨/己垸)形成(-)-20(674.5 毫克，收率85%)，无色油状物。23D-15.5° 2.51， CHC13);
IR(CHCl3)3600(w)， 3420(w， br)， 3010(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2890(m)， 2860(s)， 1618(m)， 1590(w)， 1520(s)， 1470(m)， 1380(m)，
1315(m)， 1307(m)， 1255(s)， 1178(m)，雨5(s)， 1039(s)， lOlO(m)， 972(m)， 940(m)， 840(s)， 675(m)， 660(m)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.24(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.87(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.88(brd， J=9.3Hz， 1H)， 4.39(ABq， JAB=11.6Hz， ASAB=18.3Hz， 2H)， 4,16(表观d， J=5.6Hz， 2H)， 3.79(s， 3H)， 3.59(表观t， J=5.3Hz， IH)， 3.48(dd， J=9.2， 5.3Hz， IH)， 3.23(dd， J=9.2， 7.7Hz， IH)， 2.82-2.76(m， IH)， 2.00-1.92(m， IH)， 0.98(d， J=6.9Hz, 3H)， 0.97(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.88(s， 9H), 0.024(s, 3H)， 0.016(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.1 ， 134.1， 130.9， 129.1， 125.1， 113.7， 76.5， 72.6， 72.3， 68.4， 55.3， 39.1， 38.7, 26.1， 18.4， 14.9， 14.3， -3.9， -4.0;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z487.1873[(M+H)+;计算值(:23114004;861: 487.1879]。
分析计算值(:231139 04;6"" C， 56.66; H， 8.06;测量值 C， 56.72; H， 8.07。
实施例15 甲磺酸酯(-)-21
把醇(-)-20(6.85克，14.1毫摩尔)的012(:12(150毫升)溶液冷却到0 。C，在2分钟内加入MsCl(2.20毫升，28.4毫摩尔)。IO分钟后，用NaHS04 水溶液(1.0M， IOO毫升)结束反应。有机相用水(100毫升)洗涤，MgS04 干燥，并浓缩。快速层析(10%乙酸乙酯/己垸)得到(-)-21(7.85克，收率 99%)，无色油状物。23D-14.6° 1.40， CHC13);
IR(CHCl3)3020(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2880(m)， 2860(s)， 1730(w)， 1610(m)， 1583(m)， 1510(s)， 1460(m)， 1410(m)， 1362(s), 1300(m)， 1250(s)， 1220(s)， 1175(s)， 1080(s)， 1032(s)， 1002(m)， 960(m)， 937(s)， 835(s)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.23(d， J=8.6Hz， 2H), 6.86(d， J=8.6Hz，
2H)， 6.07(d， J=9.4Hz, 1H)， 4.74(d， J=0.4Hz， 2H)， 4.38(ABq， JAB=11.7Hz， A3AB=25.5Hz， 2H)， 3.79(s， 3H)， 3.61(表观t， J=5.2Hz， 1H)， 3.44(dd， J=9.2， 5.7Hz， 1H)， 3.22(dd， J=9.2， 7,3Hz， 1H)， 3.01(s， 3H)， 2.84-2.77(m， 1H)， 1.99-1.91(m， 1H)， 0.98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.96(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.03(s， 3H)， 0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ, CDCl3)dl59.1 ， 140.9， 130.8， 129.1， 116.7， 113.8， 76.1， 74.2， 72.6， 72.1， 55.3， 39.6， 38.8， 38.5， 26.0， 18.3， 14.7， 14.3， -3.9， -4.0;
高分辨质谱(CI ， NH3) m/z582.1911[(M+NH4)+ ;计算值 C24H45N06BrSSi: 582.1920]。
实施例16 乙烯基溴(-)-22
在室温下用LiBHEt3(1.0M的THF溶液，25.0毫升，25.0毫摩尔)处理甲磺酸酯(-)-21(6.43克，1L4毫摩尔)的苯(120毫升)溶液。0.5小时后，用NaOH水溶液(l.ON， 50毫升)结束反应。混合物用乙酸乙酯(200毫升) 稀释，用盐水(2x200毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析 (5%乙酸乙酉旨/己垸)形成(-)-22(4.86克，收率91%)，无色油状物。23D-16.9° 1.69， CHC13);
IR(CHCl3)3005(m)， 2965(s)， 2935(s)， 2腦(s)， 1660(w)， 1610(m)， 1585(w)， 1510(m)， 1460(m)， 1425(w)， 1377(m)， 1360(m)， 1300(m)， 1250(s)， llSO(m)， 1170(m)， 1075(s)， 1030(m)， 860(m)， 835(s)， 805(m)， GGO^cm-1;
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.24(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.6Hz， 2H)， 5.47(表观dd， J=9.0， 1.2Hz， 1H)， 4.39(ABq， JAB=11.7Hz， ASAB=15.8Hz, 2H)， 3.79(s， 3H)， 3.56(表观t, J=5.4Hz， IH)， 3.50(dd， J=9.1， 5.1Hz， IH)， 3.22(dd， J=8.8， 8.1Hz， IH)， 2.74-2.67(m， IH)， 2.21(d， J=l.lHz， 3H), 1.99陽1.91(m， IH)， 0.98(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.94(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， O.Ol(s， 3H)， O.OO(s， 3H);
13C画R(125MHZ， CDCl3)dl59.1， 133.4， 131.0， 129.1， 120.6， 113.7， 76.7， 72,6， 72.5， 55.3， 39.7， 38.7， 28.8， 26.1， 18.4， 14.8， 14.4， -3.96， -4.01;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z493.1763[(M+Na)+ ; 计算值 C23H3903BrSiNa: 493.1750]。
实施例n
乙烯基硅烷(-)-23
把乙烯基溴(-)_22(83.2毫克，0.H 毫摩尔)的THF(2.0毫升)溶液冷却至1」-78°〇，并在10分钟内加入正丁基锂(1.6M的己垸溶液，260毫升， 416毫摩尔)。在-78。C反应l小时和在室温下反应15分钟后，用1120(200 毫升)结束反应。将混合物浓縮并溶于乙酸乙酯(30毫升)中，用水(30毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(5%乙酸乙酯/己烷)形成(-)-23(47.9毫克，收率69%)，无色油状物。23D-61.5° 0.615， CHC13);
IR(CHCl3)3680(w)， 3470(m， br)， 1614(m)， 1588(w)， 1513(s)， 1465(m)， 1442(m)， 1415(m)， 1360(m)， 1302(m)， 1250(s)， 1176(m)， 1120(m)， 1077(m)， 1032(m)， 992(m)， 830(s)， 820(s)， 805(s)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.22(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.85(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.22(dq， J=10.5， 1.6Hz， lH)4.42(ABq， JAB=11.4Hz， A5AB=18.8Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.65(brs， 1H)， 3.56(dd， J=9.1， 4.0Hz， IH)， 3.44(dd， J=8.8， 2.9Hz, IH)， 3.42(表观t， J=8.8Hz， 1H)， 2.45(dqd， JN10.3, 6.6， 2.7Hz， IH)， 1.95-1.87(m， IH)， 1.78(d， J=1.6Hz， 3H)， 0.91(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.80(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.08(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.4， 147.7， 130.8， 129.7， 129.4， 113.9， 79.9， 76.4， 73.3， 55.3， 38.1， 36.3， 27.1， 26.6， 17.8， 13.4， 13.1， -3.4, -3.7;
高分辨质谱(CI， NH3) m/z393.2821[(M+H)+;计算值<:2311410331: 393.2824]。分析计算值C23H4。03Si: C， 70.36; H， 10.27;测量值C， 70.58; H， 10.57。
实施例18 反式烯烃(+)-24
把乙烯基溴(-)-22(27.8毫克，0.0591毫摩尔)的乙醚(600微升)溶液冷却到-78。C，在2分钟内加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，103微升， 0.175毫摩尔)。在-78t:反应10分钟和在室温下反应5分钟后，用甲醇(100 毫升)结束反应。通过短二氧化硅柱过滤混合物，并浓縮。快速层析(1% 乙酸乙酉旨/己烷)得到(+)-24(21.9毫克，收率94%)，无色油状物。23D+19.3° 1.10, CHC13);
IR(CHCl3)3000(m)， 2960(s)， 2935(s)， 2880(m)， 2860(s)， 1612(m)， 1587(w), 1510(s)， 1462(m)， 1440(m)， l楊(w)， 1375(m)， 1360(m)， 1300(m)， 1250(s)， 1170(m)， lO卯(s)， 1034(s)， 1002(m)， 970(m), 934(w)， 850(m)， 832(s)， 720(m)cm";
)HNMR(500MHZ， C6D6)d7.24(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.80(d， J=8.6Hz， 2H)， 5.43(ddq， J=15.3， 7.8， 1.4Hz， IH)， 5.34(dqd， J=15.4， 6.3， 0.7Hz， IH)， 4.38(ABq， JAB=11.7Hz， ASAB=30.7Hz， 2H)， 3.58(表观t， J=5.2Hz， IH)， 3.57(dd， J=9.0， 5.1Hz， IH)， 3.36(dd， J=9.0， 7.2Hz, 1H)， 3.30(s， 3H)， 2.39(ddq， J=6.8， 6.8， 6.8Hz， IH)， 2.17-2.10(m， 1H)， l'58(表观d， J=6.1Hz， 3H)， 1.07(d， J=7.2Hz， 3H)， 1.05(d， J=6.9Hz， 3H)， l.OO(s， 9H)， O.lO(s， 3H)， 0'08(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.0， 135.6， 131.1， 129.1， 123.9， 113.7， 78.4， 72.6， 72.5， 55.3， 40.4， 37.9， 26.2， 26.1， 18.4, 18.0， 15.9， 15.1， -3.8， -4.1;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z393.2836[(M+H)+;计算值(32311410381: 393.2824]。
实施例19
醇(-)25
把PMB醚(-)-22(50.0毫克，0.106毫摩尔)和PMB乙縮醛(-)-15(46.5 毫克，0.106毫摩尔)的CH2Cl2(2.0毫升)溶液冷却至[JO。C，然后用1120(100 毫升)和DDQ(26.5毫克，0.117毫摩尔)处理。30分钟后，混合物用乙醚 (60毫升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(60毫升)、盐水(3x60毫升)洗涤， MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(梯度洗脱，5%—10%乙酸乙酯/ 己烷)得到(-)-25(31.0毫克，收率83%)，并回收(-)-15(40.0毫克，回收率 86%)。
(-)-25:23D-13.3° 0.99， CHC13);
IR(CHCl3)3640(w)， 3520(m)， 3000(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2890(m)， 2860(s)， 1660(w)， 1472(m)， 1465(m)， 1440(m)， 1407(m)， 1390(m)， 1380(m)， 1360(m)， 1258(s)， 1072(s)， 1023(s)， 1005(s)， 980(m)， 937(m), 847(s)cm";
W NMR(500MHZ， CDCl3)d5.50(表观dd， J=9.0， l.lHz， IH)， 3,65(dd， J=11.0， 4.8Hz， IH)， 3.59(dd， J=11.0， 5.7Hz， 1H)， 3.56(表观t， J=5.2Hz， IH)， 2.80-2.72(m， IH)， 2.25(d， J=1.0Hz， 3H)， 2.20(br s， IH)， 1.86-1.78(m， IH)， 0.99(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0'09(s， 3H)， 0.05(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl32.6， 121.7， 79.7， 65.6， 40.9， 38.8， 28.9， 26.1， 18.3， 15.5， 15.0， -3.9， -4,0;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z351.1087[M+;计算值<:15113102861: 351.1093]。
实施例20 醇(+)-26
在H2气氛下，在Pearlman催化剂(20。/oPd(OH)2/C， 104.1毫克)的存在下，把酰胺(+)-17(323.5毫克，0.738毫摩尔)的EtOH(8.0毫升)溶液搅拌5小时，然后过滤并浓縮。快速层析(10毫升二氧化硅，20%乙酸乙
酯/己烷)得到(+)-26(216.7毫克，收率92%)，无色油状物。 [a ]23D+16.1° 2.60， CHC13);
IR(CHCl3)3480(m， br)， 3000(s)， 2958(s)， 2935(s)， 2880(s)， 2860(s)， 1635(s)， 1460(s)， 1415(m)， 13卯(s), 1360(m)， 1285(w)， 1255(s)， 1174(m)， 1148(m)， 1093(s)， 1070(s)， 1047(s)， 1033(s)， 990(s)， 935(m)， 905(w)， 860(s)， 830(s)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d4.05(dd， J=9.1， 3.1Hz， IH)， 3.69(s， 3H)， 3.55-3.50(m， 1H)， 3.23(ddd， J=10.1， 10.1， 2.8Hz， 1H), 3.13(s， 3H)， 3.09(brm， 1H)，2.81(brm， IH)， 1.91-1.83(m， IH)， 1.14(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.879(d， J=7.0Hz， 3H)， 0'879(s， 9H)， 0.08(s， 3H)， 0.06(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl77.3， 75.2， 64.9， 61.5， 40.8， 38.2， 32.2， 26.0， 18.2， 15.9， 12.8， -4.1， -4.3;
高分辨质谱(CI， NH3) m/z320.2265[(M+H)+;计算值(^15113^048" 320,2256〗。
实施例21 醛(+)-27
把醇(+)-26(8.80克，27.5毫摩尔)和NEt3(15.3毫升，IIO毫摩尔)的 CH2Cl2(50毫升)溶液冷却至ij-l(TC，用S03.吡啶(13.1克，82.6毫摩尔)的 DMSO(100毫升)溶液处理。在室温下反应20分钟后，混合物用乙醚(300 毫升)稀释，用NaHSO4水溶液(1.0M， 200毫升)、盐水(4x200毫升)洗涤， MgSO4干燥，过滤并浓縮。快速层析(20。/。乙酸乙酉旨/己烷)得到(+)-27(8.55 克，收率98%)，无色油状物。23D+51.2° 1.00， CHC13);
IR(CHCl3)3010(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2895(m)， 2S65(m)， 1750(m)， 1720(s)， 1647(s)， 1460(s)， 1420(m)， 1390(s)， 1360(m)， 1255(s)， llSO(m)， 1105(m)， 1077(m)， 1040(s)， 995(s)， 936(m)， 853(s)， 837(s)， 710(m)， 657(m)cm-1,.
^NMR(500MHZ， CDCl3)d9.68(d， J=1.6Hz， 1H)， 4,22(dd， J=8.9， 2.6Hz， 1H)， 3.68(s， 3H)， 3.10(表观s， 4H)， 2.46(qdd， J=7.1， 2.6， 1.5Hz， 1H)， 1.16(d， J=6.9Hz， 3H)， L10(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.092(s， 3H)， 0.088(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)d203.2， 175.6， 75.1， 61.5， 52.1， 39.6， 32.1， 25.9, 18.2， 15.4， 10.2， -4.07， -4.11;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z 318.2096[(M+H)+;C15H32N04Si: 318.2100]。
实施例22 二噻垸(+)-28
把ZnCl2(在140。C下真空干燥l小时，170.5毫克，1.25毫摩尔)的乙醚(6.0毫升)溶液冷却至IJ0。C，加入(TMSSCH2)2CH2(175.0微升，0.628毫摩尔)。用醛(+)-27(180.0毫克，0.567毫摩尔)的乙醚(6.0毫升)溶液处理所得白色乳状悬浮液。混合物在(TC搅拌4.5小时，在室温下搅拌1.5小时后，在乙酸乙酯(50毫升)和氨水(30毫升)之间进行分配。有机相用盐水(2x30毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(10%乙酸乙酉旨/己垸)得到(+)-28(182.9毫克，收率79%)，白色固体。
mp55-57。C;23D+18.5°@1.44， CHC13);
IR(CHCl3)3015(m)， 2970(s)， 2945(s)， 2910(m)， 2870(m)， 1665(s)， 1475(m)， 1470(m)， 1437(m)， 1430(m)， 1420(m)， 1390(m)， 1365(m)， 1320(w)， 1280(m)， 1260(m)， 1120(m)， 1115(m)， 1097(m)， 1080(m), 1065(m)， l(HO(m)，訓O(m), 940(w)， 925(w)， 910(w)， 877(m)， 838(s)， 815(m)， 800(m)， 700(w)， 675(w)， 660(w)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d4.33(d， J=4.2Hz， IH)， 4.23(dd， J=7.1， 3.6Hz， 1H)， 3.68(s， 3H)， 3.15(s， 3H)， 2.98(dq， J=6.8， 3.7Hz， IH)， 2.90(ddd, J=14.1， 12.2， 2.5Hz， IH)， 2.83-2.77(m， 3H)， 2.09-2.03(m， IH)， 1.94(ddq， J=7.2， 7.2， 4.3Hz， IH)， 1.88-1.76(m， IH)， 1.08(d，
J=7.2Hz， 3H)， L07(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0.13(s， 3H)， 0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl76.2， 73.2， 61.0， 50.8， 44.2， 38.6， 31.3， 30.3， 26.2， 18.4， 12.9， 11.0， -4.1， -4.2;
高分辨质谱(CI ， NH3)m/Z408.2081[(M+H)+ ; 计算值 C18H38N03S2Si: 408.2062]。
分析计算值<:1811371^0382&: C， 53.03; H， 9.15;测量值 C， 53.06; H， 9.31。
实施例23 醛(+)-29
把二噻垸(+)-28(1.05克，2.58毫摩尔)的THF(40毫升)溶液冷却至U-78 。C，在15分钟内加入DIBAL(1.0M的己垸溶液，5.15毫升，5.15毫摩尔)。在-78。C反应10分钟后，混合物用甲醇(2.0毫升)猝灭，随后在乙醚和饱和Rochelle盐水溶液(各50毫升)之间分配。有机相用盐水(30毫升)洗涤， MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(10%乙酸乙酉旨/己烷)得到(+)-29(822 毫克，收率91%)，白色固体。
mp54-55。C;23D+50.8° 1.19， CHC13);
IR(CHCl3)2965(s)， 2940(s)， 2910(s)， 2865(s)， 2720(w)， 1730(s)， 1475(m)， 1467(m)， 1428(m)， 1418(m)， 1390(m)， 1365(m)， 1280(m)， 1260(s)， U90(m)， 1150(m)， 1104(s)， 1070(m)， 1030(s)， 1007(m)， 953(m)， 940(m)， 910(m)， 835(s)， 810(m)， 675(m)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d9.70(s， 1H)， 4.44(dd， J=8.3， 2.2Hz， IH)， 4.38(d， J=3.7Hz， 1H)， 2.93(ddd， J=14.1， 12.3， 2.6Hz， IH)， 2.84-2.80(m， 3H)， 2.43(qd， J=7.1， 2.2Hz， IH)， 2.13-2.07(m， IH)， 2.02(dqd， J=8.2， 7.1， 3.7Hz， IH)， 1.88-1.79(m， 1H)， l.lO(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.05(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.16(s， 3H)， -O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)d204.6， 71.1， 51.0， 49.7， 43.5， 31.3，
30.3， 26.2， 26.0， 18.4， 12.9， 6.8， -3.9， -4.3;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z349.1678[(M+H)+;计算值<:16113302323" 349.1691]。
分析计算值(31611320232^: C， 55.12; H， 9.25;测量值C， 55.08; H， 9.28。
实施例24
二甲氧基縮醛(+)-30
在室温下用TsOH.H20(8.6毫克，0.045毫摩尔)处理醛(+)-29(792毫克，2.27mmol)的HC(OMe)3/MeOH(48毫升，1: 5)溶液。30分钟后，加入NEt"1.0亳升)并浓縮混合物。快速层析(10%乙酸乙酯/己烷)得到 (+)-30(886毫克，收率99%)，白色固体。
mp58-59。C;23D+27.1° 2.85， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2940(s)， 2905(s)， 2860(m)， 2835(m)， 1473(m)， 1463(m)， 1432(m)， 1425(m)， 1415(m)， 1387(m)， 1362(m)， 1340(w)， 1278(m)， 1252(s)， 1190(m)， 1158(m)， 1104(s)， 1070(m)， 1050(m)， 1030(s)， 1005(m)， 963(m)， 938(m)， 908(m)， 873(m)， 834(s)， 810(m)cm";
iHNMR(500MHZ， CDCl3)d4.41(d， J=3.1Hz， IH)， 4.23(d， J=8.6Hz， IH)， 4.02(dd， J=8.6， 1.3Hz， 1H)， 3.29(s， 3H)， 3.26(s， 3H)， 2.93(ddd， J=14.0， 12.4， 2.5Hz， IH)， 2.85-2.78(m， 3H)， 2.1 l-2.05(m， IH)， 1.93-1.77(m， 3H)， l.OO(d， J=7.2Hz， 3H)， 0.91(s， 9H)， 0.85(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.17(s， 3H)， 0.09(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl05.0， 71.5， 53.0， 51.5， 51.2， 43.8， 37,4， 31.3， 30.2， 26.3， 18.8， 12.9， 8.1， -3.8， -4.3;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z417.1934[(M+Na)+ ; 计算值 C18H3S03S2SiNa: 417.1930]。
分析计算值(:181138 03 8281: C， 54.78; H， 9.70;测量值C，
54.80; H， 9.66。
实施例25
羟基縮醛(-)-32
把二噻烷(+)-30(3.60克，9.12毫摩尔)的10% HMPA/THF(60毫升) 溶液冷却到-78"C，并通过在15分钟内逐滴加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，5.63毫升，9.58毫摩尔)而对上述溶液进行处理。混合物在-78'C 搅拌1小时和在-42'C搅拌1小时后，再冷却到-78。C。通过套管加入苄基R-(-)-縮水甘油醚(1.65克，10.0毫摩尔)的10% HMPA/THF(12毫升)溶液。0.5小时后，将反应混合物升温到-42X:,反应0.5小时，用饱和NH4C1 水溶液(20毫升)猝灭。混合物用乙醚(200毫升)稀释，用水、盐水(各200 亳升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/己烷) 得到(-)-32(4.04克，收率79%)，无色油状物。。
实施例26 酮(+)-33
在0°C下用(CF3C02)2IPh(4.55克，10.6毫摩尔)处理羟基縮醛(-)-32(3.94克，7.05毫摩尔)的1120/甲醇(1: 9， 75毫升)溶液。5分钟后，用饱和NaHCO"20毫升)猝灭混合物，并用乙醚(200毫升)萃取。有机相用盐水(200亳升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(20%乙酸乙酉旨/己垸)得到(+)-33(2.66克，收率80%)，无色油状物。23D+36° 0.36， CHC13);
IR(CHCl3)3580(w， br)， 3005(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2卯0(m)， 2腦(m)， 1710(m)， 1463(m)， 1455(m)， 1387(m)， 1362(m)， 1253(m)， 1220(m)， 1105(s)， 1070(s)， 1053(s)， 1030(s)， 1002(m)， 938(m)， 866(m)， 830(s)， 808(m)， 690(m)， 660(m)cm";
丄H NMR(500MHZ， CDCl3)d7.34-7.25(m， 5H)， 4.54(表观s， 2H)， 4.40-4.25(m， 1H)， 4.23(dd， J=7.6， L9Hz， 1H)， 4.19(d， J=8.0Hz， 1H)， 3.46(dd， J=9.7， 4.9Hz， 1H)， 3.43(dd， J=9.7， 5.9Hz， 1H)， 3.27(s， 3H)， 3.25(s, 3H)， 3.01(d, J=3.8Hz， 1H)， 2.76(dd， J=18.0， 8.7Hz， 1H)， 2.74(dq， J=7.1， 7.1Hz， 1H)， 2.62(dd， J=17.9， 3.2Hz， 1H)， 1.83(dqd， J=8.0， 7.0， 1.9Hz， 1H)， 0.97(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.88(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.83(s， 9H)， 0.06(s， 3H)， -0.05(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)d213.0， 138.0， 128.4， 127.71， 127.68， 105.0， 73.4， 73.3， 71.8， 66.5， 52.9， 52,6， 52.3， 46.5， 37.9， 26.1， 18.4， 12.7， 8.8， -4.1， -4.8;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z491.2821[(M+Na)+ ; 计算值 C25H4406SiNa: 491.2805]。
实施例27 二醇(-)-34
把Me4NBH(OAc)3(1.80克，6.84毫摩尔)的HOAc/CH3CN(1: 1， 10.0 毫升)溶液冷却到-40。C，加入酮(+)-33(536毫克，1.14毫摩尔)的CH3CN(5 毫升)溶液。在-2(TC反应12小时后，混合物用饱和Rochelle盐水溶液(20 毫升)处理并用CH2Cl2(3x50毫升)萃取。合并有机萃取液，用饱和 NaHC03、盐水(各100毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(l: 1: 1， 012(:12/乙醚/己烷)得到(-)-34(519毫克，收率97%),无色油状物。23d-7.78° 0.900， CHC13);
IR(CHCl3)3680(w)， 3460(m， br)， 3015(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2900(m)， 2865(s)， 1470(m)， 1460(m)， 1390(m)， 1365(m)， 1260(m)， 1230(m)， 1208(m)， 1112(s)， 1065(s)， 1030(m)， lOlO(m)， 942(m)， 865(m)， 838(m)， 698(m)cm";
iHNMR(500MHZ， CDCl3)d7.33-7.30(m， 4H)， 7.29-7.25(m， 1H)， 4.55(ABq， JAB=12.0Hz， ASAB=15.7Hz， 2H)， 4.16-4.1 l(m， 1H)， 4.13(d， J=7.8Hz， 1H)， 4'07(dd， J=4.8， 1.6Hz， 1H)， 3.73(brs， 1H)， 3.68(dddd， J=9.3， 9.3， 2.4， 2.4Hz， IH)， 3.50(dd， J=9.6， 4.5Hz， IH)， 3.42(dd， J=9.4， 7.0Hz， IH)， 3.38(s， 3H)， 3'29(s， 3H)， 3.09(d， J=4.0Hz， IH)， 1.90(dqd， J=7.0， 7.0， 1.5Hz， 1H)， 1.76(brdd， J=13.6， 8.5Hz， IH)， 1.68(dqd， J=9.6， 6.9， 5.0Hz， 1H)， 1.49(ddd， J=14.3， 9.0， 2.9Hz， IH)， 0.894(d， J=7.9Hz， 3H)， 0.S86(s， 9H)， O.SO(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.055(s， 3H)， 0.048(s， 3H);
13C醒R(125MHZ， CDCl3)dl38.2， 128.4， 127.7， 127.6， 107.3， 74.5， 73.3， 71.0， 70.9， 67.8， 55.2， 52.1， 45.9， 37.3， 36.9， 25.9， 18.2， 11.6， 10.6， -4.3， -4.7;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z493.2951[(M+Na)+ ; 计算值 C25H4606SiNa: 493.2962]。
实施例28 醇(-)-35
在室温下用TsOH.H2O(2.0毫克，0.0105毫摩尔)处理(-)-34(123.3毫克，0.262毫摩尔)的苯(10毫升)溶液。20分钟后，混合物用NEt3(1.0毫升)猝灭并浓縮。快速层析(2%乙醚/012(:12)得到35(100.1毫克，p/a=2: 1，收率87%)，无色油状物。
P端基端基差向异构体(35): [a ]23D-3.3° 2.25， CHC13);
IR(CHCl3)3680(w)， 3580(w)， 3柳(w)， 3010(m)， 2960(s), 2930(s), 2880(m)， 2860(s)， 1603(w)， 1525(w)， 1515(w)， 1493(m)， 1470(m)， 1460(m)， 1450(m)， 1387(m)， 1360(m)， 1347(m)， 1330(m)， 1253(s)， 1225(m)， 1200(m)， U43(m)， lllO(s)， 1070(s)， 1045(s)， 1020(s), 1015(m)， 1003(m)， 985(m)， 950(m)， 870(m)， 853(m)， 833(s)， 807(m)， 800(m)， 790(m)， 690(m)， 670(m)， 657(m)cm";
NMR(500MHZ， CDCl3)d7.34-7.25(m， 5H)， 4'69(d， J=2.4Hz， 1H)， 4.55(ABq， JAB=12.0Hz， ASAB=14.6Hz， 2H)， 4.17-4.12(m， IH)， 3.78(ddd， J=9.7， 9.7， 2.5Hz， 1H)， 3.60(表Ht， J=2.7Hz， IH)， 3.51(dd， J=9.5， 4.1Hz， IH)， 3.42(s， 3H)， 3.39(dd， J=9.5， 7週z， IH)， 2.86(d， J=3.8Hz， 1H)， 1.88(表观qt， J=7.1， 2.7Hz， 1H)， 1.76(ddd， J=14.4， 8.9， 2.6Hz， IH)， 1.72-1.65(m， 1H)， L53(ddd， J=14.4， 9.3， 2.9Hz， IH)， 0.90(d， J=8.2Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.78(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.04(s， 3H)， 0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl38.2， 128.4， 127.7， 101.2， 76.7， 74.7， 73.3， 73.0， 67.4， 56.6， 41.1， 36.0， 34.7， 25.9， 18.1， 13.7， 9.7， —4.6， -4.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z461.2693[(M+Na)+ ; 计算值 C24H4205SiNa: 461.2699]。
Ot端基端基差向异构体(35): [a ]23D+48° 0.54， CHC13);
IR(CHCl3)3670(w)， 3570(w)， 3480(w， br)， 3005(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2880(m)， 2855(s)， 1600(w)， 1527(w)， 1515(w)， 1495(w)， 1460(m)， 1360(m)， 1253(s)， 1225(m)， 1212(m)， 1200(m)， 1170(m)， 1148(m)， U06(s)，雨7(s)， 1048(s)， 1030(s)， 963(m)， 872(m)， 833(s)， 788(m)， 690(m)cm";
