专利名称：化学方法和新中间体的制作方法
技术领域：
本发明的主题是制备通式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物的新方法，-其中R1表示氢或甲基，R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤原子，R表示氢、-(CH2)nR6或通式a.)基团，其中R6表示羧基或-COOR7，R7表示C1-4烷基，n＝1、2、3、4或5，m＝0或1，R8表示通式b.)所示的取代苯基，其中R10表示氢或甲氧基，R11表示氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或卤原子，R12表示氢、甲基、乙基、甲氧基或卤原子，或R11和R12一起构成亚甲二氧基，R9表示-CH2-R13、-(CH2)2-R13、-S-CH2-R13、-CH2-S-R13或C5-8烷基，其中R13表示C5-7环烷基，条件是，R10、R11和R12不能同时为氢。
通式(I)化合物是缩胆囊肽A(CCK-A)激动剂，用于治疗胃肠道和中枢神经系统疾病。
在WO 99/15525中描述了通式(I)化合物的制备方法。根据其中给出的方法，将通式(IV)的2-氨基噻唑衍生物与通式(V)的酸反应，制得通式(I)化合物，式(IV)中的R8和R9以及式(V)中的R1、R2、R3、R4和R5的含义同上。
本发明的主题是制备通式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物的新方法，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9定义同上，其特征在于，将通式(II)的N-(氨基-硫代-甲基)-lH-吲哚-2-甲酰胺与通式(III)的α-卤代酮反应，式(II)中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上，式(III)中X表示卤原子，R8和R9定义同上，并将得到的通式(I)化合物或其溶剂化物转化为其盐或从其盐中释放出通式(I)化合物。
通式(II)与通式(III)化合物的反应优选在溶剂存在下，在室温-120℃，优选在80-120℃下进行。
至于溶剂，优选极性溶剂，例如，可以使用N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
通过将反应混合物加入质子溶剂中，优选将反应混合物加入水或醇或二者混合物中，或通过向反应混合物中加入乙醇胺和乙醇，从反应混合物中沉淀出得到的通式(I)化合物。通过过滤，可从反应混合物中分离出产物。
通式(II)所示的原料N-(氨基硫代甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺是新化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R的定义同上。
根据上文，本发明还涉及通式(II)的新化合物及其制备方法，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R的定义同上。
本发明通式(II)所示的N-(氨基硫代甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺可制备如下将通式(V)的1H-吲哚-2-羧酸，其中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上，转化为通式(VI)的1H-吲哚-2-羧酸卤化物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上且Hlg表示卤素，将得到的通式(VI)化合物与硫氰酸钾反应，并将得到的通式(VIII)异硫氰酸酯与氨或氢氧化铵反应，式(VIII)中R1、R2、R3、R4、R5和R的定义同上。
根据文献公开的已知方法，采用合适的酸能制得通式(VI)所示的酰基卤，优选酰基氯，例如，对于酰基氯而言，优选不使用溶剂或在非质子溶剂存在下通过将酸与亚硫酰氯一起回流来制备酰基氯。
在偶极非质子溶剂中，优选在丙酮或甲基乙基酮中进行回流，用通式(VI)的酰基卤酰化硫氰酸钾，该酰化作用发生在硫原子上，并得到通式(VII)所示的硫氰酸酯衍生物，该衍生物通过快速热重排转化为通式(VIII)的异硫氰酸酯。该化合物相当不稳定，因此不进行分离直接用于下一步反应。
在0-30℃，通过用氨气或氢氧化铵饱和反应混合物，加入氨。通过过滤可从反应混合物中分离出产物。
通式(V)的化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，可从市场购得或根据WO 99/15525公开的方法制得。
采用文献公开的已知方法，通过将合适的通式(IX)的酮衍生物卤化，其中R8和R9定义同上，优选在二氯甲烷将其与溴反应，可制得通式(III)所示的原料α-卤代酮衍生物，其中X表示卤原子，优选溴原子，R8和R9定义同上。
根据文献公开的方法(WO 99/15525)，在非质子溶剂中，优选在二氯甲烷中，在路易斯酸，如TiCl4、AlCl3或FeCl3存在下，通过将合适取代的甲氧基苯与合适的酰基氯进行弗瑞德-克来福特酰化反应，可制得通式(IX)酮衍生物，其中R8和R9定义同上。
