专利名称：用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
优先权申明
本申请要求2010年5月21日提交的U. S. S. N. 61/347，370的优先权，该美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景
细胞的活性可由剌激或抑制细胞内事件的外部信号调节。将剌激性或抑制性信号传递到细胞内或在细胞内传递以引发细胞内响应的过程被称为信号转导。在过去的几十年中，已经阐明了信号转导事件的级联，并已发现其在多种生物响应中起核心作用。已经发现在信号转导途径的各种组件中的缺陷导致了大量的疾病，包括许多形式的癌症、炎性病症、代谢病症、血管和神经元疾病(Gaestel等，Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号传导分子。激酶一般可分为蛋白激酶和脂质激酶，且某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶为使其他蛋白质磷酸化和/或使它们自身磷酸化(即自磷酸化)的酶。蛋白激酶可以基于它们的底物应用一般划分为三个主要组主要使在酪氨酸残基上的底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、 abl)、主要使在丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如 mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)，和使在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的双特异性激酶。
脂质激酶为催化脂质磷酸化的酶。这些酶及由此产生的磷酸化脂质和源自脂质的生物活性有机分子在许多不同的生理过程中发挥作用，所述生理过程包括细胞增殖、迁移、 粘附和分化。某些脂质激酶是膜相关的，并且它们催化包含在细胞膜内或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。此类酶的实例包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、PI4 激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号传导途径是人癌症中发生最高度突变的系统之一。 PI3K信号传导也是人类许多其他疾病中的关键因素。许多疾病状态涉及PI3K信号传导，所述疾病状态包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银 屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症，以及心血管系统的炎性并发症如急性冠状动脉综合征。
PI3K是使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基团磷酸化的独特而保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。和pllO Y)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活从而产生PIP3，所述PIP3接合下游效应物，如Akt/roKl途径、mT0R、Tec家族激酶和 Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3K通过PI (3) P和PI (3，4)P2的合成而在细胞内运输中起关键作用。PI3K是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORCl)或监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。
特别地，许多疾病和生物过程涉及I类PI3K的delta( δ )同工型。PI3K δ主要表达在造血细胞中，包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。在哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、B细胞激活、肥大细胞激活、树突细胞功能 和嗜中性粒细胞活性中必不可少地涉及PI3K 5。由于PI3K S在免疫系统功能中必不可 少的作用，因此许多与不希望的免疫响应相关的疾病中也涉及PI3K 6，所述疾病如变态反 应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎，及自身免疫疾病如狼疮、哮喘、气肿 和其他呼吸疾病。在免疫系统功能中涉及的其他I类PI3K包括PI3K Y，其在白细胞信号 传导中发挥作用并且为炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病如狼疮所涉及。不同于PI3K s，I类PI3K的beta(p )同工型似乎被广泛地表达。 PI3K ^已主要牵涉于各种类型的癌症，包括PTEN-阴性癌症(Edgar等Cancer Research (2010) 70 (3) : 1164-1172)和HER2-过表达癌症如乳腺癌和卵巢癌。概述因此，仍然需要能够选择性地抑制I类PI3K的某种(某些)同工型而不显著影响 相同类别的剩余同工型的活性的PI3K抑制剂。特别地，能够选择性地抑制PI3K S和/或 PI3K y但不显著影响PI3KP的活性的抑制剂将会降低与受试者中的PI3KP活性的不必 要下调相关的一种或多种可能的副作用。此类抑制剂将有效地改善主要由PI3K 5/Y介 导的疾病病状。本公开解决了这种需求并且还提供了有关优势。在一方面，本文提供了式I化合物
权利要求
1.一种式⑴化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ib)化合物
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基、6-元杂芳基或6-元非芳族杂环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是
5.根据权利要求1所述的化合物，其中B是式II部分
6.根据权利要求5所述的化合物，其中W。是6-元芳基或环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中q为O或I。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为氢、烷基、烷氧基、酰氨基、卤素、氰基或硝基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中q为I并且R2为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、氨基、齒素、氰基、羟基或硝基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为-O-、-S(=0) 2、-C (=0) -、-N (R9)-或N(R9) -C (=0)-o
11.根据权利要求1所述的化合物，其中X为
12.根据权利要求11所述的化合物，其中z为1、2或3。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R9为氢或烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Wd为
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为氢、卤素、氰基或烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为氢、卤素、氰基或烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为氢、卤素、氰基或烷基。
18.—种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.一种治疗受试者中的PI3K介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述病症是癌症、炎性疾病或自身免疫疾病。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物在制造用于治疗受试者中的PI3K介导的病症的药品中的用途。
全文摘要
本文描述了调节包括PI3激酶活性在内的激酶活性的化学化合物，以及治疗与包括PI3激酶活性在内的激酶活性相关联的疾病和病状的化学化合物、药物组合物和方法。
文档编号A61K31/47GK103002738SQ201180035631
公开日2013年3月27日 申请日期2011年5月20日 优先权日2010年5月21日
发明者任平达, 刘毅, 李连生, K.钱, A.C.卡斯特罗, C.A.伊万斯 申请人:英特利凯恩有限责任公司, 无限制药股份有限公司