力NMR(500MHZ ， CDCl3)d7.34-7.24(m ， 5H) ， 4.55(ABq ， JAB=12.1Hz， ASAB=14.4Hz， 2H)， 4.30(d， J=2.9Hz， IH)， 4.12-4.07(m， IH)， 4.01(ddd， J=9.2， 9.2， 2.7Hz， 1H)， 3.51(表观t， J=4.4Hz， IH)， 3.50(dd， J=9.5， 4.2Hz， IH)， 3.39(dd， J=9.5， 7.1Hz， IH)， 3.28(s， 3H)， 2.86(d， J=3.2Hz， 1H)， 1.85(qdd， J=7.3， 5.2， 2.9Hz， 1H)， 1.76(dqd， J=9.3， 6.9， 4.0Hz， IH)， 1.71(ddd， J=14.5， 9.0， 2.8Hz， 1H)， 1.55(ddd， J=14.4， 9.2， 2.9Hz， IH)， 0.96(d， J=7.3Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.81(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.03(s， 3H)， -O.Ol(s， 3H);
13CNMRd 138.2， 128.4， 127.7， 101.2， 76.7， 74.7， 73.3， 73.0， 67.4， 56.7， 41.1， 36.0， 34.7， 25.9， 18.1， 13.7， 9.7， -4.6， -4.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z461.2715[(M+Na)+ ; 计算值 C24H4205SiNa: 461.2699]。
实施例29 甲基吡喃糖苷36
把35(281.2毫克，p/a=2: 1， 0.642毫摩尔)和2， 6-二甲基吡啶(224.0 微升，1.92毫摩尔)的CH2Cl2(6.0毫升)溶液冷却至lj(TC，在5分钟内加入 TBSOTf(295.0微升，1.28毫摩尔)。在(TC下反应1小时后，混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用NaHSO4水溶液(1.0M， 50毫升)、盐水(100毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(5%乙酸乙酯/己垸)得到36(344.6毫克，p/a=2: 1，收率97%)，无色油状物。
a端基端基差向异构体23D+50.0。 1.44， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2935(s)， 2885(s)， 2860(s)， 1490(w)， 1460(m)， 1388(m)， 1378(m)， 1360(m), 1250(s)， 1190(m)， 1145(m)， 1105(s)，雨5(s)， 1050(s)， 1025(s)， 1002(s)， 963(m)， 934(m)， 867(m)， 833(s)， 690(m)cnr1;
NMR(500MHZ ， CDCl3)d7.32-7.25(m ， 5H) ， 4.51(ABq ， JAB=12.1Hz， ASAB=19.7Hz， 2H)， 4.23(d， J=4.8Hz， 1H)， 4.03(dddd， J=8.0， 5.3， 5.3， 2.5Hz， 1H)， 3.87(ddd， J=9.9， 7.8， 1.8Hz， IH)， 3.53(dd， J=7.2， 4.8Hz， IH)， 3.39(dd， J=9.8， 5.6Hz， IH)， 3.37(dd， J=10.0， 5.2Hz， 1H)， 3.33(s， 3H)， 1.79(dqd， J=7.1， 7.1， 4.9Hz， IH)， 1.71-1.64(m， 2H)， 1.53(ddd， J=14.4， 8.8， 1.9Hz， IH)， 0.94(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.865(s， 9H)， O麓(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.04(s， 3H)， 0'03(s， 3H)， 0.005(s， 3H);
13C雇R(125MHZ， CDCl3)dl38.5， 128.3， 127.6， 127.5， 103.8， 75.5， 73.2， 72.8， 69.8， 69.1， 55.7， 38.9， 38.5， 37.6， 26.0， 25.8， 18.18， 18.16， 15.1， 12.9， -3.9， -4.6， -4.7， -4.8;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z575.3552(M+Na)+ ; 计算值 C30H56O5Si2Na: 575.3564]。
卩端基端基差向异构体23D+13.30 1.38， CHC13);
IR(CHCl3)3003(m)， 2960(s)， 2935(s)， 2880(s)， 2860(s)， M95(w)， 1470(m)， 1464(m)， 1390(m)， 1360(m)， 1350(m)， 1330(w)， 1253(s)， 1155(s)， 1140(s)， 1120(s)， 1090(s)， 1045(s)， 1022(s)， 1002(s)， 953(m)， 933(m)， 850(s)， 830(s)， 690(m)， 658(m)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.32-7.22(m， 5H)， 4.74(d， J=2.4Hz， 1H)， 4.50(ABq， JAB=13.2Hz， A5AB=17.8Hz， 2H)， 4.23-4.18(m， 1H)， 3.74(ddd， J=10.6， 10.6， 1.3Hz， 1H)， 3.60(表观t， J=2.7Hz， 1H)， 3.48(s， 3H)， 3.38(dd， J=9.8， 4.5Hz， 1H)， 3.35(dd， J=9.8, 5.7Hz， 1H)， L88(qdd， J=7.1， 2.7， 2.7Hz， 1H)， 1.66(ddd， J=14.0， 10.1， 1.6Hz, 1H)， 1.63-1.55(m，
1H)， 1.49(ddd， J=14.0， 10.8， L8Hz， 1H)， 0.91(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.88(s， 9H)， 0.785(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.045(s， 3H), 0.040(s， 3H)， 0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl38.5， 128.2， 127.6， 127.4， 100.6， 76.9， 75.8, 73.2， 71.7， 67.9， 56.7， 41.1， 38.4， 35.0， 26.1， 25.8， 18.2， 18.1， 14.0， 9.7， -3.9， -4.5， -5.0;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z575.3560[(M+Na)+ ; 计算值 C30H56O5Si2Na: 575.3564]。
实施例30 伯醇37
在H2气氛下将36(331.6毫克，0.600毫摩尔)的EtOH/EtOAc(l: 8， 9毫升)溶液用Pd/C(10。/。湿润，E101 NE/W， 5L2毫克)处理3小时，然后过滤和浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/己垸)得到37(276.6毫克， (3/a=2: 1，收率99%)，无色油状物。
P端基端基差向异构体23D+16.9° 2.52， CHC13);
IR(CHCl3)3680(w)， 3590(w， br)， 3450(w， br)， 3000(m)， 2960(s)， 2925(s)， 2880(m)， 2855(s)， 1470(m)， 1462(m)， 1388(m)， 1360(m)， 1253(s)， 1222(m)， 1200(m)， U50(m)， 1130(m)， lllO(s)， 1098(m)， 1065(s)， 1046(s)， 1023(s)， 1002(m)， 980(m)， 952(m)， 894(m)， 865(m)， 850(m)， 830(s)， 663(m)， 657(m)cm";
NMR(500MHZ， CDCl3)d4.73(d， J=2.5Hz， IH)， 4.09-4.05(m， 1H)， 3.64(ddd， J=10.5， 10.5， 1.3Hz， 1H)， 3.60(表观t， J=2.5Hz， IH)， 3.62-3.59(m， 1H)， 3.47(s， 3H)， 3.47-3.42(m， IH)， 1.95-1.85(m， 2H)， 1.82(ddd， J=14.3， 9.2， 1.5Hz， 1H)， 1.60(dqd， J=10.2， 6.8, 2.5Hz， IH)， 1.45(ddd， J=14.3， 10.7， 2.6Hz， IH)， 0.895(d， J=7.5Hz， 3H)， 0.887(表2见s， 18H)， 0.785(d， J=6.8Hz， 3H)， 0'09(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.04(s， 3H)， 0.02(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl00.8， 76.8， 72.2， 69.5， 67.6， 56.8， 41.0， 38.2， 34.9， 25.9, 25.8， 18.1， 14.0， 9.7， -4.2， -4.6， -4.7， -5.0;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z485.3080[(M+Na)+ ; 计算值 C23H50O5SiNa: 485.3094]。
a端基端基差向异构体23D+54.9° 1.20， CHC13);
IR(CHCl3)3670(w) ， 35卯(w)3440(w ， br) ， 3000(m) ， 2960(s)， 2925(s)， 2880(m)， 2855(s)， 1463(m), 13卯(m)， 1360(m)， 1255(s)， 1225(m)， 1192(m)， 1168(m)， 1143(m)， 1102(s)， 1083(s)， 1045(s)， 1030(m)， 1002(m)， 963(m)， 932(m)， 862(m)， 833(s)cm";
W NMR(500MHZ， CDCl3)d4.25(d, J=4.2Hz， 1H)， 3.89(dddd， J=6.5， 4.6， 4.6， 4.6Hz， 1H)， 3.80(ddd， J=9.1， 9.1， 2.3Hz， IH)， 3.61(br dd， J=10.9， 3.4Hz， IH)， 3.51(dd， J=6.5， 4.6Hz， IH)， 3.52-3.48(m， IH)， 3.33(s， 3H)， 2.15(s， br， 1H)， 1.81(dqd， J=6.9， 6.9， 4.2Hz， IH)， 1.72-1.60(m， 3H)， 0.94(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.882(s， 9H)， 0.879(s， 9H)， 0.845(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0'02(s， 3H)， O.OO(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl04.0， 72.7， 71.3， 70.0， 67.6， 55.7， 38.7， 38.5， 37.3， 25.8， 18.13， 18.08， 15.2， 13.1， -4.4， -4.6， -4.7;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z485.3081(M+Na)+ ; 计算值 C23H50O5Si2Na: 485.3094]。
实施例31 醇38
在室温下用EtSH(8.90毫升，120毫摩尔)和MgBr2.Et2O(1.54克，5.96 毫摩尔)处理37(276.6毫克，0.598毫摩尔)的Et2O(40毫升)溶液。60小时后，混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用盐水(2xl00毫升)洗涤，MgS04 干燥，过滤并浓縮。快速层析(3。/。丙酮/己垸)得到38a(34.4毫克，收率12。/。) 和3邓(211.3毫克，收率71%)。B端基端基差向异构体无色油状物； [a ]23D+16.6° 1.18， CHC13);
IR(CHCl3)3595(m)， 3400(m， br)， 3000(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2855(s)， 1655(w)， 1612(s)， 1588(m)， 1510(s)， 1462(s)， 1375(m)， 1360(m)， 1300(m)， 1250(s， br)， 1170(m)，雨O(s， br)， l(BO(s)，訓2(m)， 967(m)， 835(s)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d5.08(d， J=2.3Hz, IH)， 4.04-4.00(m， IH)， 3.62(ddd， J=10.4， 10.4， l.OHz， 1H)， 3.60(ddd， J=ll.l， 11.1， 4.2Hz， IH)， 3.56(表观t， J=2.7Hz， 1H)， 3.43(ddd， J=11.7， 7.9， 4.1Hz， IH)， 2.70(dq， J=12.7， 7.4Hz， IH)， 2.67(dq， J=12.8， 7.5Hz， IH)， 1.95(dd， J=7.9， 4,8Hz， 1H)， L86(qdd， J=7.1， 2.7， 2.7Hz， 1H)， 1.79(ddd， J=14.4， 9.0， 1.4Hz， IH)， 1.66-1.59(m， 1H)， l'57(s， 3H)， 1.45(ddd, J=14.4， 10.5， 2.7Hz， 1H)， 1.27(表观t， JK7.4Hz， IH)， 0.99(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.79(d， J=6.8Hz， 3H), 0.083(s， 3H)， 0.075(s， 3H)， 0'04(s， 3H)， 0.03(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)d81.0， 76.2， 75.0， 69.8， 67.6， 41.9， 38.3， 34.5， 25.9， 25.8， 25.2， 18.1， 15.2， 14.4， 11.5， -4.2， -4.56, -4.63， -4.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z515.3037[(M+Na); 计算值 C24H5204SSi2Na: 515.3023]。
CC端基端基差向异构体无色油状物； [a ]23D+94.5° 0.33， CHC13);
IR(CHCl3)3680(w)， 3580(w)， 3440(w， br)， 3010(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2880(m)， 2860(s)， 1513(w)， 1470(m)， 1462(m)， 1390(m)， 1380(m)， 1360(tn)， 1257(s)， 1225(m)， 1200(m)， 1114(m)， 1070(s)， 1047(s)， 1022(m)，画2(m)， 957(m)， 860(m)， 833(s)， 705(s)， 660(m)cm";
JHNMR(500MHZ， CDCl3)d4.76(d， J=3.1Hz， IH)， 4.04(ddd， J=9.8， 9.8， 1.8Hz， IH)， 3.84(dddd， J=5.0， 5.0， 5.0， 5.0Hz， IH)， 3.57(dd，
J=11.0， 4.2Hz， 1H)， 3.53(表观t， J=4.0Hz， 1H)， 3.47(dd， J=11.0， 4.7Hz， 1H)， 2.57(dq， J=12.8， 7.5Hz， 1H)， 2.54(dq， J=12.8， 7.5Hz， 1H)， 1.97-1.91(m， 1H)， 1.75(ddd， J=14.7， 6.1Hz， 2.0， 1H)， 1.72-1.65(m， 1H)， 1.60(ddd， J=14.9， 10.0， 5.1Hz， 1H)， 1.60-1.50(br， 1H)， 1.23(表 Ht， J=7.4Hz， 3H), 1.06(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.92(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.85(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.12(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.05(s， 3H)， 0.02(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)d85.3， 73.8， 71.5， 69.2， 67.5， 40.6， 38.2， 36.4， 26.4， 26.1， 25.9， 18.2， 18.1， 17.5， 14.7， 13.9， -4.2， -4.4， -4.8;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z515.3045[(M+Na)+ ; 计算值 C24H5204SSi2Na: 515.3023]。
实施例32 片段(+)-C
把DMSO(100微升，1.42毫摩尔)的CH2Cl2(2.0毫升)溶液冷却到-78 。C并逐滴引入草酰氯(55.0微升，0.630毫摩尔)。15分钟后，通过套管引入38a(104.8毫克，0.213毫摩尔)的012(:12(1.0毫升冷(-78°(:)溶液 (2x500微升冲冼)。将所得乳状溶液在-78^搅拌15分钟并滴加1-Pr2NEt(370微升，2.12毫摩尔)。反应混合物搅拌0.5小时，慢慢升温到室温(15分钟)，用NaHSCMK溶液(l.OM， 4.0毫升)猝灭。有机相用乙醚 (30毫升)稀释，用盐水(3x30亳升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(2。/。乙酸乙酯/己垸)得到(+)-C(88.8毫克，收率86%)，无色油状物。。
实施例33 片段(-)-B
从乙烯基溴(-)-22出发
把(-)-22(3.78克，8.04毫摩尔)的HMPA/DMF(2: 1， 6毫升)溶液加入到KI(4.15克，250毫摩尔)、NiBr2(34.9毫克，0.160毫摩尔)和Zn粉(23.2 毫克，0.355毫摩尔)的混合物中。混合物在室温下搅拌15分钟，然后加热到9"C， 5分钟后混合物由绿色变成暗棕色，l小时后就成深绿色。在90。C下另外反应1小时后，混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(200毫升) 稀释，用盐水(4x200毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析 (2。/。乙酸乙酯/己烷)得到B(3.59克，包含13%未反应的乙烯基溴)，无色油状物。
从醛(+)-18出发
在室温下，用正丁基锂(1.6M的己垸溶液，23.0毫升，36.8毫摩尔) 处理EtPh3P+I-(15.1克，36.1毫摩尔)的THF(200毫升)悬浮液10分钟。另外反应10分钟后，通过套管将所得红色溶液加入到冷却的(-781:)12(8.02 克，31.6毫摩尔)的THF(300毫升)溶液中，加料时间为15分钟。形成的
黄色浆液在-78X:下搅拌5分钟，在-23"C下搅拌10分钟。在8分钟内加入NaHMDS(l.OM的THF溶液，31.0毫升，31.0毫摩尔)并再把混合物搅拌15分钟。通过套管(10ml冲冼)引入醛(+)-18(6.96克，18.3毫摩尔)的 THF(50毫升)溶液，将反应混合物在-23。C下搅拌10分钟，升温到室温，搅拌3小时，然后用甲醇(10毫升)猝灭。浓縮并通过二氧化硅柱(50%乙酸乙酯/己烷)过滤后，滤液用饱和Na2S203水溶液洗涤，盐水(各300毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(5%乙酸乙酯/己烷)得到B(Z/E为6: 1， 3.94克，收率41%)，无色油状物。
通过反相HPLC(梯度洗脱，90%CH3CN/H2O—100%01300得到 (-)-B的分析样品。23D-23° 0.30， CHC13);
IR(CHCl3)3000(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2880(m)， 2S55(s)， 1610(m)， 1588(w)， 1510(s)， 1463(m)， 1453(m)， 1428(m)， 1405(w), 1390(m)， 1377(m)， 1360(m)， 1303(m)， 1250(s)， 1180(m)， 1172(m)， 1080(s， br)， 1033(s)， 1002(m)， 948(m)， 935(m)， 922(m)， 833(s), 803(m)， 760(m， br)， 720(m)， 658(m)cm";
iHNMR(500MHZ， CDCl3)d7.25(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.87(d， J=8.7Hz， 2H)， 5,28(表观dd， J=8.9 ， 1.4Hz ， 1H) ， 4.41(ABq， JAB=7.0Hz ， △SAB=10.2Hz， 2H)， 3.80(s， 3H)， 3.60(表观t， J=5.3Hz， IH)， 3.51(dd， J=9.1， 5.1Hz， IH)， 3.23(dd， J=9.0, 8.0Hz， IH)， 2.54-2.47(m， IH)， 2.44(d， J=1.4Hz， 3H)， 2.00-1.92(m， 1H)， l.OO(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.95(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.02(s， 3H)， O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.1 ， 139.6， 131.0， 129.1， 113.7， 98.9， 76.5， 72.6， 72.5， 55.3， 44.5， 38.7， 33.5， 26.1， 18.4， 14.7， 14.5， -3.95， -3.99;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z541.1626[(M+Na)+ ; 计算值 C23H3903ISiNa: 541.1611]。
实施例34 烯烃(-)-39
将ZnCl2(1.32克，9.69毫摩尔)在16(TC下真空干燥过夜，然后用通过套管(2x25毫升冲冼)加入的(-)-A(5.25克，9.59毫摩尔)的干燥Et20(50 毫升)溶液对其进行处理。在室温下搅拌混合物，直到大部分ZnCl2溶解，之后冷却到-78。C。在30分钟内加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，17.0 毫升)，所得溶液再搅拌15分钟，升温到室温，搅拌1小时。通过套管向B(3.21克，6.19毫摩尔；Z/E为6: 1)和Pd(PPli3)4(364.0毫克，0.315毫摩尔)的混合物中加入该溶液。用铝箔覆盖混合物，搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用盐水(2xl00毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓缩。快速层析(5%乙酸乙酯/己垸)得到(-)-39(3.32克，收率66%)，白色半固体。23D-28.6。 1.53， CHC13);
IR(CHCl3)3010(m)， 2970(s)， 2940(s)， 2865(s)， 1620(m)， 15卯(w)， 1520(s)， 1465(s)， 1445(m)， 1390(m)，浅O(m)， 1360(m)， 1305(m)， 1250(s)， 1175(m)， 1115(s)， 1080(s)， 1040(s)， 970(m)， 940(w)， 860(m)， 835(s)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.36(d， J=8.7Hz， 2H), 7.22(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(d， J=9.0Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.9Hz， 2H)， 5'37(s， IH)， 5,00(d， J=10.2Hz， IH)， 4.36(ABq， JAB=11.6Hz， A5AB=17.4Hz， 2H)， 4.08(dd， J=11.2， 4.7Hz， IH)， 3.78(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 3.61(dd， J=7.1， 1.8Hz， IH)， 3.51(dd， J=9.9， L7Hz， 1H)， 3.47(表观t， J=11.0Hz， 1H)， 3.46(dd， J=9.1， 5屈z， 1H)， 3.38(dd， J=6.0， 4.8Hz， 1H)， 3.19(表观t， J=8.8Hz， 1H)， 2.51(ddq， J=10.1， 6.5， 6.5Hz， 1H)， 2,32(表观t， J=12.2Hz， IH)， 2.08-2.02(m， IH)， 1.99-1.93(m， 2H)， 1.88(dqd， J=7.1， 7.1， 1.8Hz， IH)， 1.67(brd， J=ll.lHz， 1H)， 1.55(d， J=0.5Hz， 3H)， l.Ol(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.94(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0.89(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.74(d， J=6.3Hz， 3H)， 0.73(d， J=6.4Hz， 3H)， O.(B(s， 3H)， 0.013(s， 3H)， 0.008(s， 3H)， 0.003(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8， 159.0， 132.0， 131.5， 131.2， 131.1， 129.0， 127.3， 113.7， 113.5, 101.1， 83.4， 78.49， 78.46, 73.3， 72.6， 72.5， 55.3， 38.8， 38.2， 37.5， 35.6, 33.7， 30.8， 26.27， 26.25， 23.1， 18.42， 18.40， 17.0， 14.6， 12.6， 12.1， 10.9， -3.5， -3.7， -3.8， -3.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z835.5315[(M+Na)+ ; 计算值 C47H80O7Si2Na: 835.5341]。
分析计算值C47H8。07Si2: C， 69.41; H， 9.91;测量值C， 69.52; H， 10.10。
实施例35 醇(-)-40
把烯烃(-)-39(2.65克，3.26毫摩尔)的CH2Cl2(32毫升)溶液冷却到0 °C，用H2O(1.50毫升)和DDQ(774毫克，3.41毫摩尔)处理。4小时后，混合物用012(:12(20毫升)稀释，MgS04干燥，二氧化硅柱(50%乙酸乙酯/己烷)过滤。浓縮后，将残渣溶于EtOH(50毫升)中并在室温下用 NaBHJ500毫克，过量)处理以减少杂质对甲氧苯甲基醛。0.5小时后，混合物在(TC下用饱和NRUC1水溶液(50毫升)猝灭，然后浓縮。残渣在 CH2C1J200毫升)和水(100毫升)之间分配。有机相用水(100毫升)洗涤， MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/己烷)得到(-)-40(2.06 克，收率91%)，白色固体。
mp: 99-10(TC; [a]23D-25.4°@1.35， CHC13);
IR(CHCl3)3520(w)， 3010(m)， 2960(s)， 2940(s)， 2S80(m)， 2S60(m)， 1620(m)， 1593(w)， 1520(m)， 1565(m)， 1390(m)， 1360(m)， 1255(s)， 1175(m)， 1165(m)， 1117(m)， 1075(s)， 1037(s)， 1025(s)， 1005(m)， 982(m)， 965(m)， 930(w)， 835(s)， 800(m)， 705(w)， 675(w)， 660(w)cm";
!HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.36(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.37(s， IH)， 5.01(d， J=10.1Hz， IH)， 4.09(dd， J=11.2， 4,7Hz，
1H)， 3.79(s， 3H)， 3.65(dd, J=10.4， 4.7Hz， 1H)， 3.63(dd， J=7.0， 1.8Hz， 1H)， 3.54-3.50(m， 1H)， 3.51(dd， J=10.0， 2.0Hz， 1H)， 3.47(表观t， J=11.2Hz， 1H)， 3.41(dd， J=6.6， 4,0Hz， 1H)， 2.59(ddq， J=13.2， 6.7， 6.7Hz， 1H)， 2.33(表观t, J=12.2Hz， 1H)， 2.24(表观t， J=5.5Hz， 1H)， 2.09-1.95(m， 2H)， 1,89(dqd， J=7.0， 7.0， 1.7Hz， 1H)， 1.84-1.77(m， 1H)， 1.72(br d J=11.0Hz， 1H)， 1.58(d， J=0.8Hz， 3H)， l.Ol(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.98(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.94(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.910(s， 9H)， 0.905(s， 9H)， 0.75(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.74(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.05(s， 3H)， O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8， 133.0， 131.5， 130.5， 127.3， 113.4， 101.0， 83.3， 81.6， 78.4， 73.3， 65.4， 55.3， 38.5， 38.2， 37.6， 37.0， 33.7， 30.8， 26.17， 26.16， 23.2， 18.4， 18.3， 17.4， 15.7， 12.6， 12.1， 10.9， -3.57， -3.61， -3.66， -3.9;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z693.4918[(M+H)+;计算值(33911730^2: 693.4945]。
分析计算值(:39117206812: C， 67.58; H， 10.47;测量值C， 67.30; H， 10.54。
实施例36 辚盐(-)-49
用PPh3(532毫克，2.03毫摩尔)和咪唑(158毫克，2.32毫摩尔)处理醇(_)-40(402.8毫克，0.577毫摩尔)的PhH/Et20(l: 2， 45毫升)溶液。咪唑溶解后，在强烈搅拌下加入12(437毫克，1.72毫摩尔)。混合物搅拌2 小时，然后用NEt3(2毫升)处理。所得黄色悬浮液用CH2Cl2(50毫升)稀释，用饱和Na2S2(VX溶液(100毫升)、饱和NaHCO3水溶液(100毫升)和盐水(2xl00毫升)洗涤。有机相用MgS04干燥，过滤和浓縮。通过短二氧化硅柱过滤(NEV乙酸乙酯/己烷，2: 10: 90)除去三苯基氧憐，得到不纯的碘化物42。制备型薄层色谱(500mm硅胶板，4%丙酮/己垸)获得分析样品，不稳定的白色固体
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.35(d， J=8.8Hz， 2H)， 6'85(d， J=8.7Hz，
2H)， 5.37(s， 1H)， 5.02(d， J=10.2Hz， 1H), 4.08(dd， J=11.2， 4.7Hz， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.62(dd， J=7.0， 1.8Hz， 1H)， 3.51(dd， J=9.9， 1.7Hz， 1H)， 3.47(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 3.37(dd， J=6.3， 4.3Hz, 1H)， 3.32(dd， J=9.6， 4.5Hz， 1H)， 2.99(dd， J=9.5， 8.6Hz， 1H)， 2.50(ddq， J=10.2， 6.5， 6.5Hz， 1H)， 2.31(表观t， J=12.2Hz， 1H)， 2.08-1.95(m， 2H)， 1.88(dqd， J=7.1， 7.1， 1.7Hz， 1H)， 1.85-1.78(m， 1H)， 1.74(brd， J=11.7Hz， 1H)， 1.57(表观s， 3H)， l.Ol(表观d， J=7.0Hz， 6H)， 0.91-0.89(m, 3H)， O.卯(s， 9H)， 0.89(s, 9H)， 0.74(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.73(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.05(s， 3H)， O.Ol(s， 3H)， -0.02(s， 3H);
"CNMR(125MHZ， CDCVl。/o吡啶-d5， 20mg样品)dl59.8， 132.9， 131.5， 130.4， 127.3， 113.5， 101.1， S3.3， 79.6， 78.5， 73.3， 55.3， 41.4， 38.3， 37.6， 36.0， 33.7， 30.8， 26.20， 26.17， 23.2， 18.4， 17.7， 17.3， 13.5， 12.6， 12.2， 10.9， -3.5， -3.6， -4.0;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z803.3935[(M+H)+ ; 计算值 C39H7205ISi2: 803.3963]。
将非常敏感的不纯碘化物(经过二氧化硅过滤得到的得到的)与I-Pr2NEt(300微升，1.72毫摩尔)和PPh3(2.47克，9.42毫摩尔)快速混合。混合物在8(TC加热24小时，然后冷却到室温，并用己烷(2x30毫升)萃取。残渣通过快速层析(2。/。甲醇/CHCl3)纯化，得到(-)-49(224.9毫克，从(-)-39开始，收率37%)，浅黄色泡沫。浓縮己垸萃取液，通过快速层析(2%乙酸乙酯/己垸)纯化得到环化产物的混合物(200毫克)。进一步通过正相HPLC(1.5。/。乙酸乙酯/己垸)纯化得到(-)-50，为主要环化产物。
Wittig试剂(-)-49:23D-25.3° 1.48， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2930(s)， 2860(m)， 1615(m)， 1590(w)， 1515(m)， 1485(w)， 1460(m), 1440(m)， 1385(m)， 1360(m)， 1300(m)， 1250(s)， 1215(m， br)， U80(m)， lllO(s)， 1080(m)， 1025(m)， 1005(m)， 965(m)，
945(w)， 860(m)， 830(s)， 732(m)， 725(m)， 710(m)， 680(m)， 653(m)cm";
力NMR(500MHZ， CDC13;与浓度有关)d7.82-7.76(m， 15H)， 7.35(d， J=8.8Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.35(s， IH)， 5.30(d， J=10.5Hz， IH)， 4.07(dd， J=11.2， 4.7Hz， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.73-3.67(m， 2H), 3.56(dd， J=7.0， 1.8Hz， IH)， 3.48(dd， J=9.8， 1.7Hz， IH)， 3.46(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 3.31(ddd， J=15.6， 11.2， 11.2Hz， 1H)， 2.49(ddq， J=10.5， 6.4， 6.4Hz， 1H)， 2.25(表观t， J=12.1Hz， IH)， 2.10-1.92(m， 3H)， 1.85(dqd， J=7.1, 7.1, 1.8Hz， IH)， 1.57-1.52(m， IH)， 1.56(s， 3H)， 0.98(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.89(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.852(s， 9H)， 0.849(s， 9H)， 0.72-0.71(m， 3H)， 0.71(d， J=6.6Hz， 3H), 0.69(d， J=6.9Hz， 3H)， O.lO(s， 3H)， -0.02(s， 3H)， -0.03(s， 3H)， -0.07(s， 3H);
13C NMR(125MHZ ，CDCl3)dl59.8 ，135.2(Jcp=2.6Hz)， 133.5(JCP=10.0Hz)， 132.9， 131.4, 130.6(JCP=12.6Hz)， 130.3， 127.3， 118.4(Jcp=85.5Hz)， 113.4， 101.0， 83.2， 80.1(Jcp=14.0Hz)， 78.3， 73.2， 55.3 ， 38.1 ， 37.4 ， 36.0 ， 33.7(Jcp=4.4Hz) ， 33.6 ， 30.7 ， 26.1 ， 25.5(JCP=49.7Hz)， 22.9， 18.33, 18.29， 17.2， 17.1， 12.5， 12.1， 10.9， -3.2， -3.6， -3.7， -4.0;
高分辨质谱(FAB， NBA)m/z937.5708[(M-I)+;计算值(:57118605 8": 937.5751].