根据文献公开的常规方法，采用市售的合适酸，通过例如与亚硫酰氯、草酰氯或与POCl3/DMF反应，可制得酰基卤，其中R9表示-CH2R13、(CH2)2-R13或(C5-8)烷基。
通式(III)化合物是新化合物，其中，R9表示环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基且R8定义同上。
本发明还涉及新的通式(III)化合物和其制备方法，其中，R9表示环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基，R8定义同上。
根据本发明，在0-5℃，在非质子溶剂中，优选在二氯甲烷中，在路易斯酸，优选TiCl4或AlCl3存在下，将通式(X)的甲氧基苯，其中R10、R11和R12定义同上，用通式(XI)的酰基氯进行酰化，其中R14表示(C5-7)环烷基，o表示1或2和p表示0或1，然后，根据文献中的方法，在非质子溶剂中进行卤化，优选在二氯甲烷中用溴进行溴化，可制得通式(III)的新化合物，其中R9表示环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基，R8定义同上。
在非质子溶剂中，优选在二氯甲烷中，将通式(XII)的酸，其中R14、o和p定义同上，与亚硫酰氯或草酰氯反应，可制得通式(XI)的酰基氯，其中R14、o和p定义同上。
在碱性介质中，用通式(XIV)的溴代烷基羧酸酯，其中R15表示甲基或乙基且o定义同上，优选用溴乙酸甲酯(o＝1)或用3-溴丙酸乙酯(o＝2)，将通式(XIII)所示的合适环烷基甲硫基或环烷基硫代甲基化合物烷基化，然后将酯基水解，可制得通式(XII)的酸，其中R14、o和p定义同上。
通式(XIII)的环烷硫基化合物可从市场购得，或者，可以制备如下在质子溶剂中，优选在乙醇中，将市售的合适的通式(XV)环烷基甲基溴与硫脲反应，并用碱性氢氧化物溶液，优选用氢氧化钠溶液水解得到的通式(XVI)的S-烷基异硫脲鎓盐，其中R14定义同上和p＝0。
通过下述实施例进一步详细说明本发明，本发明的权利要求不受实施例制备通式(II)化合物1)制备N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-IH-吲哚-2-甲酰胺将78.35g(0.30mol)5，7-二甲基-2-(羟基羰基)-lH-吲哚-1-乙酸甲酯、390ml二氯甲烷和24.08ml(39.26g＝0.33mol)亚硫酰氯的混合物加热回流并搅拌。在约45分钟内溶解固体原料。将深色溶液再加热回流1小时，然后进行真空蒸发，并使150ml甲苯馏过残余物。在40-50℃下，将固体残余物溶解在500ml甲基乙基酮中，并在大约20分钟内，将其加入到29.15g(0.30mol)硫氰酸钾和150ml甲基乙基酮的回流搅拌的悬浮液中。再回流混合物30分钟，然后冷却至+5℃。搅拌并将外部冷氨气导入混合物中，同时将温度升至34℃，从溶液中沉淀出黄色晶体产物。
当温度开始下降时(约10分钟后)，关闭气体入口，在5-10℃浴中静置反应混合物1小时，然后，在搅拌条件下，向混合物中加入650ml水，将得到的两相悬浮液搅拌25分钟。真空滤出晶体，随后用水和丙酮洗涤。得到87.03g浅黄色晶体粗产物，熔点226-231℃。
2.)制备N-(氨基硫代甲基)-5-甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺将4.46g(18mmol)5-甲基-2-(羟基羰基)-1H-吲哚-1-乙酸甲酯、22ml二氯甲烷、1.5ml(2.4g＝20mmol)亚硫酰氯和3滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热回流2小时。粘稠的悬浮液转化成黄色溶液，将其进行真空蒸发，并使10ml甲苯馏过残余物。将得到的酰基氯溶解在50ml丙酮中，并滴加至1.75g(18mmol)硫氰酸钾和10ml丙酮的沸腾悬浮液中。沸腾反应混合物45分钟，然后，在冰-水浴中冷却至4-6℃，导入氨气以维持放热反应。然后在冰-水浴中搅拌混合物1小时，向其中加入60ml水，再连续搅拌1小时。真空滤出晶体，用水洗涤，得到4.45g米黄色标题化合物晶体，熔点222-224℃。
3.)制备N-(氨基硫代甲基)-3，5-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺将2.2g(8.48mmol)3，5-二甲基-2-(羟基羰基)-1H-吲哚-1-乙酸甲酯、12ml二氯甲烷、1.2g(11mmol)～0.75ml亚硫酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热回流1.5小时，粘稠的悬浮液转化成黄色溶液，然后将其真空蒸发，并使5ml甲苯馏过残余物。将0.85g(8.4mmol)硫氰酸钾和5ml丙酮组成的悬浮液加热至50℃，并向其中滴加溶解于50ml丙酮的酰基氯。使反应混合物沸腾30分钟，然后在冰-水浴中冷却至6-8℃，导入氨气直至反应混合物温度上升。然后在冰-水浴中搅拌混合物1小时，向其中加入25ml水，再继续搅拌1小时。真空滤出晶体，用水-丙酮(1∶1)混合物洗涤，得到1.75g米黄色标题化合物晶体，熔点210-212℃。