烯烃(-)50:白色固体； mp: 80-82°C; [a]23D-18° 0.48， CHC13);
IR(CHCl3)2955(s)， 2920(s)， 2880(m)， 2850(s)， 1640(w)， 1613(m)， 1588(w)， 1517(m)， 1460(m)， 1387(m)， 1360(m)， 1300(m)， 1250(s)， 1178(m)， 1170(m)， 1160(m)， 1115(m)， 1080(m)， 1023(s)， lOOO(m)， 980(m)， 960(m)， 930(w)， S87(m)， 855(m)， 830(m)， 715(m)cm";
!HNMR(500MHZ， C6D6)d7.62(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.83(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.46(s， IH)， 5.00(s， 1H)， 4.95(s， IH)， 3.93(dd， J=ll.l， 4.7Hz， IH)， 3.89(dd， J=7.2， 1.5Hz， IH)， 3.55(dd, J=9.9， 1.9Hz， 1H)， 3.51(表
观t， J=5.9Hz， 1H)， 3.27(s， 3H)， 3.22(表观t， J=11.0Hz， 1H)， 2.32(dd， J=13.6， 3.5Hz， 1H)， 2.27-2.20(m， 1H)， 2.16(dd， J=13.7， 9.5Hz' 1H), 2.07-1.92(m， 4H)， 1.87-1.80(m， 1H)， 1.50-1.42(m， 1H)， 1.18(d， J=7,lHz， 3H)， 1.10(d， J=6.6Hz， 3H)， L06(d， J二6.6Hz， 3H)， 1.04(s， 9H)， 1.02(d， J=7.0Hz， 3H)， l.OO(s， 9H)， 0.41(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.13(s， 3H)， 0。09(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.06(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8(q)， 150.7(q)， 131,5(q), 127.3， 113.4， 108.3(CH2)， 101.0， 83.2， 81.9， 78.1， 73.3(CH2)， 55.2， 49.9， 44.9， 41.4(CH2)， 39.0(CH2)， 38.3， 36.6， 33.4， 30.8， 26.3， 25.9， 18.5(q)， 18.2(q)， 17.8， 15.5， 12.9， 12.1， 11.0， -3.4， -3.7， -4.6， -4.7;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z697.4642[(M+Na)+ ; 计算值 C39H70O5Si2Na: 697.4659]。
实施例37 模型烯烃(+)-43
在室温下，在10分钟内向(CH3)2CHP+Ph3l-(2.52克，5.83毫摩尔)的 PhMe(20毫升)悬浮液中加入NaHMDS(0.6M的PhMe溶液，9.46毫升，5.68 毫摩尔)。15分钟后，把混合物冷却到-78"C，通过套管引入醛(+)-18(1.46 克，3.84毫摩尔)的PhMe(15毫升)溶液(15ml冲冼)。在-78t:反应20分钟和在室温下反应30分钟后，用甲醇(1.0毫升)猝灭反应。分离溶液，油状残渣用己烷(3x30毫升)萃取。然后将合并的有机溶液浓縮，并且进行快速层析(2%乙酸乙酉旨/己烷)得到(+)-43(1.44克，收率92%)，无色油状物23D+8.07。
2.57， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2925(s)， 2880(s)， 2855(s)， 1610(m)， 1585(m)， 1510(s)， 1460(s)， 1375(m)， 1360(m)， 1300(m)， 1245(s)， 1172(m)，雨5(s， br)， 1035(s)， 1003(m)， 970(m)， 950(m)， 935(m)， 862(s)， 835(s)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.23(d， J=9.0Hz， 2H)， 6.85(d， J=8,6Hz， 2H)， 4.92(d-quintet (五重峰)，J=9.7， L4Hz， 1H)， 4.37(表观s， 2H)，
3.78(s， 3H)， 3,49(dd， J=9.2， 4.9Hz， 1H)， 3.39(dd， J=6.3， 4.5Hz， 1H)， 3.19(dd， J=9.0， 8.4Hz， 1H)， 2.49(ddq， J=9.6， 6.7， 6.7Hz， 1H)， 2.00-L92(m， 1H)， 1.63(d， J=1.2Hz， 3H)， 1.55(d， J=L3Hz， 3H)， 0.945(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.874(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.873(s， 9H)， O.Ol(表观s， 6H);
13C NMR(125MHZ， CDC13)159.0， 131.1， 129.7， 129.4， 129.1， 113.7， 78.6， 72.6， 55.3， 38.5， 36.0， 26.2， 25.8， 18.4， 17.9， 17.0， 14.8， -3.88， -3.95;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z407.2984[(M+H)+;计算值(32411430381: 407.2981]。
实施例38 醇(+)-44
用H2O(500微升)和DDQ(320毫克，1.41毫摩尔)处理烯烃(+)-43(387.6毫克，0.954毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中形成的混合物。在室温下处理30分钟后，用短二氧化硅柱(50%乙酸乙酯/己烷)过滤混合物，并浓縮。快速层析(3%乙酸乙酉旨/己烷)得到(+)-43(273.1毫克，收率 99%)，无色油状物。23D+17.5° 2.80， CHC13);
IR(CHCl3)3620(w)， 3500(m， br) ， 2955(s) ， 2925(s) ， 2880(s)， 2860(s)， 1460(s)， l德(m)， 1375(m)， 1360(m)， 1337(m)， 1252(s)， 1070(s)， 1050(s)， 1015(s)， 1002(s)， 978(m)， 933(m)， 832(s)cm";
!H雇R(500MHZ， CDCl3)d4.92(表观d quintet, J=9.7， L4Hz， 1H)， 3.66(ddd， J=11.0， 4.4， 4.4Hz， 1H)， 3.52(ddd， J=11.0， 5.5， 5.5Hz， 1H)， 3.42(dd， J=6.8， 4.0Hz， 1H)， 2.57(ddq， J=9.6， 6.8， 6.8Hz， 1H)， 2.45(表观t， J=5.2Hz， 1H)， 1.85-1.78(m， 1H)， 1.65(d， J=L3Hz， 3H)， 1.59(d， J=1.3Hz， 3H)， 0.98(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.92(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0.08(s， 3H)， 0.05(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl30.7， 128.5， 81.7， 65.5， 38.1， 37.4，
26.2， 25.8， 18.3， 17.9， 17,4， 15.9， -3.7， -3.9;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z287.2418[(M+H)+;计算值<:161135 0281: 287.2406]。
实施例39 维悌希试剂(+)-46
在室温下和强烈搅拌下，把碘(1.08克，4.24毫摩尔)加入到醇(+)-44(810毫克，2.83毫摩尔)、PPh3(l.ll克，4.24毫摩尔)和咪唑(289毫克， 4.24毫摩尔)的苯/乙醚(l: 2， 21毫升)溶液中。40分钟后，混合物用乙醚(100毫升)稀释，用饱和Na2S2O3(50毫升)、盐水(100毫升)洗涤，MgS04 干燥，过滤并浓縮。快速层析(己垸)得到45/47/48的混合物(1.06克，收率97%， 18: 1: 1)，无色油状物；然后用I-Pr2NEt(928微升，5.33毫摩尔)和PPh3(7.01克，26.7毫摩尔)处理该物质，之后在8(TC加热13小时。混合物用己烷萃取(3xl00毫升)。残渣通过快速层析(2。/。甲醇/CHCl3)纯化，得到维悌希试剂(+)-48(207.1毫克，从(+)-46开始计算的收率38%)，浅黄色泡沫。浓縮己垸萃取液并通过快速层析(己垸)纯化得到两个环化产物的混合物(380毫克)，进一步通过制备型薄层色谱(己垸)纯化，得到(-)-49和(-)-50。
Wittig试齐U(+)-46:23D+4.8° 1.23， CHC13);
IR(CHCl3)2940(s)， 2860(m)， 1588(w)， 1482(w)， 1468(m)， 1460 (m)， 1440(s)， 1380(m)， 1360(w)， 1310(w)， 1253(m)， 1230(m)， 1210(m)， lllO(s)， lOSO(m)， 1050(m)， 1018(m)， lOOO(m)， 995(m)， 860 (m)， 832(s)， 800(m)， 708(m)， 680(m)， 652(m)cm、
力NMR(500MHZ， CDC13;与浓度有关)d7.81-7.67(m， 15H)， 4.92(d， J=9.7Hz， 1H)， 3.50(表观t， J=5.3Hz， 1H)， 3.38(ddd， J=14.9， 14.9， 1.5Hz， 1H)， 3.25(ddd， J=15.6， 11.1， ll.lHz， 1H)， 2.42(ddq， J=9.7， 6.6， 6.6Hz， IH)， 2.10-2.00(m， 1H)， L53(s， 3H)， l'43(s， 3H)， 0.83(s， 9H)， 0.81(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.75(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.03(s，
3H)， -0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ ， CDCl3)d ， 135.3(Jcp=2.8Hz)， 133.3(Jcp=9.9Hz)， 131.0， 130.6(Jcp=12.4Hz)， 128.0， 118.2(Jcp=85.6Hz)， 80.4(Jcp=13.3Hz)， 36.0， 33.0(Jcp=4。0Hz)， 26.1， 25.6， 25.1(Jcp=50.8Hz)， 18.3， 18,1， 17.9， 16.4， -3.3， -4.0;
高分辨质谱(FAB， NBA)m/z531.3221[(M-I)+;计算值(:3411480 &: 531.3213]。
烯烃(-)-47:无色油状物；。
烯烃(-)—48:无色油状物；23D-3.8。
0.24， CHC13);
IR(CHCl3)2953(s)， 2925(s)， 2880(m)， 2855(m)， 1638(w)， 1470(m)， 1460(m)， 1385(w)， 1373(m)， 1360(w)， 1250(m)， 1135(m)， 1117(m)， llOO(m)， 1075(m)， 1028(m)， lOOO(m)， 932(w)， 865(m)， 830(s)cm";
]H NMR(500MHZ， C6D6)d4.84-4.83(m， 1H)， 4.79陽4.77(m， IH)， 3.46(表观t， J=5.3Hz， IH)， 1.94-1.88(m， IH)， 1.87-1.78(m， 2H)， 1.73(ddd， J=12.4， 7.3， 7.3Hz， 1H)， 1.66(表观dd， J=1.3， 0.8Hz， 3H)，
L45(ddd， J=12.2， 10.3， 8.7Hz， 1H)， l.OO(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.99(s, 9H)， 0.96(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.05(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， C6D6)dl47.4(q)， 110.3(CH2)， 82.3， 53.1， 45.4， 37.5(CH2)， 37.3， 26.1， 19.3， 18.4(q)， 18.0， 15.6， -4.4， -4.5;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z269.2315[(M+H)+;计算值<:1611330&: 269.2300]。
实施例40 醇(+)-51
在H2气氛下将烯烃(+)-44(70.9毫克，0.28毫摩尔)的 EtOH/EtOAc(l: 8， 4.5毫升)溶液用Pd/C(10。/。湿润，E101NE/W， 15.2
毫克)处理18小时。混合物通过短二氧化硅吸量管过滤并浓縮。快速层析(5%乙酸乙酯/己烷)得到(+)-51(70.8毫克，收率100%)，无色油状物。23D+28。
0.15， CHC13);
IR(CHCl3)3680(w)， 3620(w)， 3500(w， br)， 3010(m)， 2960(s)， 2935(s)， 2900(m)， 2885(m)， 2860(m)， 1522(w)， 1510(w)， 1470(m)， 1426(m)， 1420(m)， 1412(m)， 1387(m)， 1370(m)， 1255(m)， 1205(m)， 1070(m)， 1030(m)， 1013(m)， 1002(m)， 980(m)， 925(m)， 833(s)， 720(m)， 665(m)， 658(m)cm";
'H NMR(500MHZ， CDCl3)d3.60-3.56(m， 2H)， 3.46(dd， J=5.5， 3.8Hz, 1H)， 2.46(br s， 1H)， 1.89-1.81(m， 1H)， 1.74-1.66(m， 1H)， 1.64-1.56(m， 1H)， 1.21(ddd， J=13.3， 8.9， 4.6Hz， 1H)， 1.09(ddd' J=13.7， 9.6， 5.3Hz， IH)， 0.94(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0.88(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.86(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.83(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.095(s， 3H)， 0.07(s， 3H);
13C画R(125MHZ， CDCl3)d81.3， 66.3， 42.5， 37.8， 35.7， 26.1， 25.4， 23.8， 21.8， 16.4， 15.1， -3.9， -4.1;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z289.2565[(M+H)+;计算值(3161137 0281: 289.2562]。实施例41 碘化物(+)-52
在室温下和强烈搅拌下，用碘(198毫克，0.780毫摩尔)处理醇(+)-51(150毫克，0.520毫摩尔)、PPh3(205毫克，0.780毫摩尔)和咪唑(53毫克，0.780毫摩尔)的苯/乙醚(l: 2; 6.0毫升)溶液。40分钟后，混合物用乙醚(100毫升)稀释，用饱和Na2S2O3(50毫升)、盐水(100毫升)洗涤， MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(己烷)得到(+)-51(195毫克，收率 94%)，无色油状物。23D+24.2° 2.21， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2935(s)， 2900(m)， 2860(s)， 1470(m)， 1463(m)， 1425(w)， 1405(w)， 1382(m)， 1368(m)， 1360(m)， 12卯(w)， 1255(s)， 1190(m)， 1170(m)， 1082(s)，賜5(m)， 1028(m)， 1003(m)， 970(w)， 932(w)， 832(s)cm";
^NMR(500MHZ， CDCl3)d3.41(dd， J=9.6， 3.7Hz， IH)， 3.38(dd， J=6.3， 2.6Hz， IH)， 3.10(dd， J=9.6， 7.5Hz， IH)， 1.72-1.56(m， 3H)， 1.17(ddd， J=13.4， 8.3， 5.4Hz， 1H)， 1.09(ddd， J=13.3， 5.9， 2.1Hz， IH)， 0.99(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.88(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.84(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.81(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.06(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)d79.1， 43.7， 39.8， 33.8， 26.2， 25.3， 23.5， 22.0， 18.7， 18.5， 15.9， 14.4， -3.65， -3.71;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z399.1572[(M+H)+;计算值(:1611360股 399.1580]。
实施例42 维悌希试剂(+)-53
将碘化物(+)-52(195毫克，0.489毫摩尔)和苯(100毫升)的混合物用 I-Pr2NEt(85微升，0.488毫摩尔)和PPh3(1.28克，4.88毫摩尔)处理，然后在7(TC加热24小时。混合物用己烷(3x20毫升)萃取。通过快速层析(3。/0
甲醇/CHCl。纯化残渣得到(+)-53(303毫克，收率94%)，白色泡沫； [a ]23D+3.3° 2.14， CHC13);
IR(CHCl3)2950(s)， 2930(s)， 2855(m)， 1588(w)， 1482(w)， 1463(m)， 1438(s), 1385(m)， 1365(w)， 1253(m)， 1225(m)， 1207(m)， lllO(s)， 1080(m)， 1032(m)， lOOO(m)， 832(s) ， 804(m) ， 708(m) ， 680(m)， 653(m)cm—1;
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.83-7.67(m， 15H)， 3.70(ddd， J=15.6， 11.0， ll.OHz， IH)， 3.52(dd， J=7.6， 1.7Hz， 1H)， 3.45(表观t， J=15.4Hz， IH)， 2.08-1.97(m， IH)， 1.70-1.62(m， 1H)， 1.51(9条线，J=6,5Hz， IH)， 1.09-0.97(m， 2H)， 0.850(s， 9H)， 0.79(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.77(d， J=7.9Hz， 3H)， 0.74(d， J=6.5Hz， 3H)， 0.68(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.12(s， 3H), 0.1 l(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl35.2(Jcp=2.7Hz)， 133.6(Jcp=9.9Hz)， 130.6(Jcp=12.4Hz)， 118.5(Jcp=85.5Hz)， 80.1(Jcp=12.9Hz)， 43.5， 33.6， 32.6(Jcp=3,7Hz)， 26.2， 25.3(Jcp=51.1Hz)， 25.0， 23.4， 21,7， 18.6， 18.5， 13.7， -2.7， -3.8;
高分辨质谱(FAB， NBA)m/z533.3369[(M-I)+;计算值C34H5。OPSi: 533.3357]。
实施例43 烯烃(-)-54
将辚盐(-)-49用无水苯共沸干燥并在使用之前在5(TC真空加热3小时。把(-)-49(97.7毫克，0.0917毫摩尔)的THF(700微升)溶液冷却到-78 。C并用NaHMDS(1.0M的THF溶液，85.5微升，0.0855毫摩尔)处理。混合物在(TC搅拌20分钟后，再冷却到-78。C，加入醛C(28.0毫克，0.0570 毫摩尔)的THF(300微升)溶液。在-78t:反应10分钟和在室温下反应2小时后，混合物用饱和NH4C1水溶液(1.0毫升)猝灭并用乙醚(30毫升)萃取。乙醚溶液用水、盐水(各30毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(2%乙酸乙酯/己烷)得到(-)-56(50.0毫克，收率76%)，无色油
状物。23。—44.9。 @2.09， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2930(s)， 2855(s)， 1615(m)， 1587(w)， 1517(m)， 1463(s)， 1380(m)， 1360(m)， 1320(m)， 1300(m)， 1250(s)， 1170(m)， 1160(m)' 1120-1000(s， br)， 990(m)， 965(m)， 935(m)， 900(m)， 835(s), 807(m)， 670(m)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.35(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.85(d， J=8。8Hz， 2H)， 5.37(s， IH)， 5.27(dd， J=11.2， 7.8Hz， 1H)， 5.19(表观t， J=10.9Hz， IH)， 5.08(d， J=10.1Hz， IH)， 5.06(d， J=2.2Hz， 1H)， 4.68(表观t， J=9。lHz， IH)， 4.08(dd， J=11.2， 4.7Hz， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.68(表观t， J=10。lHz， IH)， 3.61(dd， J=7.1， 1.7Hz， 1H)， 3.53(表观t， J=2.6Hz， IH)， 3.50(dd， J=9.9， 1.6Hz， 1H)， 3.46(表观t， J=ll.lHz, 1H)， 3.25(表观t， J=5.3Hz， IH)， 2.71陽2.58(m， 1H)， 2.68(dq， J=12.8， 7.4Hz， IH)， 2.62(dq， J=12,8， 7.4Hz， 1H)， 2.50(m， 1H)， 2.30(表观t， J=12.2Hz， IH)， 2.08-2,01(m， IH)， 1.98-1.90(m， 1H)， 1.88(dqd， J=7.1， 7.1， 1.7Hz， 1H)， 1.82(表观qt， J=7.1， 2.6Hz， 1H)， L65(br d， J=12.4Hz， IH)， 1.62-1.57(m， 2H)， 1.56(d， J=0.4Hz， 3H)， 1.38(ddd， J=13.6， 10.7， 1.5Hz， IH)， 1.29-1.22(表观t， J=7.4Hz， 3H)， l.OO(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.3Hz， 3H)， 0.930(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.925(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.90(s， 18H)， 0.89(s， 9H)， 0.86(s， 9H)， 0.74(表观d， J=6.6Hz， 6H)， 0.73(d， J=6.1Hz， 3H)， 0.05(s， 3H)， 0'04(s， 3H)， (X03(s， 3H)， 0.019(s， 3H)， 0.017(s， 3H)， 0.013(s， 3H)， 0'009(s， 3H)， O.OO(s, 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8， 134.4， 131.9， 131.8, 131.5， 131.4， 127.3， 113.4， 101.0， 83.4， 80.9， 80.4， 78.5， 76.7， 76.5, 74.2， 73.3， 65.5， 55.2， 42.5， 41.9， 38.2， 37.5， 37.1， 35.4， 34.4， 33.8， 26.3， 26.2， 26.0， 25.9， 25.1， 23.2， 18.5， 18.4， 18.12， 18.08， 17.0， 16.6， 15.6， 14.4， 12.7， 12.1， 11.6， 10.9， -2.7， -3.5， -3.66， -3.69， -4.2， -4.5， -4.9， -5.0;
高分辨质谱(FAB , NBA)m/zll71.7799[(M+Na)+ ; 计算值
C63H120O8SSi4Na: 1171.7781]。
实施例44 羟基二烯烃(-)-55
把烯烃(-)-54(49.8毫克，0.0434毫摩尔)的CH2Cl2(4.4毫升)溶液冷却到-78。C并在5分钟内加入DIBAL(1.0M的甲苯溶液，430微升，0.430 毫摩尔)。在-78。C反应10分钟和在0。C反应30分钟后，用饱和Rochelle 盐水溶液(500微升)猝灭反应。混合物用乙醚(60毫升)稀释，用饱和 Rochelle盐水溶液、盐水(各60毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(5%乙酸乙酉旨/己垸)得到(-)-57(38.0毫克，收率88%)，无色油状物。23D-320 @1.卯，CHC13);
IR(CHCl3)3500(w， br)， 2960(s)， 2935(s)， 2卯0(m)， 2885(m)， 2860(s)， 1610(m)， 1585(w)， 1510(m)， 1470(m)， 1460(m)， l糊(m)， 1375(m)， 1360(m)， 1300(m)， 1250(s)， 1170(m)， 1095(m)， 1080(m)， 1047(s)，訓O(m)， 960(m)， 950(m)， 933(m)， 835(s)， 805(m)， 665(m)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.24(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.85(d， J=8.6Hz， 2H)， 5.27(dd， J=11.4， 7.8Hz， 1H)， 5.20(表观t， J=10.3Hz， IH)， 5.10(d， J=10.0Hz， IH)， 5.05(d， J=2.2Hz， IH)， 4.68(表观t， J=9.2Hz， IH)， 4.49(ABq， JAB=10.4Hz， ASa^23.4Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.73(ddd， J=10.7， 4.0， 4.0Hz， 1H)， 3.68(表观t， J=10.4Hz， 1H)， 3.57(ddd， J=10.6， 5,1， 5.1Hz， 1H)， 3.53(dd， J=5.4， 3.4Hz， 1H)， 3.50(表观t， J=5.2Hz， 1H)， 3.35(表观t， J=5.5Hz， 1H)， 3.26(表观t， J=5.2Hz， 1H)， 2.68(dq， J=12.8， 7.4Hz， 1H)， 2.61(dq， J=12.8， 7.5Hz， 1H)， 2.71-2.58(m， 2H)， 2.51-2.44(m， 1H)， 2.22(表观t， J=12.4Hz， 1H)， 1.99-1.86(m， 3H)， 1.81(表观qt, J=7.1， 2.6Hz， 1H)， L72(br d， J:12.7Hz， 1H)， 1.62-1.57(m， 1H)， 1.61(s， 3H)， 1.56-1.48(m， 1H)， L38(ddd， J=13.5， 12.3， 1.4Hz， 1H)， 1.27(表观t， J=7.4Hz， 3H)， 1.03(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.02(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95-0.92(m， 9H)， 0.93(s， 9H)， 0.90(s， 9H)， 0.89(s' 9H)， 0.86(s，
9H)， 0.74(d， J=8.0Hz， 3H)， 0.73(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.08(s， 6H)， 0.05(s， 3H)， 0.024(s， 3H)， 0.020(s， 3H)， 0.012(s， 3H)， 0.009(s， 3H)， 0.006(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.4， 134.4， 132.3， 131.7， 130.9， 130.4， 129.3， 114.0， 86.3， 80.9， 80.4， 77.6， 76.5， 75。3, 74.2， 65.6， 65.5， 55。3， 42.6， 41.9， 40.0， 37.6， 37.0， 36.8， 35。9， 35.2， 34.5， 26.30， 26,27， 25.9， 25.8， 25.1， 23.2， 18.53， 18.47， 18.13， 18.07， 17.1， 16.6， 15.7， 15.6， 14.4， 13.6， 11.6， 11.4， -2。8， -3'2, -3.4，-3.6， -4.2， -4.5， -4.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zll73.7859[(M+Na)+ ; 计算值 C63H12208SSi4Na: 1173.7835]。
实施例45 醛(-)-56
把醇(-)-55(13.8毫克，0.0120毫摩尔)和Et3N(42微升，0.30毫摩尔) 的CH2Cl2(200微升)溶液冷却至U(TC，用SO3.吡啶(40毫克，0。251毫摩尔) 的DMSO(600微升)溶液处理。在0。C下反应45分钟后，混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用NaHS(VK溶液(l.OM， 30毫升)、盐水(2x30毫升) 洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(3%乙酸乙酯/己垸)得到 (-)-56(13.2毫克，收率96%)，无色油状物。23D-32.1° @1.40， CHC13);
IR(CHCl3)2960(s)， 2935(s)， 2880(m)， 1720(m)， 1610(m)， 1512(m)， 1470(m)， 1460(m)， 1387(m)， 1380(m)， 1360(m)， 1340(m)， 1320(m)， 1300(m)， 1250(s)， lllO(s)， 1098(s)， 1080(s)， 1048(s)， 1002(m)， 988(m)， 965(m)， 950(m)， 935(m)， 835(s)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d9.78(d， J=2.5Hz， IH)， 7.20(d， J=8,6Hz， 2H)， 6'85(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.27(dd， J=ll.l， 7.8Hz， 1H)， 5.19(表观t， J=10'4Hz， IH)， 5.10(d， J=10.0Hz， IH)， 5.05(d， J=2.1Hz， IH)， 4.67(表观t， J=8.9Hz， IH)， 4.45(表观s， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.68(表
观t， J=10'2Hz， 1H)， 3.58-3.56(m， 2H)， 3.51(表观t， J=2。6Hz， 1H)， 3.25(表观t， J=5.2Hz， 1H)， 2.73(dqd， J=7。l ， 6.0， 2.6Hz， 1H), 2.7()-2.57(m， 3H)， 2.51-2,44(m， 1H)， 2.23(表观t， J=12.4Hz， 1H)， 1.98-L85(m， 2H)， 1.81(表观qt， J=7.1， 2.6Hz， 1H)， 1.67(br d， H3.0Hz， 1H)， L60(s， 3H)， 1.62-1,50(m， 2H)， 1.37(ddd， J=13.8， 10.4， 1.5Hz， 1H)， 1.26(表观t， J=7.4Hz， 3H)， 1.10(d， J=7.0Hz， 3H)， 1.02(d， J=7.0Hz, 3H)， 0.938(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.932(d， J=7.8Hz， 3H)， 0.919(s， 9H)， 0,918(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0.88(s， 9H)， 0.86(s， 9H)， 0.732(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.726(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.053(s， 3H)， 0.047(s， 3H)， 0.02(s， 6H)， 0.009(s， 3H)， 0.005(s， 6H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)d204。6， 159.3， 134.4， 132.3， 131.8， 130.8， 130,3， 129.1， 128.3， 113.8， 82.6， 80.9， 80.4， 76.5, 74.5， 74.2， 65.5， 55.3， 49.5， 42.5， 41.9， 40.3， 37.1， 36.8， 35,4， 34.9， 34.4， 26.3， 26.2， 25.9， 25.8， 25.1， 23.2， 18.49， 18.45， 18.12， 18.07， 17.0， 16.6， 15.6， 14.4， 13.3， 12.1， 11.6， 11.4， -2.8， -3.3， -3.4，-3.7， -4.2， -4.5， -4.9， -5.0;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zll71.7670[(M+Na)+ ; 计算值 C63H12 ASSiNa: 1171.7676〗。
实施例46 四烯(-)-57
把Ph2PCH2CI^CH2(40微升，0.19毫摩尔)的THF(1.0毫升)溶液冷却至U-78i:并加入叔丁基锂(1.7M的戊垸溶液，72.0微升，0.122毫摩尔)。混合物在(TC搅拌30分钟，再冷却至U-78'C，用Ti(OiPr)4(45微升，0.15 毫摩尔)处理。30分钟后，通过套管引入冷的(-78t:)醛(-)-56(30.2毫克， 0.0262毫摩尔)的THF(1.0毫升)溶液，将所得混合物在-78t:搅拌10分钟，在(TC搅拌1小时。然后加入Mel(20微升，0.32毫摩尔)，反应在O t:下保持30分钟，升温到室温，用铝箔避光保存，搅拌过夜。反应混合物用乙醚(30毫升)稀释，用NaHSO4水溶液(1.0M)、盐水(各30毫升) 洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(2%乙酸乙酯/己垸)得到16:
1的Z/E异构体混合物(20.0毫克，收率70%)，油状物。移液管快速层析 (20。/。苯/己烷)得到Z-烯烃(-)57，无色油状物。23D—57.2。@2.56， CHC13);
IR(CHCl3)3015(m) ， 2960(s) ， 2940(s) ， 2900(m) ， 2885(m), 2860(s)， .1613(w)， 1515(m)， 1475(m)， 1465(m)， 13卯(w)， 1380(w)， 1360(w)， 1250(s)， lllO(m)， llOO(m)， 1080(m)， 1050(s)， 1003(m)， 963(w)， 950(w)， 835(s)， 800(m)， 790(m)， 770(m)， 700(w)， 6卯(w)， 670(w)， 655(w)cm";
NMR， (500MHZ， CDCl3)d7.25(d， J=8.2Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.57(dddd， J=16.8， 11.0， 11.0， 0.7Hz， 1H)， 6.00(表观t， J=ll.lHz， IH)， 5.55(表观t， J=10.5Hz， IH)， 5.26(dd， J=11.2， 7.8Hz， IH)， 5.20-5.16(m， 2H)， 5.09(d， J=10.1Hz， IH)， 5.05(d， J=2.2Hz， IH)， 5.03(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.67(表观t， J=9.1Hz， 1H)， 4.49(ABq， JAB=10.6Hz， A5ab-41.3Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.68(表观t， J=10.2Hz， 1H)， 3.52(表观t， J=2.6Hz， 1H)， 3.43(dd， J=4.8， 3.9Hz， 1H)， 3.24-3.21(m， 2H)， 3.01-2.94(m， 1H)， 2.67(dq， J=12.8， 7.4Hz， 1H)， 2.61(dq， J=12.8， 7.5Hz， 1H)， 2.71-2.57(m， 1H)， 2.46-2.39(m， 1H)， 2.00(表观t， J=12.4Hz， 1H)， L83-1.73(m， 3H)， 1.64(brd， J=14.0Hz， 1H)， 1.62-1.52(m， 2H)， 1.55(d， J=0.5Hz， 3H)， 1.36(ddd， J=13.7， 10.8， 1.5Hz， 1H)， 1.26(d， J二7.4Hz， 3H)， 1.25(d， J=7.4Hz， 3H)， 1.08(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.93(s， 9H)， O.卯(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.89-0.86(m， 3H)， 0.86(s， 9H)， 0.73(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.70(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.08(s， 6H)， 0.05(s， 3H)， 0.02(s， 3H)， 0.013(s， 3H)， O.OlO(s， 6H)， -0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.1 ， 134.5， 134.3， 132.2， 131.9， 131.8， 131.2， 129.13， 129.07， 117.6， 113.7， 84.6， 80.9， 80.5， 76.5， 75.0， 74.2， 65.5， 55.3， 42.5， 41.9， 40.2， 37.2， 36.1， 35.4， 35.3， 34.5， 29.7， 26.3， 26.0， 25.9， 25.1， 23.1， 18.7， 18.6， 18.5， 18.14， 18.09， 17.0， 16.8， 15.6， 14.8， 14.4， 11.6， 10.6， -2.8， -3.2， -3.3，-3.6， -4.2， -4.5， -4.90， -4.93;
高分辨质谱(FAB， NBA)m/zll95.8001[(M+Na)+;计算值 C66H12407SSi4Na: 1195.8042]。
实施例47 内酯(-)-58
用pH^7.0的磷酸盐缓冲液(500微升)和HgCl2(215毫克)处理二烯烃 (-)-57(7.0毫克，0.00597毫摩尔)的THF/CH3CN(2: 1， 1.50毫升)溶液。悬浮液在室温下搅拌40分钟，用乙醚(30毫升)稀释，用盐水(2x30毫升) 洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。移液管快速层析(5%乙酸乙酯/己垸) 得到乳醇的混合物，无色油状物，在室温下用DMSO(1.0毫升)和 Ac^(X200毫升)对其进一步处理2天。混合物用乙醚(30毫升)稀释，用饱和NaHCO"30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。移液管快速层析(2%乙酸乙酯/己烷)得到(-)-58(5.5毫克，从(-)-57起计算收率为82%)，无色油状物。23D-31.6 0.23， CHC13);
IR(CHCl3)3015(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2880(m)， 2855(m)， 1725(m)， 1610(w)， 1510(w)， 1460(m)， 1385(m)， 1373(m)， 1360(m)， 1300(w)， 1250(s)， 1230(m)， 1200(m)， 1170(m)， 1120(m)， 1097(m)， 1060(m)， 1045(s)， 1020(m)， 1003(m)， 980(w)， 955(w)， 930(w)， 905(w)， 867(m)， 835(s)， 800(m)， 695(m)， 670(m)， 660(m)cm";
'HNMR(500MHZ， CDCl3)d7.25(d， J=9.0Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.57(ddd， J=16.7， 10.6， 10.6Hz， 1H)， 6.00(表观t， J=lLOHz， IH)， 5.55(表观t， J=10.5Hz， IH)， 5.26(dd， J=ll.l， 7.9Hz， IH)， 5.19(dd， J=15.4， 1.4Hz， IH)， 5.18(表观t， J=10.1Hz， IH)， 5.10(d， J=10.2Hz， IH)， 5.01(d， J=10.0Hz， IH)， 4.75(表观t， J=9.2Hz， 1H)， 4.50(ddd， J=10.5， 1.3， 1.3Hz， IH)， 4.50(ABq， JAB=10.6Hz， ASaj^42.6Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.60(表观t， J=2.4Hz， 1H)， 3.42(dd， J=5.1， 3.7Hz， 1H)， 3.23(dd， J=7.5， 3.7Hz， 1H)， 3.20(表观t， J=5.4Hz， 1H)， 3.01-2.94(m，
1H)， 2.60(qd， J=7.7， 2.6Hz， 1H)， 2.62-2.55(m， 1H)， 2。45-2.38(m， 1H)， 1.98(表观t， J=12.3Hz， 1H)， 1。84-1.67(m， 3H)， 1.63(brd， J=13.2Hz， 1H)， 1.52(s' 3H)， 1.55-1.48(m， 1H)， L20(d， J=7.6Hz， 3H)， 1.09(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.93(表观d， J:6,7Hz' 6H)， 0.93(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.86(s， 9H)， 0.85(s， 9H)， 0.84(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.69(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.085(s， 3H)， 0.079(s， 3H)， 0.051(s， 3H)， 0.046(s， 3H)， 0.042(s， 3H)， 0.029(s， 3H)， 0.028(s， 3H)， -0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl73.2， 159.1， 134.4， 133。4， 132.4， 132.2， 131,9.， 131.3， 131.2， 129.11， 129.09， 117.6， 113,7， 84.6， 80.5， 76.9， 75.0， 74.9， 64.6， 55.3， 44.1， 42.7， 40.1， 37。5， 36.0， 35.44， 35'37， 35.2， 34.2， 26.31， 26.28， 25.9， 25.7， 23.0， 18。7， 18.6， 18.4， 18.1， 18.0， 17.1， 16.5， 16.4， 14.9， 14.1， 10.5， -3。0， -3.2，-3.3， -4.3， -4.4， -4.5， -4.8， -4.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zl 149.783 6 [(M+Na)+ ; 计算值 C64H118OsSi4Na: 1149.7802]。
实施例48 醇(-)-59
在0。C，用H2O(50微升)和DDQ(3.0毫克，0.0132毫摩尔)处理(-)-58(4.0毫克，0.00355毫摩尔)的CH2Cl2(500微升)溶液，l小时后，混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用盐水(3x30毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。移液管快速层析(2%乙酸乙酯/己烷)得到(-)-59(3。4毫克，收率95%)，无色油状物。23D-37° 0.19， CHC13);
IR(涂膜，CHCl3在NaCl片上)3510(m)， 3360(m， br)， 3180(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2880(s)， 2855(s)， 1730(s， br)， 1596(m)， 1460(s)， 1385(s)， 1362(s)， 1325(m)， 1255(s)， 1220(m)， 1100(s)， 1043(s)， 983(m)， 937(m)， 904(m)， 832(s)， 770(s)， 663(m)cm-';
力NMR(500MHZ， CDCl3)d6.58(dddd， J-16.8, 10.6， 10.6， 0.7Hz， 1H)， 6.01(表观t， J-ll.OHz， 1H)， 5.36(表观t， J=10.4Hz， 1H)， 5.27(dd， J=ll.l， 7.9Hz， 1H)， 5.22-5.16(m， 2H)， 5.12(d， J=10.1Hz， 1H)， 5.03(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.76(表观t， J=9.2Hz， 1H)， 4.71(表观t， J=6.1Hz， 1H)， 4.50(ddd， J=10.5， 10.5， L3Hz， 1H)， 4.44(br s， 2H)， 3.62(表观t， J=2.4Hz， 1H)， 3.42(表观t， J=4.5Hz， 1H)， 3.22(表观t， J=5.3Hz， 1H)， 2.98(ddq， J=10.1， 6.6， 6.6Hz， 1H)， 2.60(qd， J=7.6， 2.7Hz， 1H)， 2.63-2.55(m， 1H)， 2.48-2.41(m， 1H)， 2.09(表观t， J=12.4Hz， 1H)， 1.93陽1.88(m， 1H)， 1.87陽1.77(m， 2H)， 1.71(ddd， J=14.1， 10.8， 1.6Hz， 1H)， 1.67(br d， J=13.7Hz， 1H)， 1.56(表观s， 3H)， 1.55-1.50(m， 1H)， 1.21(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.5Hz， 3H)， 0.918(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.915(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.86(s， 9H)， 0.853(d， J=6.4Hz， 3H)， 0.847(s， 9H)， 0.70(d， J=6.8Hz, 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.053(s， 3H)， 0.051(s， 3H)， 0.040(s， 3H)， 0.037(s， 3H)， 0.03(s， 3H)， -0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl73.3， 156.9， 133.6， 133.5， 132.4， 132.1， 131.9， 131.4， 129.8， 118.0， 80.5， 78.9， 74.9， 64.6， 44.2， 42.7， 37.8， 37.4， 36.0， 35.3， 35.2， 34.5， 34.2， 26.3， 26.2， 25.9， 25.7， 23.0， 18.5， 18.4， 18.1， 18.0， 17.5， 17.1， 16.44， 16.38， 14.1， 13.7， 10.1， -3.0， -3.4， -3.6， -4.4， -4.5， -4.8;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zl072.7264[(M+Na)+ ; 计算值 C57HmN08Si4Na: 1072.7283]。
实施例50 迪莫利德[(-)-l]
将烯烃(-)-60(5.8毫克，5.5毫摩尔)在48。/。的HF-CH3CN(l: 9， LO
毫升)中形成的溶液在室温下搅拌12小时，然后用饱和NaHC03水溶液 (5。0毫升)猝灭。混合物用乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取。用盐水(5.0毫升) 洗涤合并的有机萃取液，MgS04干燥，过滤并浓縮。移液管快速层析(梯度洗脱，1: 30—1: 6的MeOH/CHCl3)得到(-)-l(2.0毫克，收率60%)，白色无定形固体23D-16° 0.03， MeOH);
IR(CHCl3)3690(w)， 3620(w)， 3540(w)， 3430(w)， 3020(s)， 2975(m)， 2935(m)， 1740(m)， 1590(w)， 1540(w)， 1520(w)， 1467(w)， 1430(w)， 1385(m)， 1330(w)， 1233(s)， 1210(s)， llOO(w)， 1045(m), 1033(m)， 975(w)， 930(m)， 910(w)， 793(m)， 777(m)， 765(m)， 750(m)， 705(m)， 687(m)， 670(m)， 660 (m)， 625(w)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d6.60(dddd， J=16.8， 8.4， 8'4, 0.8Hz， IH)， 6.02(表观t， J=ll.lHz， IH)， 5,51(dd， J=11.2， 7.9Hz， 1H)， 5.42(ddd， J=10.6， 10.6， 0.6Hz， IH)， 5.34(表观t， J=10.4Hz， IH)， 5.20(dd， J=16.9， 1.9Hz， IH)， 5.16(d， J=10.0Hz， IH)， 5.11(d， J=10.1Hz， 1H), 4.77-4.69(m， IH)， 4.70(dd， J=7.3， 4.2Hz， 1H)， 4.60(ddd， J=10.0， 10.0， 2.4Hz， IH)， 4.56(br s， 2H)， 3.73(m， 1H)， 3.28(m， IH)， 3.18(dd， J=6.8， 4.8Hz， IH)， 2.98(ddq， J=10.1， 6.9， 6.9Hz， 1H)， 2.78(ddq， J=9.8， 6.8， 6.8Hz， IH)， 2.66(qd， J=7.3， 4.6Hz， IH)， 2,60-2.55(m， IH)， 2.10-1.80(m， IOH)， 1.69(ddd， J=14.4， 10.3， 3.1Hz， 1H)， 1.64(d， J=1.3Hz， 3H)， 1.30(d， J=7.4Hz， 3H)， 1.06(d， J=6.9Hz， 3H)， l.OO(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.97(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.94(d， J=6'8Hz， 3H)， 0.82(d， J=6.3Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl73.6， 157.0， 134.4， 133.7， 133.4， 132.9， 132.2， 129.9， 129.8， 117.9， 79.1， 78.9， 77.9， 75.7, 73.2， 64.4， 43.1， 41.0， 37.4， 36.1， 36.0， 35.8， 35.3， 34.8， 33.1， 23.3， 18.4， 17.4， 15.6， 15.5， 13.7， 12.5， 9.0;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z616.3840[(M+Na)+ ; 计算值 C33H55N08Na: 616.3826]。
实施例51(图16和17)
A. 甲苯磺酸盐lOl
在0。C下，用对甲苯磺酰氯(286毫克，1.5毫摩尔)处理二烯烃16(参见，Smith等人，J. Am. Chem. Soc, 1995， 117， 12011)(1.15克，
1.0毫摩尔)的无水吡啶(10毫升)溶液。允许混合物升温至室温4-6小时。
真空除去吡啶，残余物通过快速层析纯化得到甲苯磺酸盐ioi。
B. 芳烃102
在(TC下将苯基锂(2.7毫升，1.8M的环己烷-乙醚(70: 30)溶液)滴加到碘化铜(I)(460毫克，2.4毫摩尔)的无水二乙醚(5毫升)溶液中。向所得混合物中加入甲苯磺酸盐101(780毫克，0.6毫摩尔)的乙醚(5毫升) 溶液，并在搅拌下将所得混合物升温到室温。4小时后，加入饱和的氯化铵水溶液(20毫升)。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到102。
C. 乳醇103
向102(120毫克，0.1毫摩尔)的四氢呋喃-乙腈(15毫升，2: l)溶液中加入磷酸盐缓冲液(p1^7， 5毫升)和氯化汞(II)(272毫克，1。0毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌l小时。反应混合物用乙醚(ioo毫升)稀释，用饱和盐水溶液(2x50毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。通过快速层析纯化残余物得到103，为a和(3端基差向异构体的混合物。
D. 内酯104
向103(84毫克，0.070毫摩尔)的二甲亚砜(10毫升)溶液中加入乙酸酐(2毫升)。在室温下反应2天后，混合物用乙醚(10毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)、饱和盐水溶液(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到104。
E. 醇105
在0。C下，向104(56毫克，0.050毫摩尔)的二氯甲垸(3毫升)溶液中
加入水(50毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌(52毫克，0.018毫摩尔)。l小时后，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用饱和盐水溶液(3x25毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到105。
F. 氨基甲酸酯106
向105(10毫克，0.010毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.12毫升，l.OO毫摩尔)。30分钟后，反应混合物用二氯甲烷(4毫升)稀释，并加入中性三氧化二铝(l克)。所得悬浮液另外搅拌4小时。过滤反应混合物并在硅胶上用色谱法分离浓縮的滤液得到 106。
G. 四醇107
在环境温度下搅拌106(10毫克，0.0096毫摩尔)在48%的氢氟酸-乙腈(l: 9， 2毫升)中形成的溶液。12小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (25毫升)，并用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取混合物。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到107。
实施例52(图18-20) A.醇203
向粉末状4A分子筛(2.0克)在100毫升无水甲苯中形成的浆液中加入硼酸盐202(参见，Roush等人，J. Am. Chem. Soc. 1990， 112， 6348)(170毫升，l.OM的甲苯溶液)。所得溶液在室温下搅拌IO分钟，然后冷却至U-78。C 。在2小时内加入醛201 (参见，Solladie等人，Tetrahedron Lett. 1987, 28， 797)(113毫摩尔)的甲苯(100毫升)溶液，随后在-78"C 将反应维持10小时。加入过量的乙醇-硼氢化钠(大约0.75克/10毫升)，并将反应混合物升温到(TC。加入1N氢氧化钠水溶液(300毫升)，把混合物剧烈搅拌2小时。分离各层，水层用乙醚(5x300毫升)萃取。合并的有机相经碳酸钾干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到 203。
B. 双甲硅烷基醚204
把203(75毫摩尔)的二甲基甲酰胺(150毫升)溶液冷却到0i:并用咪唑(150毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(100毫摩尔)处理。所得溶液升温到室温。12小时后，把反应混合物倾入到1500毫升水中并用乙醚萃取 (3x200毫升)。用水(2x50毫升)和饱和盐水溶液(50毫升)洗涤乙醚萃取物，用硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到204。
C. 醇205
把溶液204(20毫摩尔)的500毫升甲醇溶液冷却到-78'C并用臭氧和氧气流处理直到溶液由无色转化为钢青色。用硼氢化钠(100毫摩尔)小心地猝灭粗反应混合物，并将所得溶液升温到室温。3小时后，通过小心地加入水来破坏过量的硼氢化钠。真空除去甲醇，并使残余物在饱和的氯化铵水溶液(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)之间分配。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯(2xl00毫升)萃取。合并的有机相经无水硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到205。
D. 三乙基甲硅烷基醚206
把205(15毫摩尔)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液冷却到(TC并用咪唑(30毫摩尔)和三乙基氯硅烷(20毫摩尔)处理。所得溶液升温到室温。 12小时后，把反应混合物倾入到300毫升水中并用乙醚萃取(3x40毫升)。用水(2x25毫升)和饱和盐水溶液(25毫升)洗涤乙醚萃取物，用硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到206。
E. 醇207
向206(6毫摩尔)在乙酸乙酯-乙醇(8: 1， 90毫升)中形成的溶液中加入钯/碳(10%湿润，500毫克)。在氢气下将混合物搅拌3-6小时，然后过滤并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到207。
F. 醛208
向-1(TC的207(13毫摩尔)和三乙胺(50毫摩尔)的二氯甲烷(26毫升) 溶液中加入三氧化硫-吡啶(39毫摩尔)的二甲亚砜(50毫升)溶液。混合物在室温下搅拌1小时并用乙醚(150毫升)稀释。有机相用硫酸氢钠水溶液(1M， IOO毫升)、饱和盐水溶液(4xl00毫升)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到208。
G. Wittig产物209
将辚盐15(参见，Smith等人，J. Am. Chem. Soc, 1995， 117， U011)(02毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(2毫升)中并冷却至lJO。C。加入双(三甲基甲硅垸基)氨化钠(0.2毫摩尔，l.OM的四氢呋喃溶液)，并在or下将反应混合物搅拌30分钟。冷却到-78'C后，加入醛208(0.1毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液，并把混合物在-78"C下搅拌10分钟和在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2毫升)，并用乙醚(3x20毫升)萃取所得混合物。用水(2x25毫升)和饱和盐水溶液(25毫升)洗涤醚层，用硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到209。
H. 羟基二烯烃210
用二异丁基氢化铝(0.5毫升，l.OM的甲苯溶液)处理-78。C的 209(0.05毫摩尔)的(^2(:12(5毫升)溶液。所得溶液在-78t:搅拌10分钟，在(TC搅拌30分钟。用饱和酒石酸钾钠溶液(50毫升)猝灭反应并用乙醚 (60毫升)对混合物进行稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到210。
I. 醛211
向-l(TC的207(1.3毫摩尔)和三乙胺(5.0毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升) 溶液中加入三氧化硫-吡啶(3.9毫摩尔)的二甲亚砜(5毫升)溶液。混合物在室温下搅拌1小时并用乙醚(15毫升)稀释。有机相用硫酸氢钠水溶液(1M， IO毫升)、饱和盐水溶液(4xlO毫升)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到211。
J.四烯212
把二苯基烯丙基磷(0.08毫升，0.38毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液冷却到-78t:并加入叔丁基锂(0.14毫升，1.7M的戊烷溶液)。把混合物升温到(TC， 30分钟后，再冷却至lj-7纩C，用异丙醇钛(IV)(0.30毫摩尔)处理。30分钟后，以在四氢呋喃(2毫升)中形成的溶液的形式引入醛211(0.30毫摩尔)。所得溶液在-78"C搅拌15分钟，在(TC搅拌1小时。加入甲基碘(0.64毫摩尔)，并将反应升温到室温12小时。反应混合物用乙醚(60毫升)稀释，用硫酸氢钠水溶液(30毫升，l.OM)、饱和盐水溶液(30毫升)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到212。
K.醛213
把草酰氯(1.5毫摩尔)滴加至l」-78'C的二甲亚砜(3毫摩尔)在二氯甲垸(4毫升)中形成的溶液中。15分钟后，通过套管加入-78t:的212(l毫摩尔)的二氯甲垸(2毫升)溶液。另外的15分钟后，加入二异丙基乙胺(4.5 毫摩尔)，反应在l小时内逐渐升温到室温并用硫酸氢钠水溶液猝灭。混合物用乙醚(50毫升)稀释，并用水(2x30毫升)、饱和盐水溶液(2x30 毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到 213。
L.酯214
向-78。C的(F3CCH20)2POCH2C02Et(2毫摩尔)和18-冠-6(2.4毫摩尔)
的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(2毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液。所得溶液在-78'C搅拌10分钟，然后用醛213(1.2 毫摩尔)在4毫升四氢呋喃中形成的溶液处理。将反应混合物升温到(TC 并保持6-8小时，然后用饱和的氯化铵水溶液(10毫升)猝灭。分离水层，并用己烷(2x25毫升)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到214。
M.醇215
在0。C下，向214(0.050毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入水(50 毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌(0.018毫摩尔)。l小时后，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用饱和盐水溶液(3x25毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到215。
N.氨基甲酸酯216
向215(0.010毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(1.00毫摩尔)。30分钟后，反应混合物用二氯甲烷(4毫升)稀释，并加入中性三氧化二铝(l克)。所得悬浮液另外搅拌4小时。过滤反应混合物并在硅胶上用色谱法分离浓縮的滤液得到216。
0.三醇217
在环境温度下搅拌216(0.010毫摩尔)在48%的氢氟酸-乙腈(l: 9， 2毫升)中形成的溶液。12小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)，并用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取混合物。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到217。
实施例53(图21和22)
A. 羟基H恶唑302
把嚼唑(3毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液冷却到-78"C，用正丁基锂的己垸溶液(3毫摩尔)处理。(参见，Hodges等人、J. Org。Chem. 1991， 56， 449)。在-78。C反应30分钟后，加入预先制备(参见，Sm池等人，J. Am. Chem. Soc. 1995， 117， 12011)的醛301(2毫摩尔)的四氢呋喃(IO 毫升)溶液，并将反应混合物逐渐升温至室温。18-24小时后，通过加入饱和氯化铵水溶液(25毫升)猝灭反应。分离水层，并用乙醚(3x35毫升)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到302。
B. 甲苯磺酸盐303
在(TC下，将302(1.0毫摩尔)的无水吡啶(10毫升)溶液用对甲苯磺
酰氯(286毫克，1.5毫摩尔)处理。允许混合物升温至室温4-6小时。真空除去吡啶，残余物通过快速层析纯化得到甲苯磺酸盐303。
C. 还原产物304
向0r的甲苯磺酸盐303(0.5毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液中，以四氢呋喃溶液(1.0M)的形式加入三乙基硼氢化锂(2毫摩尔)。所得溶液升温到室温2-4小时，然后用水(l毫升)猝灭，用乙醚(25毫升)稀释。用饱和盐水溶液(2xl0毫升)洗涤醚层，用硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到304。
D. 乳醇305
向3(M(0.1摩尔)的四氢呋喃-乙腈(15毫升，2: l)溶液中加入磷酸盐缓冲液&11=7， 5毫升)和氯化汞(II)(1.0摩尔)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙醚(100毫升)稀释，用饱和盐水溶液(2x50 毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到 305，为a和(3-端基差向异构体的混合物。
E. 内酯306
向305(0.070毫摩尔)的二甲亚砜(10毫升)溶液中加入乙酸酐(2毫升)。在室温下反应2天后，混合物用乙醚(10毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)、饱和盐水溶液(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到306。
F. 醇307
在(TC下，向306(0.050毫摩尔)的二氯甲垸(3毫升)溶液中加入水(50 毫升)和2， 3-二氯-5, 6-二氰-l， 4-苯醌(0.018毫摩尔)。l小时后，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用饱和盐水溶液(3x25毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到307。
G. 氨基甲酸酯308
向307(0.010毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(1.00毫摩尔)。30分钟后，反应混合物用二氯甲烷(4毫升)稀释，并加入中性三氧化二铝(l克)。所得悬浮液另外搅拌4小时。过滤反应混合物并在硅胶上用色谱法分离浓縮的滤液得到308。
H.四醇309
在环境温度下搅拌308(0.010毫摩尔)在48%的氢氟酸-乙腈(1: 9， 2毫升)中形成的溶液。12小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)，并用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取混合物。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到309。
实施例54
如图23所示，将402(10.5毫克，10.4毫摩尔)在48。/。的HF-CH3CN(h 9， 1.0毫升)中形成的溶液在室温下搅拌12小时。通过饱和NaHC03(5.0 毫升)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取。然后，合并的有机相用盐水(5。0毫升)洗涤，MgS04干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到401。
实施例55(图24) A.PMB陽醚503
将ZnCl2(1.32克，9.69毫摩尔)在160。C下真空干燥过夜，然后用碘化物502(2.46克，9.59毫摩尔)的干燥Et2O(50毫升)溶液对其进行处理。在室温下搅拌混合物，直到大部分ZnCl2溶解，之后冷却到-78"C。在30 分钟内加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，17.0毫升)，所得溶液再搅拌15 分钟，升温到室温，搅拌1小时。通过套管将该溶液加入到碘代烯烃B(参见，Smith等人，J. Am. Chem. Soc. 1995， 117， 12011)(3.21克，6.19毫摩尔)和Pd(PPli3)4(364.2毫克，0.315毫摩尔)的混合物中。用铝箔覆盖混合物，搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用盐水(2xl00毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到503。B. 辚盐504
把醇503(1.70克，3.M毫摩尔)的CH2Ci2ps毫升)溶液冷却至iJo。c，
用水(1.3毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌(774毫克，3.41毫摩尔) 处理。混合物在(TC搅拌5小时，用012(312(20毫升)稀释，MgS04干燥，经硅胶柱过滤。真空浓縮后，将残余物在室温下溶于乙醇(50毫升)中，加入过量的硼氢化钠。30分钟后，将反应物冷却到(TC，用饱和NH4C1 水溶液(50毫升)猝灭，并浓縮。然后将残余物溶于CH2Cl2(卯毫升)中，溶液用水洗漆，MgSC^干燥，过滤和真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到醇。
将该醇(400毫克，L0毫摩尔)在干燥苯/乙醚(1: 2， 50毫升)中形成的溶液用三苯基辚(923毫克，3.6毫摩尔)和咪唑(273毫克，4.0毫摩尔)处理。所有的咪唑溶解后，在把反应混合物强烈搅拌下加入碘(761 毫克，3.0毫摩尔)。混合物再搅拌2小时，然后用三乙胺(4毫升)处理。所得黄色悬浮液用012(312(50毫升)稀释，用饱和Na2S2O3水溶液(100毫升)、饱和NaHCO3水溶液(100毫升)和盐水(2xl00毫升)洗涤。有机相用 MgS04干燥，过滤和真空浓縮。通过硅胶过滤除去三苯基氧辚，得到碘化物。将该碘化物与二异丙基乙胺(0.6毫升，3.44毫摩尔)和三苯基辚(4.94克，18.8毫摩尔)混合。混合物在8(TC加热24小时，然后冷却到室温，并用己垸(2x50毫升)洗涤。产物通过快速层析分离得到504。
C. 偶合产物505
将辚盐504(386毫克，0.5毫摩尔)用干燥苯共沸干燥并在使用之前在5(TC真空加热3小时。然后将其溶于四氢呋喃(3.0毫升)。在-78t:下加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.0M的四氢呋喃溶液，0.48毫升，0.48 毫摩尔)，并将混合物搅拌25分钟，然后再冷却到-78"。加入醛C(参见，Smith等人，J. Am. Chem. Soc. 1995， 117， 12011)(147毫克，0.30 毫摩尔)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液，把混合物在-78"C下搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时。用饱和NH4C1水溶液(4.0毫升)猝灭反应，所得混
合物用乙醚(120毫升)萃取，用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤乙醚层，硫酸镁干燥并真空浓縮。快速层析得到烯烃505。
D. 内酯506
向505(200毫克，0.23毫摩尔)的四氢呋喃-乙腈(10毫升，2: l)溶液中加入磷酸盐缓冲液(pH^7.0， 3.3毫升)和HgCl2(1.3克)。悬浮液在室温下搅拌40分钟，然后用乙醚(150毫升)稀释，用盐水(2x70毫升)洗涤， MgSC^干燥，真空浓縮。快速层析得到乳醇oc/(3端基差向异构体的混合物。这一物质直接用于下一步氧化在氩气下，向乳醇的二甲亚砜(5.0 毫升)溶液中加入乙酸酐(1.0毫升)。在室温下反应2天后；混合物是用乙醚(150毫升)稀释，用饱和NaHCO3(150毫升)、盐水(150毫升)洗涤， MgSC^干燥，真空浓縮。快速层析得到内酯。将该内酯(160毫克，0.20 毫摩尔)的甲醇(4毫升)溶液用对甲苯磺酸吡啶盐(10毫克)处理并在4(TC 搅拌30分钟。混合物用乙醚(80毫升)稀释，依次用饱和NaHC03水溶液 (90毫升)和盐水(40毫升)洗涤，然后用MgS(^干燥。有机溶液在真空中浓縮，残余物通过硅胶柱分离得到醇506。
E. 酸507
向醇506(140， 0.19毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶液中加入重铬酸吡啶盐(210毫克，0.55毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌5小时，用水(120毫升)稀释。混合物用乙醚(3xl5毫升)萃取。合并有机溶液并用盐水(40毫升)洗涤，MgS04干燥。然后在真空中浓縮得到残余物，通过快速层析纯化得到羧酸507。
F. 氨基酰胺508
向507(60.0毫克，78.1毫摩尔)和D-亮氨酸盐酸盐(26,0毫克，0.16 毫摩尔)的012(:12(3毫升)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC， 23毫克，0.12毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(21.0毫克，0.14 毫摩尔)，随后加入二异丙胺(40毫升，0.23毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5。/。的KHS04溶液。用乙酸乙酯(30毫升)萃取所得
混合物。有机层用盐水(20毫升)洗涤，MgS04干燥，然后在真空中浓縮。残余物通过柱色谱纯化得到508。
G.类似物501
将508(52毫克，59毫摩尔)在48。/。的HF-乙腈(l: 9， l.O毫升)中形成的溶液在室温下搅拌12小时。用饱和NaHCO3(5.0毫升)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取。合并有机相，然后用盐水(5.0毫升) 洗涤，MgS04干燥，过滤和真空浓縮。快速层析得到501。
实施例56(图25)
A. 二烯603
用干燥的苯共沸干燥辚盐15(98.0毫克，0.092毫摩尔)并在使用前于5(TC下真空加热3小时。然后将其溶于四氢呋喃(0.7毫升)中。在-78 'C下加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1.0M的四氢呋喃溶液，86毫升， 0.0855毫摩尔)，将混合物搅拌20分钟，然后再冷却到-78。C。加入醛 602(13毫克，60毫摩尔)的四氢呋喃(300毫升)溶液，混合物在-78"C搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时。用饱和NH4C1水溶液(1.0毫升)猝灭反应。用乙醚(30毫升)萃取得到的混合物，乙醚层用水(30毫升)和盐水(30 毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。快速层析得到偶合产物。
将烯烃(39毫克，44毫摩尔)的CH2Cl2溶液冷却到-78'C，在5分钟内滴加入二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液，440毫升，0.40毫摩尔)，所得溶液在-78。C搅拌10分钟，在0。C搅拌30分钟，用Rochelle盐的饱和溶液猝灭，混合物用乙醚(60毫升)稀释，用Rochelle盐溶液和盐水(各30 毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。快速层析得到醇603。
B. 垸烃604
在0。C，搅拌下向醇603(82毫克，0.93毫摩尔)的吡啶(1.5毫升)溶液中加入对甲苯磺酰氯(26.6毫克，0.14毫摩尔)。3小时后，将反应混合物在真空中浓縮。残余物通过柱色谱纯化得到甲苯磺酸盐。向该甲苯磺酸盐(94毫克，0.91毫摩尔)的乙醚(5毫升)溶液中加入二异丙基铜
酸锂(Pr2CuLi)(大约0.5M的乙醚溶液，IO毫升，过量)。所得溶液搅拌8 小时，然后用饱和NH4C1水溶液(50毫升)猝灭。再继续搅拌2小时。分离有机相并用NH4C1溶液(20毫升)洗漆，MgS04干燥，真空浓縮。快速层析得到604。
C. 烯酮605
将604(75毫克，83毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液用对甲苯磺酸吡啶盐(大约4毫克)处理，并在40。C下搅拌30分钟。混合物用乙醚(20毫升) 稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(25亳升)和盐水(10毫升)洗涤，然后用MgS04干燥。有机溶液在真空中浓縮，残余物通过硅胶柱分离得到醇。向该醇(62.0毫克，68.2毫摩尔)的苯(2.0毫升)溶液中加入氧化锰 (IV)(100毫克，1.15毫摩尔)。在室温下搅拌8小时后，反应混合物通过硅藻土垫过滤。滤液真空浓縮。残余物进行快速层析得到a，卩-不饱和酮605。
D. 三醇606
将该a， (3-不饱和酮605(45毫克，56毫摩尔)的012(:12(2毫升)溶液冷却到(TC并用水(0.1毫升)和2， 3-二氯-5， 6二氰-l， 4-苯醌(15毫克， 66毫摩尔)处理。混合物在(TC下搅拌5小时，用CH2Cl2(15毫升)稀释， MgS04干燥，通过硅胶柱过滤。在真空中浓縮后，残余物不经进一步纯化即用于下一步。将粗醇在48。/。的HF-乙腈(l: 9， l.O毫升)中形成的溶液在室温下搅拌12小时。用饱和NaHCO"5.0毫升)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取。合并有机相，然后用盐水(5.0毫升)洗涤，MgS04干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到601。
实施例57(图26) A.烷烃702
在-25。C下，向碘化物A(300毫克，0.54毫摩尔)的乙醚(5毫升)溶液中加入二丁基铜酸锂(Bu2CuLi)(大约0.5M的乙醚溶液，5.4毫升，过量)。所得溶液搅拌8小时，然后用饱和NEUC1水溶液(50毫升)猝灭。再继续
搅拌2小时，并分离有机相。有机溶液用NH4Cl溶液(20毫升)洗涤，MgSC^ 干燥，真空浓縮。快速层析得到702。
B. 醇703
将702(240毫克，0.50毫摩尔)的0120:12溶液冷却到-78°(:，在5分钟内滴加入二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液，1.50毫升，1.50毫摩尔)，所得溶液在-78。C搅拌10分钟，在(TC搅拌30分钟。用Rochelle盐的饱和溶液猝灭，混合物用乙醚(60毫升)稀释，用Rochdle盐溶液和盐水(各30 毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。快速层析得到醇703。
C. 碘化物704
用三苯基辚(420毫克，1.6毫摩尔)和咪唑(123毫克，1.8毫摩尔)处理醇703(210毫克，0.44毫摩尔)的干燥苯/乙醚(l: 2， 5毫升)溶液。所有的咪唑均溶解后，强烈搅拌下加入碘(335毫克，1.32毫摩尔)。混合物搅拌2小时，然后用三乙胺(1.8毫升)处理。所得溶液用CH2Cl2(22毫升)稀释，并用饱和Na2S2O3水溶液(40毫升)、饱和NaHCO3水溶液(40毫升)和盐水(2x40毫升)洗涤。有机相用MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到碘化物704。
D. 辚盐705
将碘化物704与三苯基辚(2.17克，8.27毫摩尔)混合，并把混合物在8(TC加热24小时，冷却到室温，用己垸(2x20毫升)洗涤。快速层析得到辚盐705。
E. 链烯707
将705(260毫克，0.30毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)溶液冷却到-10 °C，在5分钟内滴加入正丁基锂(1.0M的己垸溶液，0.29毫升，0.29毫摩尔)。所得溶液在室温下搅拌50分钟，然后再将混合物冷却到-78"C，加入醛706(39毫克，0.3毫摩尔)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。混合物在-78 。C搅拌10分钟，在0。C搅拌1小时。用饱和NH4C1水溶液(1。0毫升)猝灭
反应，得到的混合物用乙醚(30毫升)萃取。乙醚层用水(30毫升)和盐水 (30毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到烯烃707(149毫克，收率85%)。