4.)制备N-(氨基硫代甲基)-4，5-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-(氨基硫代甲基)-5，6-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的混合物在2.6g(22mmol)～1.6ml亚硫酰氯和3滴N，N二甲基甲酰胺存在下，将4，5-二甲基-2-(羟基羰基)-1H-吲哚-1-乙酸甲酯和5，6-二甲基-2-(羟基羰基)-1H-吲哚-1-乙酸甲酯的5.23g(20mmol)混合物在25ml二氯甲烷中搅拌2小时，粘稠的悬浮液转化成黄色溶液，然后将其真空蒸发，并使10ml甲苯馏过残余物。将1.98g(20mmol)硫氰酸钾和10ml丙酮组成的悬浮液加热至50℃，并向其中滴加溶解于40ml丙酮的酰基氯。使反应混合物沸腾45分钟，然后在冰-水浴中冷却至0-5℃，导入氨气直至反应混合物温度上升。然后在冰-水浴中搅拌混合物1小时，向其中加入60ml水，再继续搅拌1小时。真空滤出晶体，用1∶1的水-丙酮混合物洗涤，得到5.15g米黄色标题化合物晶体，熔点214-216℃。
5.)制备N-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在1滴N，N-二甲基甲酰胺存在下，将1.2g(4.5mmol)5-甲氧基-2-(羟基羰基)-1H-吲哚-1-乙酸甲酯和0.65g(5mmol)～0.4ml亚硫酰氯在10ml二氯甲烷中加热回流1小时。然后真空蒸发深色溶液，并使10ml甲苯馏过残余物。在10ml丙酮中，将酰基氯与0.44g(4.5mmol)硫氰酸钾-起回流30分钟，然后，在冰-水浴中冷却混合物至0-5℃，向其中加入1ml 25％氢氧化铵。用5ml丙酮稀释粘稠的悬浮液，室温搅拌30分钟。真空滤出晶体，随后用水和丙酮洗涤，得到1.16g浅黄褐色标题化合物晶体，熔点202-206℃。
6.)制备N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺将4.73g(0.025mol)5，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸悬浮在40ml二氯甲烷中，向混合物中加入2.1ml(0.028mol)亚硫酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。回流悬浮液5小时，然后蒸发。将残余物溶解在30ml丙酮中，并将其加入到2.43g(0.025mol)硫氰酸钾和10ml丙酮的回流溶液中，加热回流30分钟。反应混合物冷却至10℃，向混合物中导入氨气15分钟。滤出沉淀的固体物料，将滤液倾入100ml水中，沉淀出的产物用乙醇洗涤。产物3.78g浅黄色标题化合物晶体，熔点220-223℃。
7.)制备N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在1滴N，N二甲基甲酰胺存在下，将3.59g(10.7mmol)5，7-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸和1.26g(11.2mmol)～0.8ml亚硫酰氯在20ml二氯甲烷中回流1小时。然后真空蒸发深色溶液，并使10ml甲苯馏过残余物。在10ml丙酮中，将酰基氯与1.05g(10.7mmol)硫氰酸钾一起回流30分钟，然后，在冰-水浴中冷却混合物至0-5℃，向其中加入2ml 25％氢氧化铵。用10ml丙酮和10ml乙腈稀释粘稠的悬浮液，室温搅拌30分钟，然后，在搅拌条件下，向悬浮液中加入90ml水，再继续搅拌30分钟。真空滤出晶体，用水洗涤，得到3.17g奶油色标题化合物晶体，熔点222-224℃。
8.)制备N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在1滴N，N二甲基甲酰胺存在下，将1.8g(5.3mmol)5，7-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸和0.65g(5.6mmol)～0.4ml亚硫酰氯在10ml二氯甲烷中回流1小时。然后真空蒸发深色溶液，并使10ml甲苯馏过残余物。在25ml丙酮中，将酰基氯与0.53g(5.3mmol)硫氰酸钾一起回流30分钟，然后，在冰-水浴中冷却混合物至0-5℃，向其中加入1ml 25％氢氧化铵。在室温下搅拌粘稠悬浮液60分钟，用50ml水稀释，再搅拌30分钟。真空滤出晶体，用水洗涤，得到1.9g奶油色标题化合物晶体，熔点198-199℃。
9.)制备N-(氨基硫代甲基)-1-(乙氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在1滴N，N二甲基甲酰胺存在下，将1.5g(5.7mmol)2-(羟基羰基)-1H-吲哚-1-丙酸乙酯和0.71g(6mmol)～0.45ml亚硫酰氯在12ml二氯甲烷中回流40分钟。然后真空蒸发深色溶液，并使10ml甲苯馏过残余物。在1 5ml丙酮中，将酰基氯与0.56g(5.7mmol)硫氰酸钾一起回流1小时，然后，在冰-水浴中冷却混合物至0-5℃，向其中加入1.25ml 25％氢氧化铵。在室温下搅拌悬浮液30分钟，用15ml水稀释，再搅拌30分钟。真空滤出晶体，用水洗涤，得到1.16g黄色标题化合物晶体，熔点160-162℃。