F. 二醇708
将丙酮化物707(147毫克，0.25毫摩尔)在室温下溶于80%的乙酸水溶液(2.5毫升)中。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(20毫升)稀释。混合物用乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。合并有机层，并用饱和 NaHCO3溶液和盐水(各10毫升)洗涤，然后用MgS04干燥。将有机溶液真空浓縮，残余物在硅胶上进行快速层析得到二醇708。
G. 甲苯磺酸盐709
向二醇708(134毫克，0.25毫摩尔)的吡啶(2毫升)溶液中加入对甲苯磺酰氯(52毫克，0.27毫摩尔)。3小时后，反应混合物用乙醚(30毫升) 稀释，用冰冷的1M盐酸(60毫升)、饱和NaHCO3溶液(20毫升)禾卩盐水(20 毫升)洗涤，然后真空浓縮。残余物通过柱色谱纯化得到单甲苯磺酸盐 709。
H. 环氧化物710
在室温下，将碳酸钾(10毫克)加入甲苯磺酸盐709(145毫克，0.21 毫摩尔)的甲醇(3.0毫升)溶液中。混合物搅拌20分钟，然后用水(60毫升)稀释，用乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并真空浓縮。快速层析得到环氧化物710。
IJ享711
在0°。下向710(41毫克，79毫摩尔)的012€;12(3.0毫升)溶液中加入水(0。15毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-l， 4-苯醌(60毫克，0.26毫摩尔)。混合物在(TC下搅拌5小时，用CH2Cl2(15毫升)稀释，MgS04干燥，通过硅胶柱过滤。在真空中浓縮后，粗的711不经进一步纯化即使用。
J.氨基甲酸酯712
在室温下向711(8.7毫克，22亳摩尔)的CH2Cl2(1.0亳升)溶液中加入三氟乙酰基异氰酸酯(0.20毫升，1.7毫摩尔)。30分钟后，混合物用 CH2Cl2(20毫升)稀释，加入一些中性的Al2O3(500毫克)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，通过短硅胶柱过滤，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到712。
K.羟基尿烷701
将712(6.0毫克，14毫摩尔)在48。/。的HF-乙腈(l: 9， l.O毫升)中形成的溶液在室温下搅拌12小时。用饱和NaHCO3(5.0毫升)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(3xlO毫升)萃取。合并有机相，然后用盐水(5.0毫升) 洗涤，MgSC^干燥，过滤和真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到 701。
实施例58(图27和28)
A. 碘化物802
将醇16(参见，Smith等人，J. Am. Chem. Soc. 1995， 117， 12011) (410
毫克，0.360毫摩尔)的干燥苯/乙醚(l: 2， 10毫升)溶液用三苯基辚(378 毫克，1.44毫摩尔)和咪唑(111毫克，1.62毫摩尔)处理。等咪唑完全溶解后，在强烈搅拌下加入碘(301毫克，1.19毫摩尔)。反应混合物搅拌2 小时，然后用三乙胺(1.7毫升)处理。所得溶液用CH2Cl2(30毫升)稀释，并用饱和Na2S2O3水溶液(40毫升)、饱和NaHCO3水溶液(40毫升)和盐水 (2x40毫升)洗涤。有机相用MgS04干燥，过滤并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到碘化物802。
B. 镌盐803
向碘化物802(410毫克，0.325毫摩尔)的苯(20毫升)溶液中加入三苯基辚(1.00克，3.81毫摩尔)。混合物在80。C加热24小时，冷却到室温，并真空浓縮。残余物用己垸(2x20毫升)洗涤。快速层析得到辚盐803。
C. 烯烃805
将803(460毫克，0.30毫摩尔)的四氢呋喃(9.0毫升)溶液冷却到陽10 °C，在5分钟内滴加正丁基锂(1.0M的己垸溶液，0.29毫升，0.29毫摩尔)，并且把所得溶液在室温下搅拌50分钟。然后将混合物再冷却到-78 °C，加入醛804(39毫克，0.3毫摩尔)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液。混合物在-78"C下搅拌10分钟，在(TC下搅拌1小时，然后用饱和NH4C1水溶液(20 毫升)猝灭反应，得到的混合物用乙醚(40毫升)萃取，乙醚层用水(30毫升)和盐水(30亳升)洗涤，经MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。残余物进行快速层析得到805。
D. 二醇806
将丙酮化物805(280毫克，0.22毫摩尔)在室温下溶于80%的乙酸水溶液(3.5毫升)中。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水(40毫升)稀释。混合物用乙酸乙酯(2xl0毫升)萃取。合并有机层，并用饱和 NaHCO3溶液和盐水(各10毫升)洗涤，然后用MgS04干燥。将有机溶液真空浓縮，残余物在硅胶上进行快速层析得到二醇806。
E. 甲苯磺酸盐807
在0。C，向二醇806(235毫克，0.19毫摩尔)的吡啶(2毫升)溶液中加入对甲苯磺酰氯(45毫克，0.23毫摩尔)。3小时后，反应混合物用乙醚(30 毫升)稀释，用冰冷的1M盐酸(30毫升)、饱和NaHCO3溶液(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，然后真空浓縮。残余物通过柱色谱纯化得到单甲苯磺酸盐807。
F. 环氧化物808
在室温下，将碳酸钾(10毫克)加入到甲苯磺酸盐807(187毫克，0.21 毫摩尔)的甲醇(3.0毫升)溶液中。混合物搅拌20分钟，然后用水(60毫升)稀释，用乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并真空浓縮。快速层析得到环氧化物808。
G. 内酯809
向808(110毫克，93毫摩尔)的四氢呋喃-乙腈(10毫升，2: l)溶液中加入磷酸盐缓冲液(pH^7.0， 3.5毫升)和HgCl"2.3克)。悬浮液在室温下搅拌40分钟，然后用乙醚(30毫升)稀释，用盐水(2x30毫升)洗涤， MgSC^干燥，真空浓縮。快速层析得到乳醇，为a/(3端基差向异构体混合物。这一物质直接用于下一步氧化在氩气气氛下，用乙酸酐(0.60 毫升)处理乳醇的二甲亚砜(3.0毫升)溶液。在室温下反应2天后，混合物用乙醚(50毫升)稀释，用饱和NaHCO3(30毫升)、盐水(30毫升)洗涤， MgSC^干燥，真空浓縮。快速层析得到809。
H. 醇810
在(TC下向809(卯毫克，79毫摩尔)的CH2Cl2(3.0毫升)溶液中加入水(0。15毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-l， 4-苯醌(60毫克，0.26毫摩尔)。混合物在0。C下搅拌5小时，用CH2Cl2(15毫升)稀释，MgS04干燥，通
过硅胶柱过滤。在真空中浓縮后，粗的810不经进一步纯化即用于下一步反应。
I. 氨基甲酸酯Sll
在室温下向810口2毫克，22毫摩尔)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液中加入三氟乙酰基异氰酸酯(0.20毫升，1.7毫摩尔)。30分钟后，混合物用 CH2Cl2(20毫升)稀释，加入一些中性的入1203(500毫克)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，通过短硅胶柱过滤，真空浓縮。快速层析得到 811。
J.环氧化物类似物812
将811(15毫克，14毫摩尔)的四氢呋喃(1.0毫升)溶液冷却到(TC，并用1.0M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.14毫升，0.14毫摩尔)处理。反应混合物搅拌2小时，然后用水(20毫升)稀释。混合物用乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取。合并有机相，然后用盐水(10毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和真空浓縮。快速层析得到801。
实施例59(图29)
A. 醇903
用干燥的苯共沸干燥辚盐15(98,0毫克，0.092毫摩尔)并在使用前于5(TC下真空加热3小时。然后将其溶于四氢呋喃(0.7毫升)中。在-78 。C下加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(1。0M的四氢呋喃溶液，86毫升， 0.0855毫摩尔)，将混合物搅拌20分钟，然后再冷却到-78。C。加入醛 902(60毫摩尔)的四氢呋喃(300毫升)溶液，混合物在-78"C搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时。用饱和NH4C1水溶液(1.0毫升)猝灭反应。用乙醚 (30毫升)萃取得到的混合物，乙醚层用水(30毫升)和盐水(30毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。快速层析得到烯烃。将烯烃(44毫摩尔)的CH^l2溶液冷却到-78°C，在5分钟内滴加入二异丁基氢化铝 (l.OM的甲苯溶液，440毫升，0.40毫摩尔)，所得溶液在-78t:搅拌10分钟，在0。C搅拌30分钟。用Rochelle盐的饱和溶液猝灭，混合物用乙醚(60 毫升)稀释，用Rochelle盐溶液和盐水(各30毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并真空浓縮。快速层析得到醇卯3。
B. 二烯905
将卯3(0.012毫摩尔)和Et3N(42毫升，0.30毫摩尔)的0!2(:12(2。0毫升)溶液冷却到(TC，加入SOr吡啶络合物(40毫克，0.251毫摩尔)的二甲亚砜(0.6毫升)溶液。混合物在(TC搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯(30 毫升)稀释，用NaHSCVX溶液(l.OM， 30毫升)和盐水(2x30毫升)洗涤， MgS04干燥，真空浓縮。快速层析得到醛。把烯丙基二苯基磷904(0.19 毫摩尔)的四氢呋喃(1.0mL)溶液冷却到-78。C并加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，0,122毫摩尔)。混合物在(TC下搅拌30分钟后，再冷却到-78 °C，并用四异丙醇钛(0.15毫摩尔)处理。30分钟后，通过套管引入醛(0.26 毫摩尔)的四氢呋喃(1.0毫升)冷(-78'C)溶液，把混合物进一步在-78°C 下搅拌10分钟，在(TC下搅拌1小时。加入碘甲垸(0.32毫摩尔)，使反应在0。C维持30分钟，升温到室温，避光，搅拌过夜。反应混合物用乙醚(30毫升)稀释，用1.0M的NaHSO4水溶液和盐水(各30毫升)洗涤，
MgS04干燥，真空浓縮。快速层析得到二烯905。
C. 糖苷908
将905(83毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液用对甲苯磺酸吡啶盐(大约4毫克)处理，并在4(TC下搅拌30分钟。混合物用乙醚(20毫升)稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(25毫升)和盐水(10毫升)洗涤，然后用MgS04干燥。有机溶液在真空中浓縮，残余物通过硅胶柱分离得到醇。
向糖基溴化物906(75毫摩尔)的CH2C12(2.0毫升)溶液中加入 HgBr2(7毫摩尔)和粉末分子筛(4A， 50毫克)并在室温下搅拌60分钟。然后把混合物冷却到(TC，加入以上准备的醇(74毫摩尔)的CH2Cl2(0.7 毫升)溶液。将得到的混合物在(TC下搅拌6小时，然后升温到室温并用 CH2Cl"10毫升)稀释，通过硅藻土垫过滤。滤液用KI水溶液洗涤，MgSO4 干燥。有机溶液在真空中浓縮，残余物通过硅胶柱分离得到糖苷908 的端基差向异构体混合物。
D. 三醇901
在0。C下向908(79毫摩尔)的CH2Cl2(3.0毫升)溶液中加入水(0.15毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-l， 4-苯醌(60毫克，0.26毫摩尔)。混合物在 (TC下搅拌5小时，用CH2Cl2(15毫升)稀释，MgS04干燥，通过硅胶柱过滤。在真空中浓縮后，粗醇不经进一步纯化即用于下一步。在室温下向醇(22毫摩尔)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液中加入三氟乙酰基异氰酸酯 (0.20毫升，1.7毫摩尔)。30分钟后，混合物用CH2Cl2(20毫升)稀释，加入一些中性的八1203(500毫克)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，通过短硅胶柱过滤，真空浓縮。快速层析得到氨基甲酸酯。将氨基甲酸酯(14毫摩尔)在48。/。的HF-乙腈(1: 9， l.O毫升)中形成的溶液在室温下搅拌12小时。用饱和NaHCO3(5.0毫升)猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取。合并有机相，然后用盐水(5.0毫升)洗涤，MgS04 干燥，真空浓縮。快速层析得到901。
实施例60(图30)
A. 烯烃1001
把模型鳞盐(0.0917毫摩尔)的THF(700毫升)溶液冷却到-78。C并用 NaHMDS(l.OM的THF溶液，85.5毫升，0.0855毫摩尔)处理。混合物在 (TC搅拌20分钟，然后再冷却至IJ-78。C，加入醛C(0,0570毫摩尔)的 THF(300毫升)溶液。-78°0搅拌10分钟和在室温下搅拌2小时后，混合物用饱和NH4C1水溶液(1.0毫升)猝灭，并用乙醚(30毫升)萃取。用水和盐水(各30毫升)洗涤乙醚溶液，然后用MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析得到烯烃IOOI。
B. 内酯1002
将烯烃1001(0.00597毫摩尔)的THF/CH3CN(2: 1， 1.50毫升)溶液用pH二7.0的磷酸盐缓冲液(500毫升)和HgCl2(215毫克)处理。悬浮液在室温下搅拌40分钟，然后用乙醚(30毫升)稀释，用盐水(2x30毫升)洗涤， MgSC^干燥，过滤并浓縮。吸量管快速层析(5%乙酸乙酯/己烷)得到乳醇混合物，无色油状物，在室温下，进一步用DMSO(1.0毫升)和Ac20(200 毫升)对其处理2天。混合物用乙醚(30毫升)稀释，用饱和NaHCO3(30毫升)、盐水C30毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并浓縮。快速层析得到内酯1002。
C. 模型化合物1003
将烯烃1002(5.5毫摩尔)在48Q/o的HF-CH3CN(1: 9， l.O毫升)中形成的溶液在室温下搅拌12小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(5.0毫升) 猝灭。混合物用乙酸乙酯(3xlO毫升)萃取。合并有机萃取，然后用盐水(5.0毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和真空浓縮。吸量管快速层析(梯度洗脱，1: 30-1: 6的MeOH/CHCl3)得到1003。
实施例61(图31和32)
1.合成醇醛1104的一般方法
A.TBS醚1102a 把溴化物1101a(参见Jacquesy等人，Tetrahedron, 1981， 37， 747)(20
毫摩尔)的乙醚(40毫升)溶液慢慢地加入到-78。C的叔丁基锂溶液(40毫摩尔，1.7M的戊烷溶液)中。在-78"C反应l小时后，在(TC下，将冷溶液转移到碘化铜(IX10毫摩尔)的乙醚悬浮液中。在(TC反应另外的30分钟后，加入苄基(S)-(+)-縮水甘油醚(9毫摩尔)的乙醚(20毫升)溶液，并使反应升温到室温。18-24小时后，通过加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(10毫摩尔)猝灭反应。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中。分离水层并用乙醚(2x50毫升)萃取。合并有机层，用饱和盐水溶液(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到1102a。
B. 醇1103a
向1102a(6毫摩尔)的乙酸乙酯-乙醇(8: 1， 90毫升)溶液中加入钯/ 碳(10%湿润，500毫克)。混合物在氢气环境下搅拌3-6小时，然后过滤并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到1103a。
C. 醛1104a
将草酰氯(1.5毫摩尔)滴加到-78t:的二甲亚砜(3毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中。15分钟后，通过套管加入-78'C的1103a(l毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液。另外反应15分钟后，加入二异丙基乙胺(4.5毫摩尔)，并在l小时内把反应逐渐升温到室温，并用硫酸氢钠水溶液猝灭。混合物用乙醚(50毫升)稀释，并用水(2x30毫升)、饱和盐水(2x30 毫升)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到 1104a。
II.将1104转化为芳烃类似物1111的一般方法
A二烯1105
将辚盐15(参见，Smith等人，J. Am. Chem. Soc. 1995， 117， 12011)
(0.2毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(2毫升)中并冷却到0。C。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(0.2毫摩尔，l.OM的四氢呋喃溶液)，将混合物在(TC
下搅拌30分钟，冷却到-78"C后，加入醛1104(0.1毫摩尔)的四氢呋喃(2 毫升)溶液，并把混合物在-78"C搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时。加入饱和的氯化铵水溶液(2毫升)，用乙醚(3x20毫升)萃取得到的混合物。醚层用水(2x25毫升)和饱和盐水溶液(25毫升;)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到1105。
B. 羟基二烯1106
用二异丁基氢化铝(0.5毫升，1.0M的甲苯溶液)处理-78。C的1105 (0.05毫摩尔)的CH^l2(5毫升)溶液。所得溶液在-78r搅拌10分钟，在 (TC搅拌30分钟。用饱和酒石酸钾钠水溶液(50毫升)猝灭反应，所得混合物用乙醚(60毫升)稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，并进行真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到1106。
C. 醛1107
将草酰氯(1.5毫摩尔)滴加到-78"C的二甲亚砜(3毫摩尔)的二氯甲垸(4毫升)溶液中。15分钟后，通过套管加入-78'C的1106(l毫摩尔)的二氯甲垸(2毫升)溶液。另外反应15分钟后，加入二异丙基乙胺(4.5毫摩尔)，并在l小时内把反应逐渐升温到室温，用硫酸氢钠水溶液猝灭。混合物用乙醚(50毫升)稀释，并用水(2x30毫升)、饱和盐水(2x30毫升) 洗涤，硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到1107。
D. 四烯1108
将二苯基烯丙基辚(0.08毫升，0.38毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液冷却到-78。C，加入叔丁基锂(0.14毫升，1.7M的戊烷溶液)。将混合物升温到(TC30分钟，然后再冷却到-78"C，并用异丙醇钛(IV)(0.30毫摩尔)处理。30分钟后，以在四氢呋喃(2毫升)中形成的溶液的形式引入醛1107(0.30毫摩尔)。所得溶液在-78"C搅拌15分钟，在(TC搅拌1小时。加入甲基碘(0.64毫摩尔)，并把反应升温到室温12小时。反应混合物用乙醚(60毫升)稀释，用硫酸氢钠水溶液(30毫升，l.OM)、饱和盐水溶液(30毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物通过快速层
析纯化得到1108。
EJ享1109
在0。C下向1108(0.0S0毫摩尔)的二氯甲垸(3毫升)溶液中加入水(50 毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-l， 4-苯醌(0.018毫摩尔)。l小时后，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用饱和盐水溶液(3x25毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到1109。
F. 氨基甲酸酯lllO
向1109(0.010毫摩尔)的二氯甲垸(2毫升)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(1.00毫摩尔)。30分钟后，反应混合物用二氯甲烷(4毫升)稀释，并加入中性氧化铝(l克)。将得到的悬浮液再搅拌4小时。过滤反应混合物并且在硅胶上层析浓縮的滤液得到1110。
G. 芳烃类似物llll
将1110(0.010毫摩尔)在48%的氢氟酸-乙腈(1: 9， 2毫升)中形成的溶液在环境温度下搅拌。12小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(25 毫升)，并用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取得到的混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到llll。
实施例62
醛67的合成
烯酮(64)
向-78。C的醛27(1.94克，6.13毫摩尔，通常根据Sm池等人在J. Am. Chem. Soc.， 1995， 117， 12011中的方法由市售(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯制备)的CH2Cl2(50毫升)溶液中加入(在3分钟内滴加)-78'C的 TiC14(0.68毫升，6.18毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液。所得溶液在-78'C 另搅拌3分钟。在2分钟内滴加4-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基l,3-戊二烯 (L89克，ll.l毫摩尔，参见Paterson， Tetrahedron Lett.， 1979， 1519)，并将反应混合物在-78。C进一步搅拌2小时。加入由pH二8的磷酸盐缓
冲液(100毫升)和饱和碳酸氢盐水溶液(50毫升)组成的溶液，并把该两相溶液升温到环境温度，用水(100毫升)稀释，用CH2ClJ2xl00毫升) 萃取。用饱和盐水(75毫升)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSCg并浓縮。残余油用CH2CV己烷(1: 1，30毫升)稀释，冷却到0。C并用三氯乙酸(L54 克，9.42毫摩尔)处理。5小时后，用己烷(75毫升)稀释反应混合物并用水(2x50毫升)、pH二8的磷酸盐缓冲液(50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓縮。快速层析(己垸/CH2Cl2/乙酸乙酯，12: 4: 1)得到64(1.21克，56%)，无色油状物 [a]23D-10.6。
0.88， CHC13);
力NMR(500MHZ， CDCl3)d6.09(m， 1H)， 4.78(ddd， J=10.0， 6.6， 4.3Hz， 1H)， 3.65(t， J=2.8Hz， 1H)， 2.72(dd， J=15.8， 4'3Hz， 1H)， 2.66(dd， J=15.8， 6.7Hz， 1H)， 2.62(qd， J=7.6， 3.2Hz， 1H)， 2.13(d， J=l.lHz， 3H)， 2.07(dqd， J=10.0， 6.8， 2.4Hz， 1H)， 1.87(d， J=1.2Hz， 3H)， 1.25(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.97(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.05(s， 3H)， 0.04(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl96.9， 173.6， 156.8， 124,1， 77.8， 74.3， 47.0， 43.9， 33.6， 27.7， 25.7， 20.9， 18.0， 16.1， 13.8， -4.5， -4.7。
醇(65)
把烯酮64(109毫克，0.307毫摩尔)的甲苯(8毫升)溶液冷却到-95 °C，用K-Selectride(l.OM的THF溶液，0.35毫升)处理。2小时后加入冰醋酸(0.015毫升)并将所得溶液升温到环境温度，用pH二7的磷酸盐缓冲液(10毫升)和30%的过氧化氢水溶液(0.5毫升)处理。2小时后，用 CH2C12 (4x20毫升)萃取水层，合并有机层，干燥(MgS04)并浓縮。快速层析(15%乙酸乙酯/己垸)得到65(70毫克，64%)，无色油状物
'H画R(500MHZ， CDCl3)d5.21(表观dt， J=8.6， 1.3Hz， 1H)， 4.75(br t， J=9.1Hz， 1H)， 4.60(td， J=9.9， 2.3Hz， 1H)， 3.67(t， J=3.0Hz， 1H)， 2.66(qd， J=7.5， 3.4Hz， 1H)， 1.90(dqd， 9.7， 6.8， 2.6Hz， 1H)， 1.83(ddd， J=14.5， 9.9， 2.4Hz， 1H)， 1.71(d， J=l.lHz， 3H)， 1.70(d， J=1.2Hz，
3H)， 1.65(brs， 1H)， 1.60(ddd， J=14.5， 10.1， 2.9Hz， 1H)， 1。26(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.7Hz， 3H)， 0,89(s， 9H)， 0.08(s， 3H), 0力7(s, 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl74.0， 134.8， 127.7， 77.8， 74.2， 64.1， 43.7， 41.5， 34.6， 25.7， 25.6， 18.2， 17.9， 16.0， 13.7， -4.6， -4.8。
甲硅烷基醚(66)
将醇65(493毫克，1.38毫摩尔)和咪唑(306毫克，4.49毫摩尔)的 DMF(6毫升)溶液冷却到(TC并用叔丁基二甲基氯甲硅垸(386毫克，2 56 毫摩尔)处理。所得溶液在环境温度下搅拌12小时，然后用乙醚(75毫升)稀释，用水(2xl5毫升)和饱和盐水(15毫升)洗涤，MgS04干燥，真空浓縮。快速层析(5%乙酸乙酯/己垸)得到66(615毫克，95%)，无色油状物
力NMR(500MHZ， CDCl3)d5.1 l(表观dt， J=8.6， 1.3Hz， 1H)， 4.71(ddd， 10.4， 8.7， 2.2Hz， 1H)， 5.55(td， J=10.4， 1.7Hz， 1H)， 3,65(t， JN2.7Hz， 1H)， 2.63(qd， J=7.6， 3.0Hz' 1H)， L83(dqd， 10.0， 6.8， 2.5Hz， 1H)， 1.74(ddd， J=14.2， 10.5， 1.8Hz， 1H)， 1.68(d， J=l.lHz， 3H)， 1.65(d， J=L2Hz， 3H)， 1.44(ddd， J=14.2， 10.6， 2.3Hz， 1H)， 1.26(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.85(s， 9H)， 0.07(s， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.05(s， 3H)， O.Ol(s， 3H);
醛(67)
把烯烃66(615毫克，1.30毫摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液冷却到-78
°C，并用臭氧和氧气流处理直到无色溶液外观上变成钢蓝色。用空气流将反应混合物吹扫10分钟，随后小心地加入三苯基鳞(375毫克，1.42 毫摩尔)。撤去冷水浴，把溶液在环境温度下搅拌l小时，浓縮，层析(20% 乙酸乙酯/己垸)得到67(486毫克，84%)，无色油状物，其在(TC静置时固化。
!HNMR(500MHZ， CDCl3)d9.67(br s， 1H)， 4.52(td， J=10.5， 2,1Hz，
1H)， 4.46(dd， J=10.5， 3.5Hz， 1H)， 3.67(t， J-2.3Hz， 1H)， 2.66(qd， J=7.6， 2.6Hz， 1H)， 1.95-1.84(m， 3H)， 1.77(ddd， J=14.1， 10.5， 2.1Hz， 1H)， 1.27(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.92(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.13(s， 3H)， O.ll(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.07(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)d203.2， 173,1， 76.0， 74,7， 73.7， 44.2， 36.2， 34.1， 25.72， 25.66， 18.1， 17.9， 16.5， 14.0， -4.55， -4.63， -4.9， -5.2。
实施例63
使用超高压合成鳞盐(49)
在(TC下，把碘(132毫克，0.52毫摩尔)一次整体加入到剧烈搅拌的醇40(122毫克，0.176毫摩尔，通常根据Smith等人在J. Am. Chem. Soc.， 1995， 117， 12011中的方法从市售(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯制备)、PPh3(172毫克，0.656毫摩尔)和咪唑(42毫克，0.62毫摩尔)的苯/乙醚(l: 2， L5毫升)溶液中。所得溶液在(TC搅拌1小时，在环境温度下搅拌l小时。混合物用乙醚(10毫升)稀释，用饱和焦亚硫酸钠水溶液(5毫升)和盐水(10毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤和浓縮。快速层析得到无色油状物(147毫克，收率100%)。将该物质与二异丙基乙胺(0.016 毫升，0.091毫摩尔)、三苯基辚(152毫克，0.58毫摩尔)以及苯/甲苯(7: 3， 1.0毫升)在塑料注射器中混合并置于12.8千巴的压力下。6天后，把反应混合物浓縮并层析(10。/。MeCN/CHC1。，得到49[138毫克，从40开始收率为74%]，浅黄色泡沫
力NMR(500MHZ， CDC13;与浓度有关)d7.82-7.76(m， 15H)， 7.35(d， J=8.8Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.35(s， 1H)， 5.30(d， J=10.5Hz， 1H)， 4.07(dd， J=11.2， 4.7Hz， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.73-3.67(m， 2H)， 3.56(dd， J=7.0， 1.8Hz， 1H)， 3.48(dd， J=9.8， 1.7Hz， 1H)， 3.46(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 3.31(ddd， J=15.6， 11.2， 11.2Hz， 1H)， 2.49(ddq， J=10.5， 6.4， 6.4Hz， 1H)， 2.25(表观t， J=12.1Hz， 1H)， 2.10-1.92(m， 3H)， 1.85(dqd， J=7.1， 7.1， 1.8Hz， 1H)， 1.57-1.52(m， 1H)， 1.56(s， 3H)， 0.98(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.89(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.852(s， 9H)，
0.849(s， 9H)， 0.72-0.71(m， 3H)， 0.71(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.69(d， J=6.9Hz， 3H)， O.lO(s， 3H)， -0.02(s， 3H)， -0.03(s， 3H)， -0.07(s, 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl59.8， 135.2(d， Jcp=2.6Hz)， 133.5(d， Jcp=10.0Hz)， 132.9， 131.4， 130.6(d， Jcp=12.6Hz)， 130.3， 127.3， U8.4(d， Jcp=85.5Hz)， 113.4， 101.0， 83.2， 80.1(d， Jcp=14.0Hz)， 78.3， 73.2， 55.3， 38.1， 37.4， 36.0， 33.7(d， Jcp=4.4Hz)， 33.6， 30.7， 26.1， 25.5(d， Jcp49.7Hz)， 22.9， 18.33， 18.29， 17.2， 17.1， 12.5， 12.1， 10.9， -3.2， -3.6， -3.7， -4.0;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z937.5708[(M-I)+ ; 计算值 C57H8605PSi2: 937.5751]。
实施例64 二烯(76)的合成
将鳞盐49(166毫克，0.156毫摩尔)在真空下(0.1托)加热到5(TC，加热18小时，将其溶于0.8毫升甲苯中并冷却到0。C。用双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，0.32毫升)处理所得溶液，在(TC下搅拌 20分钟，在环境温度下搅拌20分钟后，再冷却到-78。C。通过套管向该反应混合物中加入醛67(58毫克，0.13毫摩尔)的甲苯(0.3毫升+2x0.2毫升用于冲洗)溶液。允许所得溶液在1小时内慢慢升温到-2(TC。加入pH =7的磷酸盐缓冲液并将两相溶液升温到环境温度，用CH2Cl2(4x20毫升)萃取。将合并的有机物干燥(MgS04)，浓縮，层析(10%乙酸乙酯/己烷)，得到76(83毫克，57%)，无色油状物，其在静置时固化23D+32.1。
0.68， CHC13);
NMR(500MHZ， CDCl3)d6.97(br d， J=8.7Hz， 2H)， 6.87(br d， J=8.7Hz， 2H)， 5.34(s， 1H)， 5.29(dd， J=ll.l， 7.8Hz， 1H)， 5.19(t， J=10.6Hz， IH)， 5.07(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.78(brt， J=9.1Hz， IH)， 4.52(br t， J=10.0Hz， IH)， 4.10(dd， J=ll.l， 4.6Hz， IH)， 3.80(s， 3H)， 3.64(m， 2H)， 3.54-3.46(m， 2H)， 3.25(t， J=5.3Hz， 1H)' 2.65陽2.57(m， 2H)， 2.51(m， IH)， 2.31(t， J=12.2Hz， 1H)， 2.06(m， 1H)， 1.96(m， 1H)， 1.90(dqd， J=7.1， 7.0， 1.5Hz， IH)， 1.78(ddd， J=10.3， 6.6， 2.1Hz， 1H)， 1.72(ddd，1H)， 1.67(brd， J=11.6Hz， 1H)， 1.56(m， 1H)， 1.55(s， 3H)， L20(d， J=7.6Hz， 3H)， 1.02(d， J=7.1Hz， 3H)， 0'92(s， 9H)， 0.91(s， 9H)， 0.90(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.96(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.87(s， 9H)， 0.75(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.74(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.073(s， 3H)， 0.071(s， 3H)， 0.06(s， 6H)， 0.05(s, 6H)， O.Ol(s， 3H)， O.OO(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl73.2， 159.8， 133.6， 132,4， 131.9， 131.5， 131.4， 127.3， 113.4， 101.0， 83.4， 80.4， 78.4， 76。9， 74.9， 73.3， 64.7， 55.2， 44.1， 42.7， 38.0, 37.4， 35.2， 34.2， 34.0， 30.8， 26.3， 26.2， 25.9， 25.7， 23.2， 18.43， 18.39， 18.1， 17.9， 17,1， 16.4， 16.2， 14.0， 12.8， 12.1， 10.8， -2.9， -3.5， -3.8， -4.37， -4.41， -4.5， -4.87， -4.88。
从己垸中重结晶得到细针状结晶mpll7-119"C。
实施例65 醛(77)的合成
将乙縮醛76(20毫克，0.018毫摩尔)的012(312(2毫升)溶液冷却至1卜78 。C并在5分钟内加入二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液，0.18毫升，0.18 毫摩尔)。在-78"C另外反应10分钟和在(TC另外反应30分钟后，用饱和酒石酸钠钾水溶液(0.5毫升)猝灭反应。然后，混合物用乙醚(20毫升) 稀释，用饱和酒石酸钠钾水溶液和盐水(各10毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/己垸)得到羟基-乳醇的差向异构体混合物(14.7毫克，收率74%)，无色油状物。将乳醇混合物(14.7毫克， 0.0133毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液冷却至iJ(TC，用重铬酸吡啶盐(26毫克，0.069毫摩尔)处理。反应混合物在环境温度下搅拌12小时，用乙酸乙酯(10毫升)稀释，过滤(硅藻土)并浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/ 己垸)得到77(12.4毫克，从76开始计算收率为62%)，无色油状物
NMR(500MHZ， CDCl3)d9.80(d, J=2.4Hz， 1H)， 7.22(br d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(brd， J=8.6Hz, 2H)， 5.30(dd， J=ll.l， 7.9Hz， 1H)， 5.20(dd， J=10.9， 10.1Hz， 1H)， 5.11(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.79(表观t，
J=9.2Hz， 1H)， 4.52(br t， J=9.6Hz， 1H)， 4.47(s， 2H)， 3-80(s， 3H)， 3.62(t， J=2.5Hz, IH)， 3.59(m， 2H)， 3.26(t， J=5.3Hz， IH)， 2.75(m， IH)， 2.62(m， 2H)， 2.50(m， IH)， 2.24(t， J=12.4Hz， IH)， 1.99-1.88(m， 2H)， 1.83-1.65(m， 3H)， 1.59(s， 3H)， 1.58(m， IH)， 1.21(d， J=7.6Hz， 3H)， 1.13(d， J=7.0Hz， 3H)， 1.04(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.96(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.94(s， 9H)， 0.91(s， 9H)， 0.89(d， J=6.9Hz, 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.87(s， 9H)， 0.75(d， J=6'8Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0'07(s， 3H)， 0.06(s， 6H)， 0'05(s， 6H)， O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)d204.5， 173.2， 159.3， 133.5， 132.5， 132.3， 130.8， 130.3， 129.1， 113.8， 82.6， 80.4， 76.9， 74.9， 74.4， 64.6， 55.3， 49.5, 44.1， 42.7， 40.3， 37.4， 36.8， 35.2， 35.0， 34.2， 26.3， 26.2， 25.9' 25.7， 23.1， 18.5， 18.4， 18.1， 17.9， 17.1， 16.4， 16.2， 14.1， 13.4， 12.2， 11.4， -3.0， -3.3， -3.4， -4.3， -4.4， -4.5， -4.9。
实施例66
四烯(58)的合成
方法A:
将烯丙基二苯基磷(0.0035毫升，0.0162毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液冷却到-78°。，加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，O.OIO毫升，0.017毫摩尔)。混合物在0'C搅拌30分钟，然后再冷却到-78°C，并用 Ti(OiPr)4(0.005毫升，0.017毫摩尔)处理。30分钟后，通过套管引入醛 77(3.5毫克，0.0032毫摩尔)的THF(0.25毫升+0.25毫升用于冲洗)冷(-78 匸)溶液，把混合物进一步在-78"C下搅拌10分钟，在(TC下搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(0.0025毫升，0.04毫摩尔)，把反应升温到室温并搅拌过夜。反应混合物用乙醚(10毫升)稀释，用1.0M的NaHSO4水溶液和盐水(各5毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并真空浓縮。快速层析(2%乙酸乙酉旨/己烷)得到Z/E为1.2: 1的异构体混合物(2.1毫克，58%)，油状物。在10。/。的硝酸银-硅胶上进行吸量管快速层析(5。/。乙醚/己烷)获得Z-烯烃 58，无色油状物
'H NMR(500MHZ， CDCl3)d7.25(d， J=8.2Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.7Hz，
2H)， 6.57(dddd， J=16.8， 11.0， 11.0， 0.7Hz， 1H)， 6.00(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 5.55(表观t， J=10.5Hz， 1H)， 5.26(dd， J=1L2， 7.8Hz， 1H)， 5.20-5.16(m， 2H)， 5.09(d， J=10.1Hz， 1H)， 5.05(d， J=2.2Hz， 1H)， 5.03(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.67(表观t， J=9.1Hz， 1H) ， 4.49(ABq ， JAB=10.6Hz， Ayab=41.3Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.68(表观t， J=10.2Hz， 1H)， 3.52(表观t， J=2.6Hz， 1H)， 3.43(dd， J=4.8， 3.9Hz， 1H)， 3.24-3.21(m， 2H)， 3.01-2.94(m， 1H)， 2.67(dq， J=12.8， 7.4Hz， 1H)， 2.61(dq， J=12.8， 7.5Hz， 1H)， 2.71-2.57(m， 1H)， 2.46-2.39(m， 1H)， 2.00(表观t， J=12.4Hz， 1H)， 1.83-1.73(m， 3H)， 1.64(br d， J=14.0Hz， 1H)， 1.62-1.52(m， 2H)， 1.55(d， J=0.5Hz， 3H)， 1.36(ddd， J=13.7， 10.8， 1.5Hz， 1H)， 1.26(d, J=7.4Hz， 3H)， 1.25(d， J=7.4Hz， 3H)， 1.08(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.93(s， 9H)， 0.90(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.89陽0.86(m， 3H)， 0.86(s， 9H)， 0.73(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.70(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.08(s， 6H)， 0.05(s， 3H)， 0.02(s， 3H)， 0.013(s， 3H)， O.OlO(s， 6H)， -0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.1 ， 134.5， 134.3， 132.2， 131.9， 131.8， 131.2， 129.13， 129.07， 117.6， 113.7， 84.6， 80.9， 80.5， 76.5， 75.0， 74.2， 65.5， 55.3， 42.5， 41.9， 40.2， 37.2， 36.1， 35.4， 35.3， 34.5， 29.7， 26.3， 26.0， 25.9， 25.1， 23.1， 18.7， 18.6， 18.5， 18.14， 18.09， 17.0， 16.8， 15.6， 14.8， 14.4， 11.6， 10.6， -2.8， -3.2， -3.3， -3.6， -4.2， -4.5， -4.90，陽4.93;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zll95.8001[(M+Na)+ ; 计算值 C66H12407SSi4Na: 1195.8042]。
方法B:
将剧烈搅拌的氯化铬(III)(7.8毫克，0.048毫摩尔)的无水THF(0.6 毫升)悬浮液冷却到0。C并用氢化铝锂(1.0M的乙醚溶液，0.022毫升， 0.022毫摩尔)处理。所得溶液在室温下搅拌20分钟，然后再冷却到'C。加入醛77(3.9毫克，0.035毫摩尔)的THF(0.4毫升)溶液。IO分钟后，加入3-溴-1-三甲基甲硅垸基-1-丙烯和3-溴-3-三甲基甲硅垸基-1-丙烯(3:
1， 0.002毫升，0.01毫摩尔，参见，Hodgson等人，Tetrahedron Lett.， 1992， 33， 4761)。反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后用己烷 -乙酸乙酯(9: l)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，MgS04 干燥并浓縮。快速层析得到羟基硅烷的2.8: l的混合物(3。8毫克，89%)。将混合物溶于THF(0.6毫升)中，冷却到0。C并用双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，0.068毫升，0.34毫摩尔)处理。15分钟后，加入三氯乙酸(5毫克，0.03毫摩尔)，反应混合物用己烷稀释，用水和盐水洗涤。合并的洗涤水溶液进一步用己烷萃取。合并的有机层经MgS04 干燥，真空浓縮。快速层析得到四烯58，无色油状物(2.6毫克，两步收率65%)。
方法C:
将辚盐75(120毫克，0.11毫摩尔)在真空下(0.1托)加热到5(TC，加热18小时，将其溶于0.4毫升无水甲苯中。将所得溶液冷却到(TC，并用双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，0.23毫升，0.115毫摩尔)处理。把所得溶液在(TC搅拌20分钟，在环境温度下搅拌20分钟后，冷却到-78。C。加入醛67(46毫克，0.10毫摩尔)的甲苯(0.4毫升)溶液，在2.5小时内把反应混合物升温到(TC。将反应分配在己垸(10毫升)和pH =7的磷酸盐缓冲液(10毫升)中。用CH2ClJ4xl5毫升)萃取水层，合并有机层，经MgS04干燥并浓縮。快速层析得到四烯58(49毫克，收率 42%)。
实施例67 醇(71)的合成
把(+)-39(106毫克，0.13毫摩尔，通常根据Smith等人在J. Am. Chem. Soc. 1995， 117， 12011中描述的方法从市售的(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯准备)的CH2Cl2溶液冷却到(TC，并用纯的二异丁基氢化铝(0.15 毫升，0.84毫摩尔)处理。l小时后，加入酒石酸钠钾的饱和水溶液 lOmL(滴加直到停止放出氢气)，并将得到的两相混合物在环境温度下搅拌4小时。用CH2Cl2(3xlO毫升)萃取水层，合并有机层，经MgS04干
燥并真空浓縮。快速层析(15%乙酸乙酯/己烷)得到醇71(88毫克，83%)，无色油状物-
JHNMR(500MHZ， CDCl3)d7.26-7.20(m， 4H)， 6.87-6.82(m， 4H), 5.03(br d， J-10.2Hz， 1H)， 4.50(ABq， J=10.5Hz， Dv=12.1Hz， 2H)， 4.37(ABq， J-11.6Hz， Dv=14.2Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 3.74(m， 1H), 3.57(quintet， J=10.5Hz， 1H)， 3.51(dd， J=5.1， 3.7Hz， 1H)， 3.47(dd， J=9.1， 4.9Hz， 1H)， 3.38(dd， J=6.0， 4.6Hz， 1H)， 3。35(t， J=5.5Hz， 1H)， 3.20(t， dd， J=8.9， 8.6Hz， 1H)， 2.68(br t， J=5,5Hz， 1H)， 2.51(m， 1H)， 2.22(brt， J=12.4Hz， 1H)， 2.00-1.84(m， 4H)， 1,74(br d， J=12.5Hz， 1H)， 1.58(d， J=0.9Hz， 3H)， 1.04(d， J=7.3Hz， 3H)， 1.02(d， J二7.2Hz， 3H)， 0.93(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.92(s， 9H)， 0.88(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.07(s， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.02(s， 3H)， O.l(s， 3H);
13CNMR(125MHZ， CDCl3)dl59.4， 159.0， 131.64， 131.60， 131.0， 130.4， 129。3， 129.0， 113.9， 113.7， 86.2， 78.4， 77.5， 75.2， 72.7， 72.6， 65,4， 55.3， 39.9， 38.7， 37.5， 36.7， 35.7， 35.2， 26.2， 26.1， 23.1， 18.5， 18.4， 17.0， 15.7， 14.6， 13.7， 11.4， -3.3， -3.4， -3,9。
实施例68 醛(72)的合成
将醇71(88毫克，0.108毫摩尔)和三乙胺(0.075毫升，0.54毫摩尔) 的CH2Cl2(2毫升)和二甲亚砜(l毫升)溶液用三氧化硫-P比啶(55毫克， 0.34毫摩尔)处理。卯分钟后，混合物用乙醚(30毫升)稀释，用水(10毫升)、NaHSO4水溶液(0.1M， IO毫升)和盐水(IO毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(5%乙酸乙酉旨/己烷)得到72(84毫克，收率96%)，无色油状物
NMR(500MHZ， CDCl3)d9.79(d， J=2.4Hz， 1H)， 7.24-7.18(m， 4H)， 6.87-6'82(m， 4H)， 5.03(br d， J=10.2Hz， 1H)， 4.46(ABq， J=10.8Hz， Dv=7.1Hz， 2H)， 4.37(ABq， J=11.6Hz， Dv=14.0Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 3.57(m， 2H)， 3.47(dd， J=9.1， 5.0Hz， 1H)， 3,39(dd， J=5.9，
4.7Hz， 1H)， 3.21(t， J=8.7Hz， 1H)， 2.73(m， 1H)， 2.51(m， 1H)， 2.25(t， J=12.4Hz， 1H)， 1.99-1.86(m， 3H)， 1.70(brd， J=12.4Hz， 1H)， 1.58(s， 3H)， 1.12(d， J=7.0Hz， 3H)， 1.03(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.93(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.92(s， 9H)， 0.88(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.74(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.02(s， 3H)， O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)d204.5， 159.3， 159.0， 131.7， 131.5， 131.0， 130.3， 129.1， 129.0， 113.8， 113.7， 82.6， 78.4， 77.2， 74.4， 72.7， 72.5， 55.25， 55.24， 49.5， 40.3， 38.7， 36.7， 35.7， 35.0， 26.2， 26.1， 23.1， 18.5， 18.4， 17.0， 14.6， 13.4， 12.2， 11.4， -3.3， -3.4，-3.89， -3.91。
实施例69 三烯(73)的合成
在0。C下，将氢化铝锂溶液(1.0M的乙醚溶液，0.022毫升，0.022 毫摩尔)滴加到剧烈搅拌的氯化铬(III)(40毫克，0.25毫摩尔)的无水 THF(2亳升)悬浮液中。所得溶液在室温下搅拌45分钟并再冷却到(TC 。通过套管加入醛72(50毫克，0.061毫摩尔)的THF(3毫升)溶液。IO分钟后，加入3-溴-1-三甲基甲硅烷基-l-丙烯和3-溴-3-三甲基甲硅烷基-l-丙烯的混合物(3: 1， 0.025毫升，0.13毫摩尔)。将反应混合物在(TC进一步搅拌30分钟，在环境温度搅拌12小时。加入甲醇(l毫升)和氢氧化钾水溶液(6M， 2毫升)，并将所得溶液在环境温度下搅拌l小时。用己烷 (3xl5毫升)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgS04干燥，浓縮。快速层析得到三烯73(47毫克，92%)，单一的几何异构体
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.27-7.20(m， 4H)， 6.87-6.82(m， 4H)， 6.57(dt， J=16.8， 10.4Hz， 1H)， 6.00(t， J=11.0Hz， 1H)， 5.55(t， J=10.5Hz， 1H)， 5.18(dd， J=16.8， 1.6Hz， 1H)， 5.09(d， J=10.1Hz， 1H)， 4.96(d， J=10.2Hz， 1H)， 4.50(ABq， J=10.6Hz， Dv=43.6Hz， 2H)， 4.36(ABq， J=11.6Hz， Dv=16.9Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 3.44(m， 2H)， 3.36(dd， J=6.4， 4.4Hz， 1H)， 3.24(dd， J=7.4， 3.7Hz， 1H)， 3.19(t， J=8.8Hz， 1H)， 2.98(m， 1H)， 2.44(m， 1H)， 2.03(t， J=12.4Hz， 1H)， 1.95(m，
1H)， 1.84-1.72(m， 2H)， L65(brd， J=11.4Hz， 1H)， 1.52(s， 3H)， 1.09(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.93(s， 9H)， 0.91(d， J=7.0Hz， 3H)， 0'87(s， 9H)， 0'85(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.70(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， O.Ol(s， 6H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl59.1 ， 159.0， 134.5， 132.2， 131.8， 131.2， 131.1， 129.1， 129.0， 117.6， 113.7， 84.6， 78.4， 77.2， 75.0， 72.7， 72.5， 55.3， 40.1， 38.9， 36.1， 35.5， 35.4， 26.3， 26.1， 23.0， 18.7， 18.6， 18.4， 17.2， 14.7， 14.4， 10.6， -3.2， -3.3， -3,89， -3.92。
实施例70
醇(74)的合成
方法A:
将双醚73溶于CH2Cl2和水的混合物中(19: l)并冷却到(TC。加入 2,3-二氯-5， 6-二氰-l， 4-苯醌(l当量)，将所得溶液在(TC搅拌2小时。反应混合物用己烷稀释并用氢氧化钠水溶液洗漆，MgS04干燥并浓縮。快速层析得到74。
方法B:
把73和乙硫醇的CH2Cl2溶液冷却到-78t:，用路易斯酸(如溴化镁，三氟化硼乙醚络合物，氯化锡(IV)，氯化钛(IV)等对其进行处理。允许所得溶液慢慢升温直到反应发生。然后，用氢氧化钠水溶液猝灭反应，用水和盐水洗涤，MgS04干燥，浓縮，层析得到74:
力NMR(500MHZ， CDCl3)d7.27(br d， J=8.6Hz， 2H)， 6.87(br d， J=8.6Hz， 2H)， 6.60(dt， J=16.8， 10.5Hz， 1H)， 6.04(t， J=11.0Hz， 1H)， 5.57(t， J=10.5Hz， 1H)， 5.55(dd， J-16.8, 1.8Hz， 1H)， 5.12(d， J=10.3Hz， 1H)， 4.97(d， J=10.2Hz， 1H)， 4.5 l(Abquartet, J=10.6Hz， Dv=47.6Hz， 2H)， 3.80(s， 3H)， 3.66(dt， J=10.9， 4.3Hz， 1H)， 3.50(m， 1H)， 3.44(dd， J=4.8， 4.0Hz， 1H)， 3.39(dd， 6.9， 3.8Hz， 1H)， 3.25(dd， J=7.4， 3.7Hz， 1H)， 3.00(m， 1H)， 2.54(m， 1H)， 2.31(brt， J=5.5Hz， OH)， 2.05(t， J=12.4Hz， 1H)， 1.85-1.73(m， 3H)， 1.67(brd， J=13.4Hz， 1H)， 1， 56(s，
3H)， 1.1 l(d， J=6.8Hz， 3H)， l.OO(d， J=7.0Hz， 3H)， 0'99(d， J=7'0Hz， 3H)， 0.95(s， 9H)， 0.92(s， 9H)， 0.91(d， =6.6Hz， 3H)， 0.72(d， J=6.7Hz， 3H)， O.lO(s， 9H)， 0.07(s， 3H)。
实施例71 轔盐(75)的合成
在-l(TC下，把碘(127毫克，0.50毫摩尔)一步整体加入到剧烈搅拌的醇74(120毫克，0.167毫摩尔)、三苯基鳞(156毫克，0.595毫摩尔) 和咪唑(40毫克，0.59毫摩尔)的苯/乙醚(l: l)溶液中。所得溶液在-10 。C下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌30分钟，然后30毫升己垸稀释，用水(2xl0毫升)、饱和焦亚硫酸钠水溶液(10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)和饱和盐水(10毫升)洗涤，MgS04干燥并浓縮。快速层析(2% 乙醚/己垸)得到无色油状物。将该油状物与二异丙基乙胺(0.015毫升， 0.086毫摩尔)、三苯基辚(199毫克，0.58毫摩尔)以及苯/甲苯(7: 3， 1.0 毫升)在塑料注射器中混合并置于12.8千巴的压力下。16天后，浓縮反应混合物并层析(10%乙腈/氯仿)得到辚盐75(126毫克，两步产率为 76%)，浅黄色薄膜
力NMR(500MHZ， CDCl3)d8.84-7.65(m， 15H), 7.27(br d， J=8.6Hz， 2H)， 6.87(brd， J=8.6Hz， 2H)， 6.54(dt， J=16.8， 10.5Hz， 1H)， 5， 89(t， J=11.0Hz， 1H)， 5.51(t， J=10.5Hz， 1H)， 5.30(d， J=10.5Hz， 1H)， 5.21(d， J=16.8， 1H)， 5.08(d， J=10.2Hz， 1H)， 4.51(ABq， J=10.4Hz， Dv=55.6Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.76-3.68(m， 2H)， 3.42(dd， J=5.4， 3.1Hz， 1H)， 3.25-3.17(m， 2H)， 2.97(m， 1H)， 2.41(m， 1H)， 2.06(m， 1H)， L95(t， J=12.3Hz， 1H)， 1.77-1.72(m， 2H)， 1.58(brd， J=11.9Hz， 1H)， 1.53(s， 3H)， 1.10(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.96(d， J二6.8Hz， 3H)， 0.91(s， 9H)， 0.89(d， J二7.0Hz， 3H)， 0.86(s， 9H)， 0.69(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.66(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.04(s， 3H)， -0.05(s， 3H)。
实施例72 醇(+)-59的合成
在(TC下，用H2O(50毫升)和DDQ(3.0毫克，13.2毫摩尔)处理PMB 醚(+)-58(4.0毫克，3.55毫摩尔)的(^2(:12(0.5毫升)溶液。混合物搅拌l 小时然后用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用盐水(3x30毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并浓縮。吸量管快速层析(2%乙酸乙酯/己垸)得到59(3.4毫克，收率95%)，无色油状物
力NMR(500MHZ， CDCl3)d6.61(ddd， J=16.8， 10.9， 10.9Hz， 1H)， 6.13(表观t， J=11.0Hz， 1H)， 5.32(表观t， J=10.5Hz， 1H)， 5.28(dd， J=ll.l， 7.9Hz， 1H)， 5.24-5.21(m， 1H)， 5.19(表观t， J=10.3Hz， 1H)， 5.14(d， J=10.2Hz， 1H)， 5.06(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.76(表观t， J=9.3Hz， 1H)， 4.50(表观t， J=9.9Hz， 1H)， 3.62(表观t， J=2.4Hz， 1H)， 3.60(dd， J=5.5， 3.4Hz， 1H)， 3.32(br d， J=5.3Hz， 1H)， 3.24(表观t， J=5.1Hz， 1H)， 2.79(ddq， J=9.9， 6.7， 6.7Hz ， 1H)， 2.60(qd， J=7.6， 2.7Hz， 1H)， 2.63-2.57(m， IH)， 2.50-2.45(m， 1H)， 2.16(表观t， J=12.3Hz， IH)， 1.90-1.77(m， 3H)， 1.75-1.69(m， 2H)， L57(s， 3H)， 1.60-1.50(m， 1H)， 1.20(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.96(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.95-0.93(m， 6H)， 0.91(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.89-0.84(m， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.85(s， 9H)， 0.73(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.07(表观s， 6H)， 0.052(s， 3H)， 0.051(s， 3H)， 0.04(表观s， 6H)， 0.03(s， 3H)， -O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl73.3， 134.7， 133.5， 132.5， 132.1， 132.0， 131.5， 131.0， 118.4， 80.5， 78.8， 76.4， 74.9， 64.7， 44.1， 42.7， 38.0， 37.4， 36.3， 36.1， 35.2， 35.1， 34.2， 26.3， 26.2， 25.9， 25.7， 23.2， 18.5， 18.1， 18.0， 17.3， 17.2， 16.4， 16.1， 14.1， 13.7， 9.4，-3.0， -3.3， -3.6， -4.34， -4.36， -4.5， -4.8;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zl029.7273[(M+Na)+ ; 计算值 C56H110O7Si4Na: 1029.7226]。
实施例73
氨基甲酸酯(+)-60的合成
将醇59(2.2毫克，2.19毫摩尔)的CH2Cl2(0.5毫升)溶液在室温下用三氟乙酰基异氰酸酯(20毫升，0.17毫摩尔)处理30分钟。然后加入
CH2Cl2(2.0毫升)和中性氧化铝(500毫克)，并将混合物在室温下搅拌2 小时，通过短二氧化硅柱过滤，并浓縮。吸量管快速层析(10%乙酸乙酯/己烷)获得60(1.9毫克，收率83%)，无色油状物
IR(涂膜，NaCl)3510(m)， 3360(m， br)， 3180(m)， 2960(s)， 2930(s)， 2880(s)， 2855(s)， 1730(s， br)， 1596(m)， 1460(s)， 1385(s)， 1362(s)， 1325(m)， 1255(s)， 1220(m)， 1100(s)， 1043(s)， 983(m)， 937(m)，卯4(m)， 832(s)， 770(s)， 663(m)cm";
力NMR(500MHZ， CDCl3)d6.58(dddd， J=16.8， 10.6, 10.6， 0.7Hz， 1H)， 6.01(表观t， J=11.0Hz， 1H)， 5.36(表观t， J-10.4Hz， 1H)， 5.27(dd， J=ll.l， 7.9Hz， 1H)， 5.22-5.16(m， 2H)， 5.12(d， J=10.1Hz， 1H)， 5.03(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.76(表观t， J=9.2Hz， 1H), 4.71(表观t, J=6.1Hz， 1H)， 4.50(ddd， J=10.5， 10.5， 1.3Hz， 1H)， 4.44(brs， 2H)， 3.62(表观t， J=2.4Hz， 1H)， 3.42(表观t， J=4.5Hz， 1H)， 3.22(表观t， J=5.3Hz， 1H)， 2.98(ddq, J=10.1， 6.6， 6.6Hz， 1H)， 2.60(qd， J=7.6， 2.7Hz， 1H)， 2.63-2.55(m， 1H)， 2.48-2.41(m， 1H)， 2.09(表观t， J=12.4Hz， 1H)， 1.93-L88(m， 1H)， 1.87-1.77(m， 2H)， 1.71(ddd， J=14.1， 10.8， 1.6Hz， 1H)， 1.67(br d， J=13.7Hz， 1H)， 1.56(表观s， 3H)， 1.55-1.50(m， 1H)， L21(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.94(d， J=7.5Hz， 3H)， 0.918(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.915(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.86(s， 9H)， 0.853(d， J=6.4Hz， 3H)， 0.847(s， 9H)， 0.70(d， J=6.8Hz, 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.053(s， 3H)， 0.051(s， 3H)， 0.040(s， 3H)， 0.037(s， 3H)， 0.03(s， 3H)， -0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl73.3， 156.9， 133.6， 133.5， 132.4， 132.1， 131.9， 131.4， 129.8， 118.0， 80.5， 78.9， 74.9， 64.6， 44.2， 42.7， 37.8， 37.4， 36.0， 35.3， 35.2， 34.5， 34.2， 26.3， 26.2， 25.9， 25.7， 23.0， 18.5， 18.4， 18.1， 18.0， 17.5， 17.1， 16.44， 16.38， 14.1， 13.7， 10.1， -3.0， -3.4， -3.6， -4.4， -4.5， -4.8;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zl072.7264[(M+Na)+ ; 计算值 C57HmN08Si4Na: 1072.7283]。实施例74
(+)-迪莫利德的合成
在室温下将四甲基甲硅烷基衍生物(+)-60(5.8毫克，5。5毫摩尔)溶于48。/。的HF-CH3CN(l: 9， l.O毫升)中。12小时后，用饱和的NaHC03 水溶液(5毫升)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3xl0毫升)进行萃取。合并有机萃取液，然后用盐水(5毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。吸量管快速层析(梯度洗脱；1: 30—1: 6甲醇/CHCl3)得到(+)-1(2.0毫克，收率60%)，白色无定形固体23D+150。
0.033， MeOH);
IR(CHCl3)3690(w)， 3620(w)， 3540(w)， 3430(w)， 3020(s)， 2975(m)， 2935(m)， 1740(m)， 1590(w)， 1540(w)， 1520(w)， 1467(w)， 1430(w)， 1385(m)， 1330(w)， 1233(s)， 1210(s)， llOO(w)， 1045(m)， 1033(m)， 975(w)， 930(m)， 910(w)， 793(m)， 777(m)， 765(m)， 750(m)， 705(m)， 687(m)， 670(m)， 660(m)， 625(w)cm";
iHNMR(500MHZ， CDCl3)d6.60(dddd， J=16.8， 8.4， 8.4， 0.8Hz， IH)， 6.02(表观t， J=ll.lHz， IH)， 5.51(dd， J=11.2， 7.9Hz， 1H)， 5.42(ddd， J=10.6， 10.6， 0.6Hz， IH)， 5.34(表观t， J=10.4Hz， IH)， 5.20(dd， J=16.9， 1.9Hz， IH)， 5.16(d， J=10.0Hz， IH)， 5.11(d， J=10.1Hz， IH)， 4.77-4.69(m， IH)， 4.70(dd， J=7.3， 4.2Hz， 1H)， 4.60(ddd， J=10.0， 10.0， 2.4Hz， IH)， 4.56(br s， 2H)， 3.73(m， 1H)， 3.28(m， IH)， 3.18(dd， J=6.8， 4.8Hz， IH)， 2.98(ddq， J=10.1， 6.9， 6.9Hz， 1H)， 2.78(ddq， J=9.8， 6.8， 6.8Hz， IH)， 2.66(qd， J=7.3， 4.6Hz， 1H)， 2 60-2.55(m， IH)， 2.10-1.80(m， IOH)， 1.69(ddd， J=14.4， 10.3， 3,1Hz， 1H)， 1.64(d， J=1.3Hz， 3H), L30(d， J=7.4Hz， 3H)， 1.06(d， J=6.9Hz， 3H)， l.OO(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.97(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.94(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.82(d， J=6.3Hz， 3H);
13C NMR(125MHZ， CDCl3)dl73.6， 157.0， 134.4， 133.7， 133.4， 132.9， 132.2， 129.9， 129.8， 117.9， 79.1， 78.9， 77.1， 75.7， 73.2， 64.4， 43.1， 41.0， 37.4， 36.1， 36.0， 35.8， 35.3， 34.8， 33,1， 23.3， 18.4， 17.4， 15.6， 15.5， 13.7， 12.5， 9.0; 高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z616.3840[(M+Na)+ ; 计算值 C33H55N08Na: 616.3826]。
实施例75
I. 合成甲硅烷氧基醛(85)的一般方法
A. 把类型S0-S3的有机锂(M《i，图41)P0毫摩尔)在乙醚(40毫升) 中形成的溶液慢慢地加入到0"C的苄基(S)-(+)-縮水甘油醚(9毫摩尔)的乙醚(20毫升)溶液中。允许反应升温到室温。18-24小时后，通过加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(10毫摩尔)而猝灭反应混合物，并将其倾入到饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)中。分离水层并用乙醚 (2x50毫升)萃取。合并有机层，用饱和盐水溶液(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到a-甲硅烷氧基二苄醚。
B. 向上述二苄醚(6毫摩尔)的乙酸乙酯-乙醇(8: 1， 90毫升)溶液中加入钯/碳(10%湿润，500毫克)。混合物在氢气环境下搅拌3-6小时，然后过滤并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到醇。
C.醛85
将草酰氯(1.5毫摩尔)滴加到-78"C的二甲亚砜(3毫摩尔)的二氯甲垸(4毫升)溶液中。15分钟后，通过套管加入-7纩C的在B部分中准备的醇(1毫摩尔)的二氯甲垸(2毫升)溶液。另外反应15分钟后，加入二异丙基乙胺(4.5毫摩尔)，并在l小时内把反应逐渐升温到室温，用硫酸氢钠水溶液猝灭。混合物用乙醚(50毫升)稀释，并用水(2x30毫升)、饱和盐水(2x30毫升)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到85。
II. 将(85)转化为四烯(86)的一般方法
D.把鳞盐75(0.2毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(2毫升)中并冷却到0 。C。加入双(三甲基甲硅垸基)氨化钾(0.2毫摩尔，0.5M的四氢呋喃溶液)
并使反应混合物在(TC搅拌30分钟。冷却-78。C后，加入醛85(0.1毫摩尔) 的四氢呋喃(2毫升)溶液，并将混合物在-78"C搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时。加入饱和的氯化铵水溶液(2毫升)，用乙醚(3x20毫升)萃取得到的混合物。醚层用水(2x25毫升)和饱和盐水溶液(25毫升)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到四烯。
E. 在(TC下向D部分中制备的四烯(0.0S0毫摩尔)的二氯甲烷C3毫升) 溶液中加入水(0.050毫升)和2， 3-二氯-5， 6-二氰-1， 4-苯醌(0.018毫摩尔)。l小时后，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用饱和盐水溶液(3x25毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到醇。
F. 向E部分制备的醇(0.010毫摩尔)的二氯甲垸(2毫升)溶液中加入三氟乙酰基异氰酸酯(1.00毫摩尔)。30分钟后，反应混合物用二氯甲烷 (4毫升)稀释，并加入中性氧化铝(l克)。将得到的悬浮液再搅拌4小时。过滤反应混合物并且在硅胶上层析浓縮的滤液得到氨基甲酸酯。
G.类似物86
将F部分制备的氨基甲酸酯(0.010毫摩尔)在48。/。的氢氟酸-乙腈 (1: 9， 2毫升)中形成的溶液在环境温度下搅拌。12小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(25毫升)，并用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取得到的混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空浓縮。残余物通过快速层析纯化得到86。
醛醇(-)-5 :
PMB保护在室温下，在1小时内将对甲氧基苄基醇(200克，1.45 摩尔)加入到NaH(60。/。的矿物油溶液；5.82克，0.146摩尔)的无水乙醚 C450毫升)悬浮液中。混合物再搅拌1小时并冷却到(TC。然后在80分钟内引入三氯乙腈(158毫升，1.58摩尔)。1.5小时后，用温度维持在4(TC 以下的水浴将溶液浓縮，剩余物用戊烷(1.5升)和甲醇(5.6毫升)的混合
物处理，在室温下搅拌30分钟，通过短硅藻土柱过滤。浓縮得到三氯乙酰亚胺酯(370.9克)，黄色油状物，不进一步提纯即使用。
将Roush酯(+)-6(129.0克，1.09摩尔)的012(:12/环己烷(l: 2， 1.5 升)溶液冷却0r，用粗的氯乙酰亚胺酯(370.9克)和PPTS(13.69克， 55.0mmol)处理，处理时间为0.5小时。3小时后，把混合物升温到室温，搅拌40小时，浓縮。通过短二氧化硅柱吸滤(5X6"烧结的玻璃漏斗；20% 乙酸乙酯/己垸)，得到相应的PMB醚(234.2克)，浅黄色油状物，它被分成两部分用于下一个反应。
还原将上述PMB醚(116.1克)的无水THF(800ml)溶液冷却到0 °C，并在l小时内通过套管加入到LiAlH4(0.67M的THF溶液，800毫升， 0.536摩尔)的溶液中(150毫升THF用于冲洗)，逐渐升温到室温，并且搅拌l小时。将反应混合物冷却到(TC并通过滴加加入H2O(20毫升)、15% 的NaOH (20ml)，然后是1120(60毫升)而猝灭反应。然后，用MgS04(10 克)处理得到的混合物，过滤(100毫升Et2O用于冲洗)，浓縮获得红色油状物(91.0克)。剩余的118.1克利用同样的方法进行处理得到另外的94 克，总共获得185克相应的醇(+)-8，它被分成三部分用于下面的两步反应。
斯沃恩把DMSO(72.1毫升，1.02摩尔)的CH2Cl2(1.5升)溶液冷却至U-78°C，在30分钟内加入草酰氯(44.3毫升，0.51毫摩尔)(内部温度<-65 °C)。另外的30分钟后，将上述醇(71.2克，0.338摩尔)的CH2Cl2(100毫升)溶液通过套管向下滴加到烧瓶的侧面，加料时间为30分钟(20毫升用于冲洗)。得到的混合物在-78'C下再搅拌45分钟，然后在45分钟内加入i-Pr2NEt(345毫升，2.03摩尔)。混合物在-78。C下进一步搅拌30分钟，然后通过除去外部冷浴而慢慢地升温到(TC(内部温度)。通过将其加入到剧烈搅拌的NaHSO4水溶液(1.0M， 2.0升)中而猝灭反应。分离各层，萃取水相(3XEt20)。将合并的有机层浓縮(3(TC的水浴)，用乙醚(1000毫升)稀释，用NaHS04水溶液(3X)、水(1X)、饱和NaHC03水溶液(1X)以及盐水(1X)洗涤。用MgS04干燥合并的有机层，过滤并浓縮得到相应的醛(70.5克，约100%)，无色油状物。
Evans醛醇縮合反应将噁唑垸酮61(90.7克，389毫摩尔)在脱气的CH2C1"972毫升，4人MS干燥，氩气鼓泡)中形成的溶液冷却到-55 。C(内部温度)，并在0.5小时内向其中引入n-Bu2BOTf(1.0M的CH2Cl2溶液，403毫升)，随后在20分钟内加入NEt3(61.3毫升，440毫摩尔)。将混合物升温到(TC(内部温度)，搅拌10分钟，再冷却到-7(TC。然后通过套管将脱气的以上醛(70.5克，0.338毫摩尔)的CH2Cl2(200毫升)溶液向下加入到烧瓶的侧面，加料时间为1小时(20毫升用于冲洗)。在-78 。C另外反应1.0小时后，将反应升温到-8。C，搅拌1小时，然后用pH二7 的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲剂(0.05M， 220毫升)猝灭。把30%的过氧化氢的甲醇(l: 2， 700毫升)溶液加入到剧烈搅拌的反应混合物中，加入速率使得可以将内部温度维持在^"C(60分钟，-l(TC冷水浴)。反应在室温下搅拌10小时，然后浓縮到约1000毫升。把残余物溶于1500毫升10: 1的Et20/CH2Cl2中，分离得到的各层。萃取水层(3X10: l的 Et2O/CH2Cl2)，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(1000毫升)、水(1000 毫升)以及饱和盐水(2x500毫升)洗涤。有机层经MgS04干燥，过滤以及浓縮到约400毫升(使用2000毫升的圆底烧瓶，3次)。把所得白色固体过滤并干燥过夜，得到分析纯的62(83.8g， 56%)。把合并的母液浓縮并从Et20中重结晶，得到另外的10.0克62(7.0%，总收率为63%)。剩余的120克前体醇通过以上两步加工，得到另外的的155.4克62，总共 249.2克(4步总收率为52%)。通过从乙醚-己垸中重结晶生长出X射线用
纯晶体
mplll.5-113.0。C; [a]23D+34.3。；
IR(CHCl3)3600-3400(br)， 1780， 1705cm—1;
工HNMR(500MHz， CDCl3)57.42-7.33(m， 3H)， 7.28-7.21(m， 4H)， 6.85(m， 2H)， 5.59(d， J=6.9Hz， 1H)， 4.72(quintet， J=6.6Hz， 1H)， 4.43(s， 2H)， 3.92(qd， J=6.8， 3.4Hz， 1H)， 3.88(dd， J=8.2， 3.4Hz， 1H)， 3.76(s，