10.)制备N-(氨基硫代甲基)-4，5-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-(氨基硫代甲基)-5，6-二甲基-1-(3-甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的混合物根据实施例9，由4，5-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸和5，6-二甲基-1-(3-甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸的混合物，得到奶油色标题化合物混合物晶体，熔点193-196℃。
制备通式(III)化合物11.)制备2-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-环己基-1-丙酮A)制备3-环己基丙酰氯将23.43g(0.15mol)3-环己基丙酸溶解在150ml二氯甲烷中，向溶液中加入14.6ml(0.2mol)亚硫酰氯和3滴二甲基甲酰胺，回流混合物3小时。蒸发反应混合物，得到25.72g目标产物，该产物可以不经进一步过滤直接用于下一步反应。
B)制备1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-环己基-1-丙酮将由6.8g(0.042mol)三氯化铁(III)和30ml二氯甲烷组成的悬浮液冷却至5℃，在冷却条件下，向其中滴加5.53g(0.04mol)1，3-二甲氧基苯和7.68g(0.044mol)3-环己基丙酰氯的混合物。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入100ml冰-水中，将得到的乳液搅拌30分钟，分相，有机相与40ml 1N氢氧化钠溶液一起搅拌30分钟。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并蒸发。从10/1石油醚/甲醇混合物中结晶残余物，得到8.0g白色晶体标题化合物。熔点34-35℃。
C)制备2-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-环己基-1丙酮在室温下，将1.6g(10mmol)溴的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至2.62g(9.48mmol)1-(2，4-二甲氧基苯基)-3-环己基-1-丙酮的二氯甲烷(10ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入15ml水，再继续搅拌30分钟。分相，有机层用15ml水洗涤并蒸发。将残余物吸收在少量乙醇中，真空滤出沉淀的晶体。得到1.54g白色晶体标题化合物，熔点83-89℃。
12.)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-环己基-1丙酮用1，4二甲氧基苯代替1，3-二甲氧基苯作原料，重复实施例11的方法。蒸发得到的产物为油状物，重量9.8g。
13.)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3环己基-1-丙酮A)制备4-环己基丁酰氯将25.0g(0.147mol)4-环己基丁酸溶解在50ml二氯甲烷中，向溶液中加入16ml(0.22mol)亚硫酰氯和3滴二甲基甲酰胺，回流混合物2小时。蒸发得到的产物不用进一步提纯直接用于下一步骤。
B)制备1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4-环己基-1-丁酮将4.56g(0.03mol)2，5-二甲氧基甲苯和6.23g(0.033mol)环己基丁酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液冷却至5℃并向其中滴加5.69g(0.03mol)四氯化钛(IV)。将反应混合物升至室温，再搅拌2小时，倾注到70ml冰-水和30ml浓盐酸的混合物中，搅拌30分钟。分相，用30ml二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相与40ml 1N氢氧化钠溶液一起搅拌30分钟，然后与40ml饱和氯化钠溶液一起搅拌，干燥并蒸发。将残余物吸收在15ml甲醇中，真空滤出晶体。产物6.65g白色晶体标题化合物，熔点52-53℃。