3H)， 3.69(br s， OH)， 3.55(m， 2H)， 1.95(m， 1H)， 1.20(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.95(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.88(d， J=6.6Hz， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)S175.9， 159.3， 152.8， 133.3， 129.8， 129.4， 128.77， 128.7， 125.6， 113.8， 78.9， 75.6， 74.7， 73.2， 55.2， 55.1， 40.9， 36.0， 14.3， 13.6， 9.6;
高分辨质谱(CI)m/z441.2133， [(M)+，计算值C25H31N06Na : 441.2151〗。
分析计算值(:25113^06: C， 68.01; H， 7.08; N: 3.17;测量
值
C， 68.29; H， 7.17; N， 3.16。
共同前体(-)-5 :
在0。C下，小心地用AlMe3(2.0M的己垸溶液，256毫升，512毫摩尔)处理N， O-二甲基羟胺盐酸盐(50.8克，521毫摩尔)的THF(380毫升) 悬浮液，处理时间为30分钟，将得到的溶液在(TC搅拌30分钟，在环境温度下搅拌90分钟，然后冷却到-20。C。通过套管用60分钟引入ff恶唑烷酮62(76.7克，174毫摩尔)的THF(380毫升)溶液(20毫升冲洗)。在-20 。C下反应另外的90分钟后，将溶液慢慢地倾入到HC1水溶液(1.0N， 1.0 升)和CH2Cl2(1.0升)的溶液中，并在0。C剧烈搅拌90分钟。用 CH2Cl2(3XlL)萃取水相，合并有机溶液，用水(2X500毫升)和饱和盐水(500毫升)洗涤，MgSC^干燥，过滤并浓縮。把粗产物溶于最小量的乙醚中。加入等量的己烷，把所得溶液冷藏(4'C)过夜。过滤晶体得到 (4R， 5S)-4-甲基-5-苯基-2-職唑垸酮(30.68克，100%)。浓縮残余液体和进行快速层析(20%丙酮/己垸)，得到(-)-5(55.5克，收率98%)，无色油状物。23D—3.6。 (cl.67， CHC13); IR(CHC13)3470， 1680cm.1;
力NMR(500MHz， CDCl3)57.25(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.7Hz， 2H)， 4.44(ABq， JAB=11.6Hz， AAB=17.1Hz， 2H)， 3.95(d， J=2.8Hz， IH)，3.79(s， 3H)， 3.70(ddd， J=8.2， 3.2， 3.2Hz， 1H)， 3.66(s， 3H)， 3.62(dd， J=9。0， 4.0Hz， 1H)， 3.53(dd， J=9.1， 5.9Hz， 1H)， 3.17(s， 3H)， 3.04(m， 1H)， 1.91-1.84(m， 1H)， 1.17(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.9Hz， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)S178.0， 159.0， 130.6， 129.1， 113.7， 113.6， 73.8， 72.8， 72.6， 61.3， 55.1， 36.5， 36.0， 14.2， 10.4;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z326.1962[(M+H)+;计算值<317112^05: 326.1967]。
分析计算值(3171127>^05: C， 62.74; H， 8.36;测量值C， 62.74; H, 8.24。
片段A :
PMP縮醛(+)-11 :在-l(TC下，将剧烈搅拌的共同前体(-)-5(21.55 克，66.2毫摩尔)和粉末状4A分子筛(25克)的CH2Cl2(500毫升)溶液用 DDQ(17.80克，78.4毫摩尔)处理。将得到的混合物在90分钟内升温到O 。C并通过硅藻土垫过滤(CH2Cl2， 500毫升)。滤液用NaOH水溶液(lN， 200毫升)洗涤，浓縮到大约1/10体积，用己烷(400毫升)稀释，用NaOH 水溶液(2xl00毫升)和饱和盐水(2X200毫升)洗涤，用MgS04干燥，过滤并浓縮得到浅黄色固体。从己烷-乙醚中结晶得到(+)-6，无色针状晶体(15.90克)。母液进行快速层析(25%乙酸乙酉旨/己烷)得到另外的2.50 克(+)-11(总收率86%):
mp92.0-93.5°C;23D+36.4° (c0.73， CHC13);
IR(CHC13， )3010， 1663， 1620cm1;
〗HNMR(500MHz， CDCl3)57.41(d， J=8.8Hz， 2H)， 6.87(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.46(s， IH)， 4.04(dd， J=11.3， 4.7Hz， IH)， 3.82(dd， J=9.8， 6.5Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.71(s， 3H)， 3.51(表观t， J=11.2Hz， IH)， 3.19(s， 3H)， 3.21-3.14(m， IH)， 1,98-I.92(m， IH)， 1.27(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.75(d， J=6.8Hz， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5175.8， 159.8， 131.2， 127.2， 113.5， 100.7， 82.8， 72.8， 61.3， 55.3， 39.0， 33.8， 32.6， 13.1， 12.4;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z323.1736[M+;计算值 C17H25N05: 323.1732]。
分析计算值(^171125>^05: C， 63.14; H， 7.79;测量值C， 63.18;
H， 7.74。
醛(十)-12
在15分钟内，通过套管将酰胺(+)-ll(16.4克，50.7毫摩尔)的 THF(100毫升)溶液加入到-60°C的LiAlH4(3.09克，81。4毫摩尔)的 THF(400毫升)溶液中。所得溶液在-6(TC下搅拌2小时，升温到(TC，搅拌60分钟，然后通过滴加冰醋酸(15.0毫升，254毫摩尔)而猝灭，滴加时间为45分钟。加入酒石酸钾钠的饱和水溶液(500毫升)，所得溶液在环境温度下剧烈搅拌。l小时后，将反应混合物用己烷(500毫升)稀释，分离有机层并在真空中浓縮到大约l/2体积。水层用CH^l2(2x250毫升) 萃取，合并的有机层用水(200毫升)、饱和盐水(2x200毫升)和饱和 NaHCC^200毫升)洗涤。干燥(MgSO》有机溶液，过滤并浓縮，得到 (+)-11，白色浆状物(14.4g)，不进一步纯化即进行使用。通过在乙醚中进行重结晶获得分析样品
mp68-71°C;23D+16.2°(cl.02， CHC13); IR(CHC13)1735， 1725cm-1;
力NMR(500MHz， CDCl3)S9.74(表观s， 1H)， 7'32(d， J=8.8Hz， 2H)， 6.84(d' J=8.7Hz， 2H)， 5.46(s， 1H)， 4.13(dd， J=ll,5， 4'8Hz， 1H)， 4,05(dd， J=10.4， 2.6Hz， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.56(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 2.56(qd， J=7.1， 2.6Hz， 1H)， 2.15-2.03(m， 1H)， 1.23(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.80(d， J=6.7Hz， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5204.0， 159.9， 130.7， 127。2， 113.5， 100.9， 81.6， 72.8， 55.2， 47.4， 30.3， 11.9， 7.1;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z265.1432[(M+H)+;计算值C^H2!04: 265.1439]。
分析计算值(315112()04: C， 68.16; H， 7.63;测量值C， 67.84; H， 7.50。
醛醇(-)-13
把囉唑烷酮(-)-9(17.8克，76.2mmol)的CH2Cl2(100毫升)溶液冷却至IJ0。C，在0.5小时内加入n-Bu2BOTf(1.0M的CH2Cl2溶液，70.85毫升)，随后加入NEt3(12.9ml， 92.7毫摩尔)，加料时间为20分钟。将混合物在 (TC搅拌ll小时并冷却到-78r。在10分钟内加入醛(+)-12(14.4克)的 CH2Cl2(20毫升)溶液，混合物在-78。C下进一步搅拌20分钟，升温到0 X:并搅拌l小时。用pH-7的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲剂(0.05M， 100 毫升)和甲醇(300毫升)猝灭反应，并用30%的11202的甲醇(100毫升)溶液在(TC和搅拌下小心地对其进行处理。l小时后，加入饱和Na2S203水溶液(100毫升)。浓縮和用乙酸乙酯(3x250毫升)萃取之后，合并萃取液，用Na2S203的饱和水溶液、10。/。的NaHC03水溶液、盐水(各200毫升)进行洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(10%乙酸乙酯/己烷)得到(-)-13(20.9克，两步收率77%)，白色固体。
mp98-100。C;23"-13.5。 (cl.19， CHC13); IR(CHC13)3690， 3520(br)， 17卯，1695cm.1;
力NMR(500MHz， CDCl3)S7.35(d， J=8.7Hz， 2H)， 7.31(d， J=7.6Hz， 2H)， 7.27(d， J二7.2Hz， 1H)， 7.19(d， J=7.7Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.45(s， 1H)， 4.67-4.62(m， 1H)， 4.14(表观d， J=5.3Hz， 2H)， 4.08(dd， J=11.4， 4.8Hz， 1H)， 4.07(表观t， J=4.1Hz， 1H)， 4.04-3.99(m， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.61(dd， J=9.9， 2.2Hz， 1H)， 3.51(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 3.33(d， J=1.3Hz, 1H)， 3.21(dd， J=13.4， 3.4Hz， 1H)， 2.76(dd， J=13.4， 9.4Hz， 1H)， 2.12-2.06(m， 1H)， 1.92-1.86(m， 1H), 1.31(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.07(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.74(d， J=6.7Hz， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5177.1， 160.0， 152.7， 135.0， 131.0， 129.4， 128.9， 127.40， 127.39， 113.6， 101.2， 85.8， 74.5， 73,0， 66.0， 55.2， 54.9， 39.8， 37.7， 35.7， 30.4， 12.8， 11.7， 7.8;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z497.2410[M+;计算值C28H35N07 :497.2413]。
分析计算值C2sH3sN07: C， 67.58; H， 7.09;测量值C， 67.42; H， 7.02。
TBS醚(-)-14 :
将醇(-)-13(26.3克，52.9毫摩尔)和2， 6-二甲基吡啶(ll.l毫升，95.3 毫摩尔)的CH2Cl2(150毫升)溶液冷却到-20。C，在30分钟内加入TBSOTf (20.5毫升，79.3mmo1)。在0。C另外反应2小时后，混合物用乙醚(300毫升)稀释，用NaHSO4水溶液(1.0M)和盐水(各200毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(梯度洗脱，5-10%乙酸乙酯/己垸)得到(-)-13(32.4克，收率100%)，无色油状物。23,D-20.3。 (cl.32， CHC13); IR(CHC13)1788， 1705cm-1;
力NMR(500MHz， CDCl3)57.38(d， J=8.7Hz， 2H)， 7.30-7.12(m， 5H)， 6.82(d， J=8.7Hz， 2H)， 5.44(s， 1H)， 4.30(ddt， J=13.4， 7.3， 5.1， 1H)， 4.11(dd， J=7.1， 4.0Hz， 1H)， 4.02(dd， J=11.2, 4.7Hz， 1H)， 3.97(dq， J=7.0， 7.0Hz， 1H)， 3.80(dd， J=8.9， 2.3Hz， 1H)， 3.740(表观t， J=4.9Hz， 1H)， 3.738(s， 3H)， 3.48(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 3.27(表观t， J=8.2Hz， 1H)， 3.15(dd， J=13.4， 3.2Hz， 1H)， 2.59(dd， J=13.4， 9.8Hz， 1H)， 2.05(表观qd， J=7.4， 4.2Hz， 1H)， 2.02-1.94(m， 1H)， 1.19(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.04(d， J=7.5Hz， 3H)， 0.92(s， 9H)， 0.73(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.05(s， 3H)， 0.04(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5175.6， 159.9， 152.4， 135.5， 132.0， 129.4， 128.8， 127.8， 127.2， 113.4， 100.7， 80.7， 74.6， 73.1， 65.3， 55.3， 55.2， 41.4， 40.9， 37.4， 30.6， 26.0， 18.1， 15.0， 12.7， 11.5， -4.0， -4.6;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z612.3340[(M+H)+;计算值<:341!5(^078" 612.3356]。
分析计算值C34H49N07Si: C， 66.74; H， 8.07;测量值C， 66.69;H， 7.98。醇(+)-15
在-30。C下，用EtOH(6.14毫升，105毫摩尔)处理酰亚胺(+14(32.0 克，52.3毫摩尔)的THF(600毫升)溶液。然后在15分钟内加ALiBH4 (2.0M的THF溶液，52.3毫升，105mmo1)。在0。C另外反应1小时和在室温下反应12小时后，混合物用乙醚(1.0升)稀释，用NaOH水溶液(l.ON， 200毫升)小心地猝灭，并在室温下搅拌2小时。分离各层，有机相用盐水(500毫升)洗涤，Na^04干燥，过滤和浓縮。快速层析(20%乙酸乙酯 /己烷)得到(+)-15(18.7克，收率81%)，无色油状物，静置时固化。通过在己垸中进行重结晶获得分析样品
mp65.0-67.0。C;23,D或[a ]23D= +36.4°(cl.57， CHC13); IR(CHC13)3630， 3480(br)cm-丄；
iHNMR(500MHz, CDCl3)57.36(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.85(d; J=8.8Hz， 2H)， 5.38(s， IH)， 4.08(dd， J=11.2， 4.7Hz， IH)， 3.84(dd， J=6.7， 1.9Hz， IH)， 3.77(s， 3H)， 3.53(dd， J=9.9， 1.8Hz， IH)， 3.55-3.52(m， IH)， 3.47(表观t， J=ll.lHz， IH)， 3.44(dd， J=10.3， 6.2Hz， IH)， 2,08-1.97(m， 2H)， 1.94(dqd， J=7.1， 7.1， L7Hz， 1H)， 1.76(brs， 1H)， l。02(d， J=7.1， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.84(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.73(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.03(s， 3H)， O.OO(s， 3H);
13C雇R(125MHz， CDC13)S159.8， 131.4， 127.3， 113.5， 101.0， 82.9， 74.3， 73.3， 66.3， 55.2， 38.7， 37.8， 30.7， 26.1， 18.3， 12.2， 11.1， 10.7， -4.0， -4.2;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z439.2889[(M+H)+;计算值(3241143 0581: 439.2879]。
分析计算值(:2411420581: C， 65.71; H， 9.65;测量值C， 65.51; H 9.54。
碘化物(+)-A:
将强烈搅拌的醇(+)-15(4.70克，10.7毫摩尔)，三苯基辚(4。21克， 16.1毫摩尔)和咪唑(1.09克，16.1毫摩尔)的苯/乙醚(l: 2， 75毫升)溶液用碘(4.08克，16.1毫摩尔)处理。l小时后，混合物用乙醚(200毫升)稀释，用饱和Na2S2O3和盐水(各100毫升)洗涤，MgS04干燥，过滤和浓縮。快速层析(2。/。乙酸乙酯/己烷)获得(+)-A(5.56克，收率95%)，无色油状物，静置时固化。从乙醇中重结晶得到无色针状晶体
mp43-44。C;23,D+51。3。 (cl.22， EtOH);
'HNMR(500MHz， CDCl3)S7.39(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.40(s， 1H), 4.09(dd， J=11.2， 4.7Hz， 1H)， 3.85(dd， J=7.1， 1.9Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.48(dd， J=8,2， 1.5Hz， 1H)， 3.47(表观t， J-ll.lHz， 1H)， 3.18-3.12(m， 2H)， 2.11-2.00(m， 2H)， 1.84(dqd， J=7.1， 7.1， 1.6Hz， 1H)， 1.02(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.72(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.04(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5159.8， 131.4， 127.4， 113.4， 100.9， 82.4， 75.5， 73.2， 55.3， 39.6， 38.7， 30.7， 26.2， 18.4， 14.7， 14.5， 12.2， 10.7， -3,7， -3.8;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z548.1833[M+;计算值C24H41I04Si: 548.1819]。
分析计算值(^2411411048" C， 52.55; H， 7.53;测量值C， 52.77; H， 7.68。
片段b :
TBS醚(-)-17 :
将共同前体(-)-5(48.0克，148毫摩尔)和2， 6-二甲基吡啶(30.1毫升，258毫摩尔)的CH2Cl2(370毫升)溶液冷却到-20°C(1 : l丙酮/水)，在20分钟内加入叔丁基二甲基甲硅垸基三氟甲烷磺酸酯(38.6毫升，168 毫摩尔)。将混合物搅拌1.5小时，用冷的Et2O(800毫升，0"C)稀释，倾入到300毫升lM的NaHSO4中，分离所得各层。萃取水层(3XEt20)，合并的有机层用1.0M的NaHSO4水溶液(4X)、水、饱和NaHC03(2X)和盐
水洗涤。有机层经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到(-)-17(65.1克，100%， ^NMR表明纯度〉95。/。)，清澈的无色油状物。通过快速层析(10%乙酸乙酯/己垸)制备得到分析样品23,D-9.5。(c1.84， CHC13);
IR(CHC13) 1658cm";
力NMR(500MHz， CDCl3)S7.21(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.83(d， J=8.7， 2H)， 4.36(ABq， JAB=11.6Hz， AAB=17.3Hz， 2H)， 3.92(dd， J=8.2， 3.0Hz， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.55(s， 3H)， 3.54(dd， J=9'2， 2.5Hz， 1H)， 3.13(dd， J=9.2， 7.8Hz， 1H)， 3.09(s， 3H)， 3.15-3.09(m， 1H)， 1.92-1.87(m， 1H)， 1.09(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.98(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.04(表观s， 6H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5176.8， 159.1， 130.9， 129.2， 113.7， 76.0， 72.7， 71.9， 61.1， 55.2， 39.3， 38.9， 26.1， 18.4， 15.3， 15.0， -3.87， -3.93;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z440.2823[(M+H)+;计算值(3231"14^0581: 440.2832]。
分析计算值(:23^^058丄C， 62.83; H， 9.40;测量值C， 63.05; H， 9.32。
醛(-)-18 :
在-78"下，通过向下滴加到烧瓶的侧面(加料时间30分钟)而用 DIBAL-H(1.0M的己烷溶液，115.0毫升)处理酰胺(-)-17(9.19克，20.9毫摩尔)的THF(750毫升，用4A MS干燥)溶液。反应另外搅拌3小时，然后用甲醇(8毫升)猝灭。将-78"C的反应混合物倾入到饱和Rochelle盐水溶液(1000毫升)中并用叫0(1500毫升)稀释。在室温下搅拌30分钟后，把混合物倾入到分液漏斗中并剧烈摇动以破乳。分离各层，将合并的有机层用饱和Rochelle盐水溶液、水、饱和NaHC03、以及盐水(各2X300 毫升)洗涤。有机层经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到(-)-18(31克， 100%)，清澈的无色油状物，不进一步纯化即用于下一步。通过快速层析(10%乙酸乙酯/己垸)获得分析样品。
片段b(+)-3 :
在-23。C下，将EtPh3PI(68.7克，164毫摩尔，在70。C/0。2托下干燥2 小时)的THF(600毫升，用4A MS干燥，用氩气鼓泡)悬浮液用n-BuLi(2.5M的己烷溶液，64.0毫升，160.1毫摩尔)处理30分钟以形成暗红色的溶液。另外反应10分钟后，在40分钟内通过套管将红色叶立德溶液加入到冷却的(-78 °C )12(41.7克，164.2毫摩尔)的THF溶液中(1400 毫升，冷却前，通过在室温和剧烈搅拌下将I2加入到脱气的THF中40 分钟而制备这一溶液)，这样会使得内部温度不超过-7(TC。得到的黄色浆液-75。C(内部温度)搅拌5分钟，升温到-23t:(内部温度)。通过套管在30分钟内加入NaHMDS(1.0M的THF溶液，147毫升)，将所得橙色悬浮液再搅拌15分钟，冷却到-33t:(内部温度)。通过套管在15分钟内导入粗醛(-)-13(31.2克，82.1毫摩尔)的THF(200毫升)溶液，将反应混合物在-3(TC另外搅拌45分钟，在l小时内升温到7i:,用甲醇(20毫升) 猝灭。浓縮和通过6X8"二氧化硅柱吸滤(100。/。的Et20， 2000毫升，烧结玻璃砂吸滤)后，滤液用饱和Na2S203水溶液和盐水洗涤，MgS04干燥，过滤并浓縮。快速层析(15。/。CHCl/己烷；然后梯度洗脱1%乙酸
乙酯/己烷-32%乙酸乙酯/己烷)获得(+)-3(19.6克，两步收率46%， Z/E 为9: 1)，清澈的无色油状物。通过反相HPLC(梯度洗脱； 90%CH3CN/H2O-100% CH3CN)得到Z异构体的分析样品无色油状物；23,D+23。(c0.30， CHC13);
力NMR(500MHz ， CDCl3)d7.25(d ， J=8.6Hz ， 2H) ， 6.87(d ， Lut=8.7Hz， 2H)， 5.28(表观dd， J=8.9， 1.4Hz， 1H)， 4.41(ABq， JAB=7.0Hz， DnAB=10.2Hz， 2H)， 3.80(s， 3H)， 3.60(表观t， J=5.3Hz， 1H)， 3,51(dd， J-9.1, 5.1Hz， 1H)， 3.23(dd， J=9.0， 8.0Hz， 1H)， 2.54-2.47(m， 1H)， 2.44(d， J=1.4Hz， 3H)， 2.00-1.92(m， 1H)， l.OO(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.95(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.02(s， 3H)， O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDCl3)d 159.1 ， 139.6， 131.0， 129.1， 113.7， 98.9， 76.5， 72.6， 72.5， 55.3， 44.5， 38.7， 33.5， 26.1， 18.4， 14.7， 14.5， -3.95， -3.99;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z541.1626[(M+Na)+ ; 计算值 C23H39I03SiNa: 541.1611]。
片段c : 醛(-)-27 :
在室温下和H2(气球)气氛下，将PMB醚(-)-5(4.27克，9.71毫摩尔)、 Pearlman催化剂(20。/c) Pd(OH)2/C， L60克)和EtOH(120毫升)的混合物搅拌9小时，过滤并浓縮。所得醇(-)-13(3.84克，包含对甲氧基苯甲醚)不经进一步纯化即使用。在0。C下，将粗醇(3.84克)和Et3N(6.4毫升，46 毫摩尔)的CH2Cl2(24毫升)和DMSO(48毫升)溶液用S03.吡啶(5.7克，36 毫摩尔)处理。90分钟后，混合物用乙醚(150毫升)稀释，用1120(100毫升)、NaHSO4水溶液(1.0M， IOO毫升)和盐水(IOO毫升)洗涤，MgS04干燥，浓縮。快速层析(20%乙酸乙酉旨/己烷)得到(-)-27(2.88克，收率93%)，无色油状物，在(TC静置时固化。重结晶(己垸)得到无色片状晶体
mp45-46。C;23"-65.0° (cl.38， CHC13); IR(CHC13)1750， 1720cm—1;
力NMR(500MHz， CDCl3)59.68(d， J=1.6Hz， 1H)， 4.22(dd， J=8,9， 2.6Hz， 1H)， 3。68(s， 3H)， 3.10(表观s， 4H)， 2.46(qdd， J=7.1， 2.6， 1.5Hz， 1H)， 1.16(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.10(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.092(s， 3H)， 0.088(s， 3H);
13CNMR(125MHz， CDC13)S203.2， 175.6， 75.1， 61.5， 52.1， 39.6， 32.1， 25.9， 18.2， 15.4， 10.2， -4.07， -4.11;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z318.2096[(M+H)+;计算值(^15113^048" 318.2100]。
烯酮(-)-64 :
向-78°〇的二异丙胺(14.24毫升，104.1毫摩尔)的THF(77毫升)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，43毫升，107.6毫摩尔)。将混合物在 30分钟内慢慢升温到-3(TC，在(TC搅拌15分钟，然后冷却到-78。C。然后加入纯的异丙叉丙酮(7.94毫升，69.4毫摩尔)，搅拌5分钟，随后滴加入三甲基氯甲硅垸(15.51毫升，122.19毫摩尔)。混合物搅拌5分钟，用15毫升饱和NaHCC^溶液猝灭，用50毫升戊烷稀释。将混合物洗涤 (H20)，分离，并用戊烷萃取水层(2X30毫升)。干燥合并的有机萃取液 (MgS04)，过滤和浓縮。蒸馏(70^@30托)得到7.55克(15 : l混合物)的 63，清澈油状物。
向-78。C的醛(-)-27(7.15克，22.5毫摩尔)的CH2Cl2 (50毫升)溶液中加入(滴加，20分钟)TiCUlM的CH2Cl2溶液，22.7毫升，22.7毫摩尔)。所得溶液在-78'C搅拌10分钟，然后在2分钟内滴加入纯的63(4.67克， 27.4毫摩尔)(2X5mL冲洗)，并将反应混合物在-78'C进一步搅拌2小时。紧接着把溶液倾入到由pH二8的磷酸盐缓冲液(130毫升)和饱和NaHCO3 水溶液(66毫升)组成的溶液中并搅拌10分钟。分离水层并用 CH2Cl2(2X250毫升)萃取。洗涤合并的有机层(H20， 250毫升)，稀释(己烷，200毫升)和用1毫升三氟乙酸进行处理。将溶液在环境温度下搅拌 IO分钟，干燥(MgS04)，过滤，浓縮。快速层析(梯度洗脱，l-10%EtOAc/ 己烷)得到(-)-64(5.72克，72%),白色固体。
mp53-55。C ;23" -10.6。 (c0.88， CHC13); IR(CHC13)1728， 1719， 1695cm—1;
力NMR(500MHz， CDCl3)56.09(m， 1H)， 4.78(ddd， J=10.0， 6.6， 4.3Hz， 1H)， 3.65(t， J=2'8Hz， 1H)， 2.72(dd， J=15.8， 4.3Hz， 1H)， 2.66(dd， J=15.8， 6.7Hz， 1H)， 2.62(qd， J=7.6， 3.2Hz， 1H)， 2.13(d， J=l.lHz， 3H)， 2.07(dqd， J=10.0， 6.8， 2.4Hz， 1H)， 1.87(d， J:1.2Hz， 3H)， 1.25(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.97(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.05(s， 3H)， 0.04(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5196.9， 173.6， 156,8， 124.1， 77.8， 74.3， 47.0， 43.9， 33.6， 27.7， 25.7， 20.9， 18.0， 16.1, 13.8， -4.5，
-4.7;
高分辨质谱(ES)m/z377.2127[(M+Na)+ ;计算值C19H3404SiNa : 377.2124]。
醇(陽)陽65:
把烯酮(-)-64(6.0克，16.9毫摩尔)的甲苯(170毫升)溶液冷却至U-78 。C并用K-Selectride(1.0M的THF溶液，19.5毫升，19.5毫摩尔)处理。3 小时后，把混合物加入到包含pH二7.0的缓冲剂(100毫升)、11202(10毫升，10%的甲醇溶液)和冰乙酸(2毫升)的溶液中。所得溶液在环境温度下搅拌45分钟。用CH2Cl2(4x200毫升)萃取水层，将合并的有机层干燥 (MgS04)，过滤并浓縮。快速层析(15%乙酸乙酯/己烷，1%乙酸)得到 (-)-65(3.09克，51%)，无色油状物，静置时固化。重结晶(己垸)得到无色针状晶体
mp77.5-78.5。C;23,D-21.1。 (c2.02, CHC13);
IR(CHC13)3620， 3400-3600(br)， 1725cm—1;
丄H雇R(500MHz， CDCl3)55.21(表观dt， J=8.6， 1.3Hz， 1H)， 4.75(br t， J=9.1Hz， 1H)， 4.60(td， J=9.9， 2.3Hz， 1H)， 3.67(t， J=3.0Hz， 1H)， 2.66(qd， J=7.5， 3.4Hz， 1H)， L90(dqd， 9.7， 6.8， 2.6Hz， 1H)， 1.83(ddd，
J=14.5， 9.9， 2.4Hz， 1H)， 1.71(d， J=l.lHz， 3H)， 1.70(d， J=1.2Hz， 3H)， 1.65(brs， 1H)， 1.60(ddd， J=14.5， 10.1， 2.9Hz， 1H)， L26(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.08(s， 3H)， 0.07(s， 3H);
"CNMR(125MHz， CDC13)5174.0， 134.8， 127.7， 77。8， 74.2， 64.1， 43.7， 41.5， 34.6， 25.7， 25.6， 18.2， 17.9， 16.0， 13.7， -4。6， -4.8。
分析计算值(3191136048^ C， 64.00; H， 10.18;测量值C， 63.92; H， 10.43。
TBS醚(-)-66 :
把醇(-)-65(3.09克，8.67毫摩尔)和咪唑(1.92克，28.2毫摩尔)的 DMF(44毫升)溶液冷却至lj(TC，并用叔丁基二甲基氯甲硅烷(2。41毫克， 16.0毫摩尔)处理。所得溶液在环境温度下搅拌12小时，然后用乙醚(75 毫升)稀释，用H2O(2xl00毫升)和饱和盐水(100毫升)洗涤，MgS04干燥，浓縮。快速层析(5%乙酸乙酯/己垸)得到(-)-19(3.55克，87%)，无色油状物23，D-20.6。(c0.80， CHC13);
IR(CHCl3)1718cm";
NMR(500MHz， CDCl3)55.11(表观dt， J=8.6， 1.3Hz ， 1H)， 4.71(ddd， 10.4， 8.7， 2.2Hz， 1H)， 5.55(td， J=10.4， 1.7Hz， 1H)， 3.65(t， J=2.7Hz， 1H)， 2.63(qd， J=7.6， 3,0Hz， 1H)， 1.83(dqd， 10.0， 6,8， 2.5Hz， 1H)， 1.74(ddd， J=14.2， 10.5， 1,8Hz， 1H)， 1.68(d， J=l.lHz， 3H)， 1.65(d， J=1.2Hz， 3H)， 1.44(ddd， J=14.2， 10.6， 2.3Hz， 1H)， 1.26(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 0.85(s， 9H)， 0.07(s， 3H)， 0.06(s， 3H)， 0.05(s， 3H)' O.Ol(s， 3H);
13CNMR(125MHz， CDCl3)d 173.9， 131.6， 129.1， 77.4， 74.6， 65.2， 44.0， 42.8， 34.4， 25.9， 25.7， 25.6， 18.3， 18.1， 18.0， 16.4， 14.0， -4.3， -4.5， -4.8， -4.9;
高分辨质谱(EI)m/z469。3156[(M-H)+ ;计算值C25H50O4Si2 : 469.3156]。
片段(-)-c:
把烯烃(-)-66(570毫克，U毫摩尔)的CH2Cl2pO毫升)溶液冷却到 -78°C，并用臭氧和氧气流处理直到无色溶液外观上变成钢蓝色。用氩气流将反应混合物吹扫40分钟，随后小心地加入三苯基辚(349毫克，1.3 毫摩尔)。除去冷水浴，把溶液在环境温度下搅拌l小时，浓縮，层析(20% 乙酸乙酯/己烷)得到(-)-67(508毫克，94%)，无色油状物，在5。C静置时固化。从己烷中重结晶得到分析样品
mp58陽60。C;23"-55.5。(cl.46， CHC13); IR(CHCl3)1730(br)cm";
力NMR(500MHz， CDCl3)59.67(br s， 1H)， 4.52(td， J=10.5， 2.1Hz， 1H)， 4.46(dd， J=10.5， 3.5Hz， 1H)， 3.67(t， J=2.3Hz， 1H)， 2.66(qd， J=7.6， 2.6Hz， 1H)， 1.95-1.84(m， 3H)， 1.77(ddd， J=14.1， 10.5， 2.1Hz， 1H)， 1.27(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.92(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.13(s， 3H)， O.ll(s， 3H)， 0.08(s， 3H)， 0.07(s， 3H);
13CNMR(125MHz， CDC13)5203.2， 173.1， 76.0， 74.7， 73.7， 44.2， 36.2， 34.1， 25.72， 25.66， 18.1， 17.9， 16.5， 14.0， -4.55， -4.63， 4.9，
-5.2;
高分辨质谱(CI)m/z445.2793[(M+H)+ ;计算值C22H4505Si2 : 445.2806]。
(+)-39(改进的Negeshi偶合)
将1.0M的无水ZnCl2(20毫升，19.93毫摩尔)溶液通过注射器加入到烷基碘(+)-A(10.93克，19.93毫摩尔)的干燥Et2O(80毫升)溶液中，把所得溶液脱气(2个冷冻泵解冻循环)。把该溶液冷却到-78t:，在12分钟内通过套管加入t-BuLi(1.7M的戊垸溶液，35.2.0毫升，59.8毫摩尔)。所得溶液再搅拌5分钟，排空并吹扫(1X0.1托)。除去-7纩C的外浴，将反应在环境温度下搅拌l小时。所得浑浊的悬浮液通过套管转移到乙烯基碘(+)-B (8.98克，17.3毫摩尔；Z/E为9: 1)和Pd(PPli3)4(1.0克，0.87 毫摩尔)的混合物中。用铝箔盖住反应混合物，搅拌过夜，通过慢慢地
将反应混合物加入到水(200毫升)中而猝灭反应。混合物用Et20稀释，分离各层。萃取水层(3xEt20)，洗涤合并的有机层[饱和NaHC03水溶液，盐水]，干燥(MgSO》，过滤并浓縮。快速层析(梯度洗脱；2%EtOAc/ 己烷-5。/。或-EtOAc/己垸)，得到白色蜡状物，从75毫升乙醇中重结晶得到(+)-39[9.3克(两批)，收率66%;以纯乙烯基碘计为73%]，白色针状
晶体
mp81.0-81.5°C;23,!)-28.6°(cl.l2， CHC13);
力NMR(500MHz， CDCl3)d7.36(d， J=8.7Hz， 2H)， 7'22(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.86(d， J=9.0Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.9Hz， 2H)， 5.37(s， 1H)， 5.00(d， J=10.2Hz， 1H)， 4.36(ABq， JAB=11.6Hz， DnAB=17.4Hz， 2H)， 4.08(dd， J=11.2， 4.7Hz， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 3.61(dd， J=7.1， 1.8Hz， 1H)， 3.51(dd， J=9.9， 1.7Hz， 1H)， 3.47(表观t， J-11.0Hz， 1H)， 3.46(dd， J=9.1， 5.0Hz， 1H)， 3.38(dd， J=6.0， 4.8Hz， 1H)， 3.19(表观t， J=8.8Hz， 1H)， 2.51(ddq， J=10.1， 6.5， 6.5Hz， 1H)， 2.32(表观t， J=12.2Hz， 1H)， 2.08-2.02(m， 1H)， 1.99-1.93(m， 2H)， 1.88(dqd， J=7.1， 7.1， 1.8Hz， 1H)， 1.67(brd， J=ll.lHz， 1H)， 1.55(d， J=0.5Hz， 3H)， l.Ol(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.94(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.90(s， 9H)， 0.89(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.74(d， J=6.3Hz， 3H)， 0.73(d， J=6.4Hz， 3H)， 0.03(s, 3H)， 0.013(s， 3H)， 0.008(s， 3H)， 0.003(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)S159.8， 159.0， 132.0， 131.5， 131.2， 131.1， 129.0， 127.3， 113.7， 113.5， 101.1， 83.4， 78.49， 78.46， 73.3， 72.6， 72.5， 55.3， 38.8， 38.2， 37.5， 35.6， 33.7， 30.8， 26.27， 26.25， 23,1， 18.42， 18.40， 17.0， 14.6， 12.6， 12.1， 10.9， -3.5， -3.7， -3.8， -3.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z835.5315[(M+Na)+ ; 计算值 C47H80O7Si2Na: 835.5341]。
分析计算值C47H80O7Si2; C,69.41;H,9.90;测量值C,69.52;H10.10.
醇(+)-40(PMB醚的化学选择性水解)
在(TC下，将PMB醚(+)-39(10.6克，12.95毫摩尔)的012(:12(124毫升)溶液用H20(6毫升)和DDQ(3.18克，13.99毫摩尔)处理并搅拌3小时。混合物用20毫升饱和NaHCC^猝灭，用1120(4乂)洗涤并分离。然后用 CH,Cl2(2x)萃取水层。然后干燥合并的有机萃取液(MgS04)，过滤并从己烷中浓縮得到无定形白色固体。重结晶(250毫升EtOH)得到(+)-40 (7J1克)，白色针状晶体。然后用NaBH4(200毫克)处理母液，浓縮反应混合物，用CH^Cl2稀释，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层经NaS04干燥，滗析，浓縮和层析(5% EtOAc/己垸)得到另外的560毫克(+)-40，白色固体(总共得到7.87g， 88%):
mp99陽100。C;23"-26.5。(c0.95， CHC13); IR(CHCl3)3520cm";
力NMR(500MHz， CDCl357.36(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.86(d， J=8.8Hz， 2H)， 5.37(s， 1H)， 5.01(d， J=10.1Hz， 1H)， 4.09(dd， J=11.2， 4.7Hz， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.65(dd， J=10.4， 4.7Hz， 1H)， 3.63(dd， J=7.0， 1.8Hz， 1H)， 3.54-3.50(m'lH)， 3.51(dd， J=10.0， 2.0Hz， 1H)， 3.47(表观t， J=11.2Hz， 1H)， 3.41(dd， J=6.6， 4.0Hz， 1H)， 2.59(ddq， J=13.2， 6.7， 6.7Hz， 1H)， 2.33(表观t， J=12.2Hz， 1H)， 2.24(表观t， J=5.5Hz， 1H)， 2.09-1.95(m， 2H)， 1.89(dqd， J=7.0， 7.0， 1.7Hz， 1H)， 1.84-1.77(m， 1H)， 1.72(brd， J=11.0Hz， 1H)， L58(d， J=0.8Hz， 3H)， l.Ol(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.98(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.94(d， J=6.7Hz， 3H)， 0,910(s， 9H)， 0.905(s， 9H)， 0.75(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.74(d， J=7.1Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.05(s， 3H)， O.Ol(s， 3H);
13C薩R(125MHz， CDC13)5159.8， 133.0， 131.5， 130.5， 127.3， 113.4， 101.0， 83.3， 81.6， 78.4， 73.3， 65.4， 55.3， 38.5， 38.2， 37.6， 37.0， 33.7， 30.8， 26.17， 26.16， 23.2， 18.4， 18.3， 17.4， 15.7， 12.6， 12.1， 10.9， -3.57， -3.61， -3.66， -3.9;
高分辨质谱(CI， NH3)m/z693.4918[(M+H)+;计算值039117306812: 693.4945]。分析计算值(339117206812: C， 67.58; H， 10.47;测量值C， 67.20; H， 10.39。
三苯甲基保护的茴香叉縮醛(+)-87 :
向醇(+)-40(8.16克，11.8毫摩尔)的吡啶(118毫升)溶液中加入三苯甲基氯(6.90克，24.8毫摩尔)和DMAP(3。02克，24.8毫摩尔)。然后将混合物回流18小时，冷却到环境温度，并加入到1M柠檬酸溶液(500毫升) 中。混合物用CH2Cl2(3xl00毫升)萃取，用1M的柠檬酸(2X100毫升)、 H2O(100毫升)和饱和NaHCO3溶液(100毫升)洗涤。分离有机溶液，干燥(NaS04)，过滤并真空浓縮。快速层析(5%乙酸乙酉旨/己烷)得到(+)-87(10.38克，94%)，白色泡沬。。
三苯甲基保护的醇0—88 :
向0。C的三苯甲基醚(+)-87(10.38克，11.1毫摩尔)的CH2Cl2(lll毫升)溶液中加入DIBAL-H(1M的甲苯溶液，33.3毫升，33.3毫摩尔)。所得溶液搅拌4.5小时，通过滴加入pl^7.0的缓冲齐ij(20毫升)猝灭，然后用CH2C1J100毫升)稀释。然后把混合物加入到100毫升的饱和酒石酸钾钠溶液中，用CH2C1^4xl00ml)萃取，并分离。用1120(400毫升)洗涤有机层，干燥(MgS04)，过滤并浓縮。快速层析(20% EtOAc/己烷)得到(-)-88(9.5克，91%)，白色泡沫。23,D-30。 (c0.05， CHC13); IR(CHC13)3500， 2940， 1640， 1035cm—1;
'HNMR(500MHz， CDCl3)57.42(dd， J=7.9， 1.4Hz， 6H)， 7.26(m， 8H)， 7.18(m， 3H)， 6.87(d， J=8.6Hz， 2H)， 4.85(d， J=10.2Hz， 1H)， 4.52(d， J=10.5Hz， 1H)， 4.49(d， J=10.5Hz， 1H)， 3.78(s， 3H)， 3.73(ddd， J=11.0， 5.2， 3.5Hz)， 3.57(ddd， J=11.0， 5.5， 5.5Hz， 1H)， 3.47(dd， J=5.4， 3.4Hz， 1H)， 3.38(dd， J=6.3， 4.4Hz， 1H)， 3.35(表观t， J:5.5Hz， 1H)， 3.17(dd， J=8.8， 5.4Hz， 1H)， 2.74(表观，J=8.8Hz， 1H)2.42(m, 1H)， 2.12(m， 2H)， 1.93(m， 2H)， 1.84(m， 1H)， L48(表观d， J=11.0Hz， 1H)， 1.40(s， 3H)， 1.38(m， 1H)， 1.03(d， J=7.0Hz， 3H)， l.Ol(d， J=6.9Hz， 3H)， 0.96(d， J=6.9Hz， 3H)0.93(s， 9H)， 0.86(J=6.6Hz， 3H)， 0.82(s， 9H)， 0.70(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.02(s， 3H)， -O.Ol(s， 3H)， -0.08(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)5159.4， 144.6， 131.4， 131.0， 130.4， 129.3， 128.8， 127.6， 126.7， 114.0， 86.3， 86.2， 78.2， 77.5， 75.2， 66.4， 65.5， 55.3， 40.2， 40.0， 37.5， 36.6， 35.7， 35.0， 26.2， 26.0， 22.9， 18.5， 18.2， 17.6， 15.6， 13.7， 13.5， 11.4， -3.4(2)， -3.9， -4.1;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z957.5844(M-2H+Na)+ ; 计算值 C58H8606Si2Na: 957.5861]。
三苯甲基保护的三烯90 :
向(TC的醇(-)-88(2.65克，2.83亳摩尔)的CH2Cl2(28毫升)溶液中加入Dess陽Martin periodinane(高碘烷)(l.31克，3.1毫摩尔)和NaHC03(615 毫克，8.48毫摩尔)。所得溶液搅拌2.5小时，用饱和NaS203溶液(15毫升)和饱和NaHC03溶液(15毫升)猝灭。然后用Et20(3x)萃取混合物并分离。然后用1120洗涤有机溶液，干燥(MgSO》，过滤并浓縮。所得白色泡沫(2.54克)不经进一步纯化即使用[89]:
IR(CHC13)2960， 2850， 1720， 1250cm-1;
力NMR(500MHz， CDCl3)S9.87(d， J=2.5Hz， 1H)， 7.54(d， J=7.5Hz， 6H)， 7.17(d， J=8.5Hz， 2H), 7.10(m， 6H)， 6.99(表观t， 7.3Hz， 3H)， 6.74(d， J=8.6Hz， 2H)， 4.99(d， J=10.2Hz， 1H)， 4.39(d， J=10.8Hz， 1H)， 4.34(d， J=10.8Hz， 1H)， 3.56(dd， J=2.8， 5.8Hz， 1H)， 3.53(dd， J=5.3， 5.2Hz， 1H)， 3.50(dd， J=6.6， 4.3Hz， 1H)， 3.41(dd， J=8.6， 5.4Hz， 1H)， 3.24(s， 3H)， 2.96(表观t， J=8.9Hz)， 2.65(m， 1H)， 2.51(m， 1H)， 2.33(表观t， J=12.4Hz， 1H)， 1.95(m， 1H)， 1.89(m， 1H)， 1.64(表观d， J=12.1Hz， 1H)， 1.48(s， 3H)， 1.18(d， J=6.9Hz， 3H)， l,07(d， J=4.2， 3H)， 1.05(d， J=4.6Hz， 3H)， 0.97(s， 9H)， 0.96(s， 9H)， 0.88(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.83(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.05(s， 3H)， 0.03(s， 3H)， 0.026(s， 3H)， O.Ol(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13)S204.4， 159.3， 144.6， 131.6， 131.5， 130.7， 129.5， 129.1(3)， 128.7， 128.0(3)， 127.1， 113.8， 86.3， 82.5， 78.2， 77.3， 74.4， 66.4， 55.2， 49.5， 40.3， 40.2， 36.6， 35.7， 34.7， 36.2(3)， 26.0(3)， 22.9， 18.5， 18.2， 17.6， 13.7， 13.2， 12.1， 11.4，-3.4(2)， -3.9， -4.1;
高分辨质谱(FAB , NBA)m/z957.5861[(M+Na)+ ; 计算值 C58H8606Si2Na: 957.5963]。
向-78。C的烯丙基二苯基磷(1.17毫升，5.43毫摩尔)的THF(17毫升，脱气)溶液中加入3.2毫升的叔丁基锂(1.7M的戊垸溶液，5.43毫摩尔)并搅拌5分钟。然后把溶液浸在(TC的外浴中，搅拌30分钟并冷却到-78"C。
溶液用Ti(i-OPr)4(1.61毫升，5.43毫摩尔)处理并搅拌30分钟。通过套管加入预冷的(-78。C)醛89(2.54克，2.72毫摩尔)的THF(10毫升)溶液(1X2 毫升冲洗)，搅拌1小时，然后升温到(TC。加入碘甲烷(1,69毫升，27.2 毫摩尔)，把溶液升温至环境温度并搅拌16小时。该溶液用pH4.0的缓冲剂(20毫升)猝灭并用CH2Cl2(3x)和Et2O(3X)萃取。用饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO》，过滤并浓縮。快速层析(2% EtOAc/ 己烷)得到90(1.69克，两步收率62%， 8: l的非对映体混合物)，白色泡沫
IR(CHC13)3060， 2940， 1600， 1450cm—1;
力NMR(500MHz， CDC13 ，主要的非对映异构体)d7。41(d ， J=7.2Hz， 6H)， 7.26(m， 8H)， 7.18(表观t， J=7.25Hz， 3H)， 6.86(d， J-8.57, 2H)， 6'56(ddd， J=16.8， 10.7， 10.7Hz， 1H)， 5.96(表观t， J=11.0Hz， 1H)， 5.52(表观t， J=10.5Hz， 1H)， 5.16(d， J=16.8Hz， 1H)， 5.07(d， J=10.2Hz， 1H)， 4'77(d， J=10.1Hz， 1H)， 4'76(d， J=10.4Hz， 1H)， 4.55(d， J=10.4Hz; 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.37(dd， J=9.4， 4.5Hz， 1H)， 3.35(dd， J=6.6， 4.3Hz， 1H)， 3.23(dd， J=7.2， 3.7Hz， 1H)， 3.13(dd， J=8.7， 5.5Hz， 1H)， 2.97(m， 1H)， 2.73(表观t， J=8.9Hz， 1H)， 2.35(m， 1H)， 2.10(m， 1H)， 1,90(表观t， J=12.4Hz， 1H)， L74(m， 1H)， 1.69(m， 1H);
13C NMR(125MHz， CDC13，主要的非对映异构体)5159。1 ， 144.7， 134.5， 132.2， 131.7， 131.3， 130.6， 129.2， 129.1， 128.8， 127.6， 126.8， 117.6' 113.7， 86.3， 84.6， 78.2， 75.0， 66.5， 55.3， 40.5， 40.1， 35.9， 35.5， 35.4， 35.2， 26.3， 26.0， 22.8， 18.6， 18.2， 17.7， 14.7， 14.1， 13.5， 10.5， -3.15， -3.35， -3.97， -4.12;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z981.6225[(M+Na)+ ; 计算值 C61H90O5Si2Na: 981.6224]。
三烯醇74 :
将无水甲醇(151毫升)加入到氯代儿茶酚硼烷(2.31g， 14.5毫摩尔) 的4.5毫升CH2Cl2(3.2M)的冷(0。C)溶液中，在(TC下，以10分钟的间隔每次0.6毫升(1.94毫摩尔)的量将所得溶液加入到三苯甲基醚90溶液
(1.86克，1.94毫摩尔，8: l非对映异构体)的0.07M溶液中直到TLC(20。/c) EtOAc/己烷)表明大约有90Q/。的反应已经完成(总共加入了2.4毫升的rgt 溶液，7.74毫摩尔)，此时通过滴加20毫升饱和NaHCO3而猝灭反应。所得混合物搅拌15分钟，用40毫升扱20稀释，另外搅拌30分钟，分离各层。萃取水层(3xEt20)，合并所得有机层，洗涤(水及饱和盐水溶液)，干燥(MgSO》，过滤，加入到10克的SiO2中并浓縮。快速层析(梯度洗脱；5Q/。EtOAc/己烷-10。/。EtOAc/己烷；第二根柱100。/』々CH2C12;然后20。/。EtOAc/己烷)，得到74(1.20g， 86%， 8: l的非对映异构体，白色泡沫)和起始的醚卯(247毫克，13%;以回收的原材料计为99%)。23,D+30°(c0.70， CHC13; 12: 1 dr); IR(CHC13)3500， 2950， 1620， 1250cm—1;
力NMR(500MHz ， CDC13 ，主要的非对映异构体)S7.27(d ， J=8.6Hz， 2H)， 6.87(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.61(ddd， J=16.8， 10.6， 10,6， 1H)， 6.05(表观t， J=lL0Hz， 1H)， 5.58(表观t， J=10.6Hz， 1H)， 5'23(d， J=16.8Hz， 1H)， 5.12(d， J=10.3Hz， 1H)， 4'98(d， J=10.2Hz， 1H)， 4.57(d， J=10.6Hz， IH)， 4.45(d， J=10.5Hz， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.66(ddd， J=10.8， 4.8， 4.5， IH)， 3.51(ddd， J=11.0， 5.7， 5.6Hz， IH)， 3.45(dd， J=4.7， 3.9Hz， IH)， 3.40(dd， J=6.9， 3.8Hz， 1H)， .26(dd， J=7.3， 3.7Hz， IH)， 3.0(m， IH)， 2.56(m， 1H)， 2.29(表观t， J=5.52Hz， 1H)， 2.06(表观t， J=12.4Hz， IH)， l,81(m， 3H)， L65(表观d， J=11.2Hz， IH)， 1.59(s， 3H)， 1.1 l(d， J=6.8Hz， 3H)， l.Ol(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.99(d， J=7.2Hz， 3H)， 0.95(s， 9H)， 0.92(m， 12H)， 0.72(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.11(s9H)， 0.08(s， 3H)，；
13C NMR(125MHz， CDC13,主要的非对映异构体)5159.1 ， 134.5， 132.8， 132.3， 131.2， 130.5， 129.2， 129.0， 117.5， 113.7， 84.6， 81.7， 77.1， 75.0， 65.3， 55.3， 40.1， 38.5， 36.8， 36.1， 35.4， 35.3， 26.7， 26.3， 26.2， 23.0， 18.7， 18.6， 18.3， 17.6， 15.8， 14.6， 10.6， -3.2， -3.4， -3.6， -3.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z739.5129[(M+Na)+ ; 计算值
C42H7605Si2Na: 739.5156]。 ^^^fe 75
在(TC下，将碘(1.07克，4.24毫摩尔)的10毫升Et2O溶液滴加到剧烈搅拌的醇(+)-74(1.41克，1.97毫摩尔；8: l的顺/反二烯异构体混合物)、PPh3(1.37g， 5.22毫摩尔)和咪唑(342毫克，5.02毫摩尔)的苯/乙醚 (1: 1， 40毫升)溶液中。得到的淡黄色悬浮液在(TC搅拌30分钟，然后倾入到150毫升1 : l的水/己烷中。分离各层并用己烷萃取水层。合并的有机层用饱和焦亚硫酸钠水溶液(2X50毫升))、水(1X50毫升)和盐水 (IOO毫升)洗涤。清澈、无色有机层经MgS04干燥，过滤和浓縮。用最
小量的CH2Cl2将所得白色浆液加载到Si02柱上，并迅速对该柱进行洗
脱(0.05。/。Et3N/2。/。Et2O/己垸)，得到相应的碘化物，为无色油状物(8: 1 的二烯异构体混合物；含大约20Q/。的PPh4杂质)，不经纯化即用于下一步反应
NMR(500MHz， C6D6，主要的二烯异构体)57,51(m， 6H)， 7.43(d， J=8.6Hz， 2H)， 7.18(m， 9H)， 6.97(d， J=8.6Hz， 2H)， 6.84(ddd， J=16..8， 10.8， 10.8Hz， 1H)， 6.23(表观t， J=10.8Hz， 1H)， 5.84(表观t， J二10.5Hz， 1H)， 5.33(dd， J=16.8， 1.9Hz， 1H)， 5.27(d， J=10.4， 1H)， 5.23(d， J=10.2Hz)， 4'74(d， J=10.7Hz， 1H)， 4'66(d， J=10.7Hz， 1H)， 3.76(表Ht， J=4.4Hz， 1H)， 3.58(dd， J=6.6， 4.0Hz， 1H)， 3.48(m， 2H)， 3.46(s， 3H)， 3.24(m， 1H)， 3.17(dd， J=9.6， 8.0Hz， 1H)， 2.80(m， 1H)， 2.44(表观t， J=12.3Hz， 1H)， 2.17(m， 1H)， 2.10(m， 1H)， 2.02(m， 1H)， 1.78(s， 3H)， 1.38(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.27(d， J=6.8Hz， 3H)， 1.20(s， 9H)， 1.18(m， 6H)， 1.10(s， 9H)， 1.06(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.33(s， 3H)， 0.31(s， 3H)， 0.24(s， 3H)， 0.23(s， 3H)。
向以上碘化物的苯/甲苯(7: 3， 5.0毫升)溶液中加入二异丙基乙胺 (0.2毫升，L14毫摩尔)和三苯基镌(2.5克，9.53毫摩尔)。把所得溶液装到20毫升的聚乙烯注射器中并盖上盖帽，这样就可除去任何夹带的空气(用7 : 3苯/甲苯溶液进行3X1.0毫升冲洗)。把注射器装到高压仪器上
并给以12.8千巴的压力。14天后，浓缩反应混合物并层析(梯度洗脱， 20。/。EtOAc/己烷-50。/。EtOAc/己烷，然后是MeCN/CH2Cl2)，得到75，浅黄色固体[1.68克，从醇46起计算收率为78%; 8: 1 dr〗。
四烯58(Wittig偶合)
使用双支管用苯(3X1.5毫升)将镌盐75(1.20g， I.IO毫摩尔；二烯异构体的比例为8: l)共沸干燥，之后通过在真空下(0.2托)加热到5(TC，加热12小时而将其进一步干燥。把该盐溶于6毫升的新蒸馏的THF中，用氩气鼓泡15分钟，并冷却到-20。C。所得溶液用双(三甲基甲硅烷基) 氨化钠(1.0M的THF溶液，1.04毫升)处理，搅拌15分钟，升温到(TC，
再搅拌30分钟，再冷却-24'C。通过套管在7分钟内向此橙色/红色溶液中加入脱气的醛(-)-67(508毫克，1.14毫摩尔)的THF(3毫升+1X0.5毫升用于冲洗)溶液。在3.25小时内使该橙色溶液慢慢升温到-8"C，用饱和 NHUC1猝灭所得淡黄色溶液，用Et20和H20稀释。分离各层，并萃取水层(3XE^0)。合并有机层，干燥(Na^04)，浓縮，并进行层析(梯度洗脱；2。/。EtOAc/己烷或50。/。-EtOAc/己烷；然后是40。/。CH3CN / CH2C12)，得到顺式异构体58(767毫克，65%;白色泡沫，二烯异构体的比例为8 : 1)，反式异构体58(50毫克，4%;清澈油状物；二烯异构体的比例为8: 1)，和辚盐75(399毫克，33%; 二烯异构体的比例为8 : 1)。; IR(CHC13) 1725cm.1;
力NMR(500MHz， CDC13，主要的二烯异构体)57.25(d， J=9.0Hz， 2H)， 6.84(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.57(ddd， J=16.7， 10.6， 10.6Hz, IH)， 6.00(表观t， J=ll,0Hz， 1H)， 5,55(表观t， J=10.5Hz， 1H)， 5.26(dd， J=ll,l， 7.9Hz， IH)， 5.19(dd， J=15.4， 1.4Hz， 1H)， 5.18(表观t J=10.1Hz， IH)， 5.10(d， J=10.2Hz， IH)， 5.01(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.75(表观t， J=9.2Hz， 1H)， 4.50(ddd， J=10.5， 1.3， 1.3Hz， 1H)， 4.50(ABq， JAB=10.6Hz， AAB=42.6Hz， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.60(表观t， J=2.4Hz， IH)， 3.42(dd， J=5.1， 3.7Hz， IH)， 3.23(dd， J=7.5， 3.7Hz， 1H)， 3.20(表观t， J=5.4Hz， IH)， 3.01-2.94(m， IH)， 2.60(qd， J=7.7， 2.6Hz， IH)， 2.62-2.55(m， IH)， 2.45-2.38(m， IH)， 1.98(表观t， J=12.3Hz， 1H)， L84-1.67(m， 3H)， 1.63(brd， J=13.2Hz， 1H)， 1.52(s， 3H)， 1.55-1.48(m， IH)， 1.20(d， J=7.6Hz， 3H)， l'09(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.93(表观d， J=6.7Hz， 6H)， 0.93(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， (X86(s， 9H)， 0,85(s， 9H)， 0.84(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.69(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.085(s, 3H)， 0.079(s， 3H), 0.051(s， 3H)， 0.046(s， 3H)， 0.042(s， 3H)， 0.029(s， 3H)， 0'028(s, 3H)，画0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13) 5173.2， 159.1， 134.4， 133.4， 132'4， 132.2， 131,9， 131.3, 131.2， 129.11， 129.09， 117.6， 113.7， 84.6， 80.5， 76.9， 75.0， 74'9， 64.6， 55.3， 44.1， 42.7， 40.1， 37.5， 36.0， 35.44，
35.37， 35.2， 34.2， 26.31， 26.28， 25.9， 25.7， 23.0， 18.7， 18.6， 18.4， 18.1， 18.0， 17.1， 16.5， 16.4， 14.9， 14.1， 10'5， -3.0， -3.2， -3.3，— 4.3， -4.4， -4.5， -4.8， -4.9;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zll49.7836[(M+Na)+ ; 计算值 C64H118OsSi4Na: 1149.7802]。
醇(+)-59 :
在0。C下，将PMB醚58(L12克，0.993毫摩尔，8: l的顺/反二烯异构体混合物)的CH2Cl2(10毫升)溶液用H2O(0.5毫升)和DDQ(270毫克， 1.19毫摩尔)处理。混合物在(TC搅拌10分钟，然后升温至室温并另外搅拌5分钟，将混合物用50毫升饱和NaHCO3猝灭，用012(^12(300毫升) 稀释，用1520(500毫升)和饱和盐水溶液(500毫升)洗涤。干燥合并的有机层(MgS04)，过滤和浓縮。快速层析(梯度洗脱；4%EtOAc-20%EtOAc/ 己垸)得到(+)-59(822毫克，82%)，白色泡沫23,D-20。(c0.34， CHC13)]; IR(涂膜，NaCl)3500(br)， 1740cm-1;
力NMR(500MHz， CDC13) 56.61(ddd， J=16.8， 10.9， 10.9Hz， 1H)， 6.13(表观t， J=11.0Hz， 1H)， 5.32(表观t， J=10.5Hz， 1H)， 5.28(dd， J=ll.l， 7.9Hz， 1H)， 5.24-5.21(m， 1H)， 5.19(表观t， J=10.3Hz， 1H)， 5.14(d， J=10.2Hz， 1H), 5.06(d， J=10.0Hz， 1H)， 4.76(表观t， J=9.3Hz， 1H)， 4.50(表观t， J=9.9Hz， 1H)， 3.62(表观t， J=2.4Hz， 1H)， 3.60(dd， J=5.5， 3.4Hz， 1H)， 3.32(br d， J=5.3Hz， 1H)， 3.24(表观t， J=5.1Hz， 1H)， 2.79(ddq， J=9.9， 6.7， 6.7Hz ， 1H)， 2.60(qd， J=7.6， 2.7Hz， 1H)， 2.63-2.57(m， IH)， 2.50-2.45(m， 1H)， 2.16(表观t， J=12.3Hz， IH)， 1.90-1.77(m， 3H)， 1.75-1.69(m， 2H)， L57(s， 3H)， 1.60-1.50(m， IH)， 1.20(d， J=7.6Hz， 3H)， 0.96(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.95-0.93(m， 6H)， 0.91(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.89-0.84(m， 3H)， 0.87(s， 9H)， 0.85(s， 9H)， 0'73(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.07(表观s， 6H)， 0.052(s， 3H)， 0.051(s， 3H)， 0.04(表观s， 6H)， 0.03(s， 3H)，陽0.01(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDC13) S173.3， 134.7， 133.5， 132.5' 132.1，
132.0， 131.5， 131.0， 118.4， 80.5， 78.8， 76.4， 74.9， 64.7， 44.1， 42.7， 38.0， 37.4， 36.3， 36.1， 35.2， 35.1， 34.2， 26.3， 26.2, 25,9， 25.7， 23.2， 18.5， 18.1， 18.0， 17.3， 17.2， 16.4， 16.1， 14,1， 13.7， 9.4，-3.0， -3.3， -3.6， -4.34， -4.36， 4.5， -4.8;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zl029.7273[(M+Na)+ ; 计算值 C56H110O7Si4Na: 1029.7226;
DDQ加合物32:;
IR(CHC13)3225， 2900， 1710， 1580， 1070cm—1;
力NMR(500MHz， C6D6 ， C21非对映异构体的l: l混合物) S5.60(m， 2H)， 5.26(m， 2H)， 5.15(m， 2H) 4.75(表观t， J=10.5Hz， 1H)， 4.43(dd， J=11.6， l.OHz， 1H)， 3.47(m， 2H)， 3.04(2， 1H)， 2.92(m， 1H)， 2.80(m， 1H)， 2.73(m， 1H)， 2.66(m， 1H)， 2.44(表观d， J=9.6Hz， 1H)， 2.25(m， 2H)， 2.12(dd， J=17.1， 5.4Hz， 1H)， 1.86(m， 7H)， L76(m， 1H), 1.70(表观t， J=12.6Hz， 1H)， l'24(d， J=6.8Hz， 3H)， 1.21(d， J=6.6Hz， 3H)， L15(d， J=7.6Hz， 3H)， L13(s， 9H)， 1.08(s， 9H)， 1.06(s， 9H)， l.Ol(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.94(s， 9H)， 0.94(s， 9H)， 0.90(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.84(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.40(d， J=6.6Hz， 3H)， 0.34(s， 3H)， 0.30(s， 3H)， 0.27(s， 3H)， 0.26(s， 3H)， 0.21(s， 6H)， -O.Ol(s， 3H)， -0.04(s， 3H);
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/zl255.6598[(M+Na)+ ; 计算值 C64H110Cl2N2O9Si4Na: 1255.6563]。
氨基甲酸酯O-60:
在室温下将醇(+)-59(822毫克，0.816毫摩尔)的CH2Cl2(8.2毫升)溶液用Cl3CCON二C二O(980毫升，0.979毫摩尔)处理30分钟。将溶液直接负载到中性Al203(1.5X4"柱)上。4小时后，将物料从八1203中洗脱 (EtOAc， 500毫升)，浓縮，并通过快速层析纯化(10%乙酸乙酯/己烷)，得到786毫克(+)-60(92%)，白色泡沫23,D -37°(c0.19， CHC13)];
IR(涂膜，NaC1)3510， 3360(br)， 3180， 1730(br)cm";
力NMR(500MHz， CDCl3)d6.58(dddd， J=16.8， 10.6， 10。6， 0.7Hz， 1H)， 6.01(表观t， J=11.0Hz， 1H)， 5.36(表观t， M0.4Hz， 1H)， 5.27(dd， J=ll.l， 7'9Hz， 1H)， 5.22-5.16(m， 2H)， 5.12(d， J=10.1Hz， 1H)， 5.03(d， J=10,0Hz， 1H)， 4.76(表观t， J=9.2Hz， 1H)， 4.71(表观t， J=6。lHz, 1H)， 4.50(ddd， J=10.5， 10.5， L3Hz， 1H)， 4.44(brs， 2H)， 3.62(表观t， J=2。4Hz， 1H)， 3.42(表观t， J=4.5Hz， 1H)， 3.22(表观t， J=5.3Hz， 1H)， 2,98(ddq， J=10.1， 6.6, 6.6Hz， 1H)， 2.60(qd， J=7.6， 2.7Hz， 1H)' 2.63-2.55(m， 1H)， 2.48陽2.41(m， 1H)， 2.09(表观t， J=12.4Hz， 1H)， 1.93-1。88(m, 1H)， 1.87-1.77(m， 2H)， 1.71(ddd， J=14.1， 10.8， 1.6Hz， 1H)， 1。67(br d， J=13.7Hz; 1H)， 1.56(表观s， 3H)， 1.55-1.50(m， 1H)， 1.21(d, J=7.6Hz， 3H)， 0,98(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.95(d， J=7.0Hz， 3H)， 0.94(d， JN7.5Hz， 3H)， 0.918(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.915(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， 0.86(s， 9H)， 0.853(d， J=6.4Hz， 3H)， 0.847(s， 9H)， 0.70(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.09(s， 3H)， 0.07(s， 3H)， 0.053(s， 3H)， 0.051(s， 3H)， 0.040(s， 3H)， 0.037(s， 3H)， 0。03(s' 3H)， -0.02(s， 3H);
13C NMR(125MHz， CDCl3)d 173.3， 156.9， 133.6， 133.5， 132.4， 132.1， 131.9， 131.4， 129.8， 118.0， 80.5， 78.9， 74.9， 64.6， 44.2， 42.7， 37.8, 37.4， 36.0， 35.3， 35.2， 34.5， 34.2， 26.3， 26,2， 25.9， 25.7， 23.0， 18.5， 18.4， 18.1， 18.0， 17.5， 17.1， 16.44， 16.38， 14.1， 13.7， 10.1， 3.0， -3.4， -3.6， -4.4， -4.5， -4.8;
高分辨质谱(FAB， NBA)m/zl072.7264[(M+Na)+;计算值
C57HmN08Si4Na: 1072.7283]。
(+)-迪莫利德[1]
将氨基甲酸酯(+)-60(202毫克，0.191毫摩尔)溶于甲醇(70毫升)中并在室温下搅拌15分钟。在4小时内以每次2-4毫升的量加入盐酸水溶液(3N， 40毫升)，加料速率应使得产生最少的沉淀(大约10-15分钟的时间间隔)。在1小时内以15分钟的时间间隔另外再加入20毫升3N的HC1 水溶液，用8毫升甲醇冲洗烧瓶的侧面/搅棒。8小时后，一次整个加入另外的20毫升3N HC1水溶液，所得溶液在室温下搅拌2小时，用350毫升水稀释并倾入到400毫升EtOAc中。分离所得各层，用NaCl饱和水层并萃取(3XEtOAc)。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(2X100毫升) 和饱和盐水洗涤，干燥(Na^0》，过滤并浓縮。快速层析(梯度洗脱； 5。/o甲醇/CH2Cl2-10。/o甲醇/CH2Cl2)得至Ul(107毫克，收率93%)，白色无定形固体。通过将无定形固体在室温下溶解到乙腈中(0.1M)，使溶液在室温下静置几个小时得到X射线品质晶体 mp固-lirC;23,D+16。(c0.033， MeOH);
IR(CHC13)3690， 3620， 3540， 3430， 1740cm—1;
力NMR(500MHz， CDCl3)56.60(dddd， J=16.8， 8.4， 8.4， 0.8Hz, 1H)， 6.02(表观t， J=ll.lHz， 1H)， 5.51(dd， J=11.2， 7.9Hz， 1H)， 5.42(ddd， J=10.6， 10.6， 0.6Hz， 1H)， 5.34(表观t， M0.4Hz， 1H)， 5.20(dd， J=16.9， 1.9Hz， 1H)， 5.16(d， J=10.0Hz， 1H)， 5.11(d， J=10.1Hz， 1H)， 4.77-4.69(m， 1H)， 4.70(dd， J=7.3， 4.2Hz， 1H)， 4.60(ddd， J=10.0， 10.0， 2.4Hz， 1H)， 4.56(br s， 2H)， 3.73(m， 1H)， 3.28(m， 1H)， 3.18(dd， J=6.8， 4.8Hz， 1H)， 2.98(ddq， J=10.1， 6.9， 6.9Hz， 1H)， 2.78(ddq， J=9.8， 6.8， 6.8Hz， 1H)， 2.66(qd， J=7.3， 4.6Hz， 1H)， 2.60-2.55(m， 1H)， 2.10-1.80(m， IOH)， L69(ddd， J=14.4， 10.3， 3.1Hz， 1H)， 1.64(d， J=1.3Hz， 3H)， 1.30(d， J=7.4Hz， 3H)， L06(d， J=6.9Hz， 3H)， l.OO(d, J=6.8Hz， 3H)， 0.99(d， J=6.7Hz， 3H)， 0.97(d， J=6.8Hz， 3H)， 0.94(d, J=6.8Hz， 3H)， 0.82(d， J=6.3Hz， 3H);
13C NMR(125MHz， CDCl3)d 173.6， 157.0， 134.4， 133.7， 133.4， 132.9， 132.2， 129.9， 129.8， 117.9， 79.1， 78.9， 77.2， 75.7， 73.2， 64.4， 43.1， 41.0， 37.4， 36.1， 36.0， 35.8， 35.3， 34.8， 33.1， 23.3， 18.4， 17.4， 15.6， 15.5， 13.7， 12.5， 9.0;
高分辨质谱(FAB ， NBA)m/z616.3840[(M+Na)+ ; 计算值 C33H55N08Na: 616.3826]。
实施例76:甲磺酸盐1201
向醇1200(0.032毫摩尔)的CH2Cl2(l毫升)溶液中加入三乙胺。微升) 和甲烷磺酰氯(4微升)。搅拌1小时后，加入l毫升的碳酸氢钠溶液，并将混合物萃取(3xCH2Cl》，干燥(MgSCg，过滤和浓縮。通过快速层析(25。/。EtOAc/己烷)进行纯化，得到29毫克甲磺酸盐1201(91%)，清澈
油状物。
实施例77:异丙基加合物1206
向0i:的甲磺酸盐1201的乙醚溶液(0.0269毫摩尔，在3毫升中)中加入LiAlHU。混合物搅拌45分钟，然后用Rochelle溶液(5ml)猝灭。混合物搅拌30分钟后用Et2O(2x)和CH2Cl2(2x)萃取。合并有机萃取液，然后用盐水(5.0毫升)洗涤，干燥(MgS04)，过滤和浓縮。快速层析 (10。/。EtOAc/己垸)得到19毫克(80。/。)异丙基加合物1206，黄色油状物。
实施例78:丙基加合物1202
向CuI的THF溶液(0.1M)中加入丙基溴化镁。将溶液搅拌l小时，然后通过套管加入甲磺酸盐1201的溶液(THF溶液)。将反应物搅拌3小时后用碳酸氢钠溶液猝灭。混合物用Et20(2x)和CH2Cl2(2x)萃取。将合并的有机萃取液洗涤(碳酸氢钠，盐水)，干燥(MgSO》，过滤和浓縮。进行快速层析(10。/。EtOAc/己烷)得到丙基加合物1202。
本领域技术人员应当理解，对于本发明的优选实施方案可以进行许多变化和改进，并且这样的变化和改进可以在不背离本发明精神的基础上进行。因此，附加的权利要求想用来覆盖被看作属于本发明实质和范围之内的所有的等价变化。
权利要求
1. 一种具有下式的化合物其中R1，R2，R7和R8独立地选自氢和C1-C10烷基；R3，R6和R16独立地选自氢和C1-C6烷基；R4和R9选自氢和对酸不稳定的保护基；R40选自OR25和OC(＝O)NH2；R25选自氢和氧化不稳定的保护基；和J选自烷芳基，和烷杂芳基；其中芳基和杂芳基为任选取代的，烷基任选被R32或OR33取代；其中R32选自氢和C1-C6烷基；和R33选自氢和对酸不稳定的羟基保护基。
2. 权利要求l的化合物，其中R6为H。
3. 权利要求l的化合物，其中R1，R2， R7和R8为甲基。
4. 权利要求l的化合物，其中R4， R9和R33为氢。
5. 权利要求l的化合物，其中R1， R2， R7和R8为甲基；R4，R6和R9为氢；和R40为-OC(0)NH2。
6. 权利要求5的化合物，其中J是<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R32为甲基，R33为氢。
7.权利要求l的化合物，其中Rt， R2， R6， R7和R8为甲基；R4R9为H; R40为-OC(0)NH2;和J为 <formula>formula see original document page 4</formula>其中，1132为甲基，1133为氢。
8.权利要求l的化合物，其中J是:<formula>formula see original document page 4</formula>其中，苯基任选被CVC4垸基、卤代垸基、羟基、垸氧基或卤代垸氧基取代。
9.权利要求8的化合物，其中R" R2， R3， R6， R7和Rs为甲基； R4， 119和11,16为氢；R4。为-Oq^O)NH2;禾口J为<formula>formula see original document page 4</formula>
10.具有以下化学式的化合物: <formula>formula see original document page 5</formula>其中R1, R2， R7和R8独立地选自氢或C1-C10烷基； R3， R6和R16独立地选自氢或C1-C6烷基；R4和R9独立为氢或对酸不稳定的保护基；R40选自OR25和QOC(=0)NH2; R25为氢或氧化不稳定的保护基；和 J选自-<formula>formula see original document page 5</formula> 烷芳基，和烷杂芳基；其中芳基和杂芳基是任选取代的，垸基任选被1132或01133取代；其中Ru为氢或C,-Q垸基；和 &3为氢或对酸不稳定的羟基保护基。
11. 权利要求10的化合物，其中R6为H。
12. 权利要求10的化合物，其中R" R2， R7和Rs为甲基。
13. 权利要求10的化合物，其中114, 119和1133为氢。
14. 权利要求10的化合物，其中R,， R2， R7和Rs为甲基；R4， R6， 119和1133为氢；和R4。为-OC(0)NH2。
15. 具有以下化学式的化合物其中R2， R7和R8独立地为氢或C,-q。垸基；R3， Re和R^独立地为氢或C,-CV烷基；R4， 119和1133独立地为氢或对酸不稳定的保护基;R4和R9独立地为氢或对酸不稳定的羟基保护基；R4。选自OR2^nOC(=0)NH2; Ra为氢或氧化不稳定的保护基；和J选自<formula>formula see original document page 7</formula>垸芳基，和烷杂芳基；其中芳基和杂芳基是任选取代的，烷基任选被R32或OR33取代；其中R32为氢或C1-C6烷基；和R33为氢或对酸不稳定的羟基保护基。
16. 权利要求15的化合物，其中R6为H。
17. 权利要求15的化合物，其中R,， R2， R7和R8为甲基。
18. 具有如下化学式的化合物其中RP R2， R7和Rg独立地为氢或CVCK)垸基；R3， 116或1116独立地为氢或(:-<:6烷基；R4， 119和1133独立地为氢或对酸不稳定的保护基；R4， 119独立地为氢或对酸不稳定的羟基保护基；1125为氢或氧化不稳定的保护基；1140选自OR2，OC(=0)NH2;R'是甲基或烷基-R";和R"是CVCu)烷氧基，羟基，或-C(0)CH3。
19. 权利要求18的化合物，其中Re为H。
20. 权利要求18的化合物，其中Rp R2， R7和Rs为甲基。
21. 权利要求20的化合物，其中114， Rg和Rw为H。
22. 权利要求18的化合物，其中R,， R2， 117和118为甲基；R4， R6， 119和1133为氢；和R4o为-OC(0)NH2。
全文摘要
提供模仿迪莫利德化学和/或生物活性的化合物及其制备中间体。
文档编号C07D303/16GK101389619SQ01820169
公开日2009年3月18日申请日期2001年12月6日优先权日2000年12月6日
发明者托马斯·J·比彻姆, 阿莫斯·B·史密斯三世, 马修·J·拉马切申请人:宾夕法尼亚大学理事会

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：阿莫斯.B.史密斯三世;托马斯.J.比彻姆;马修.J.拉马切
技术所有人：宾夕法尼亚大学理事会
我是此专利的发明人

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