C)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4-环己基-1-丁酮在室温下，将1.6g(10mmol)溴的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至3.04g(0.01mol)1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4-环己基-1-丁酮的二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后与25ml水一起搅拌15分钟。分相，有机层用15ml水洗涤并蒸发。将残余物吸收在少量乙醇中，真空滤出沉淀的晶体。得到2.64g黄色晶体标题化合物，熔点75-77℃。
14.)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮A)制备4-环己基丁酰氯将125ml(1.625mol)二甲基甲酰胺冷却至-5℃并加入201g(1.31mol)磷酰氯，同时保持温度在0-5℃。使反应混合物升至15℃，并加入204.3g(1.25mol)4-环己基丁酸。在室温搅拌混合物4小时，然后分相。上层物料(220.8g粘稠暗色残油)无需进一步提纯直接用于下一步骤。
B)制备1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮在5℃，将175.6g(1.05mol)三氯化铁(III)加入480ml二氯甲烷中，然后，在该温度下，加入172.61g(1mol)2，5-二甲氧基氯苯和4-环己基丁酰氯。保持温度低于35℃，搅拌反应混合物4小时，将混合物倾入1500ml冰-水中，分相。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并蒸发。将残余物悬浮在甲醇中，真空滤出晶体产物。得到289.5g浅黄色晶体标题化合物，熔点79-80℃。
C)2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮将243.3g(0.749mol)1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮溶解在980ml二氯甲烷中。在室温下，在40分钟内，向该浅黄色溶液中滴加119.7g(0.749mol)溴的二氯甲烷(380ml)溶液。在室温下搅拌棕色、透明的反应混合物30分钟，然后，加入1500ml水，搅拌混合物30分钟。分离的有机层再与750ml水一起搅拌30分钟。分相，蒸发有机层。油状残余物吸收在450ml乙醇中，真空滤出沉淀的晶体，得到288.4g浅黄色晶体标题化合物，熔点73-74℃
15.)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1-癸酮A)制备1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1-癸酮将8.63g(0.05mol)2，5-二甲氧基氯苯和10.49g(0.055mol)癸酰氯在50ml二氯甲烷中的溶液冷却至5℃并向其中滴加9.48g(0.05mol)四氯化钛(IV)。将反应混合物升至室温，再搅拌2小时，倾注到100ml冰-水和40ml浓盐酸的混合物中，搅拌30分钟。分相，用30ml二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相与60ml 1N氢氧化钠溶液一起搅拌30分钟，然后与60ml饱和氯化钠溶液一起搅拌，干燥并蒸发。将残余物吸收在40ml甲醇中，真空滤出晶体。产物12.15g白色晶体，熔点53-54℃。
B)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1-癸酮在室温下，将1.6g(10mmol)溴的二氯甲烷(11ml)溶液滴加至3.27g(0.01mol)1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1-癸酮的二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后与30ml水一起搅拌30分钟。分相，有机层用30ml水洗涤并蒸发。得到3.78g油状标题化合物。
16.)制备2-溴-1-(5-溴-2，5-二甲氧基苯基)-4-环己基-1-丁酮A)制备1-(5-溴-2，5-二甲氧基苯基)-4-环己基-1-丁酮将8.68g(0.04mol)1-溴-2，4-二甲氧基苯和7.55g(0.04mol)环己基丁酸在50ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃并向其中滴加4.4ml(0.04mol)四氯化钛(IV)。将反应混合物升至室温，再搅拌5小时。如13.B)所述，处理反应混合物，得到10.05g白色晶体标题化合物，熔点82-87℃。
B)制备2-溴-1-(5-溴-2，5-二甲氧基苯基)-4-环己基-1-丁酮在室温下，将1.6g(10mmol)溴的二氯甲烷(15ml)溶液滴加至3.69g(0.01mol)1-(5-溴-2，5-二甲氧基苯基)-4-环己基-1-丁酮的二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后与50ml水一起搅拌30分钟。分相，有机层用2×30ml水洗涤并蒸发。将残余物吸收在少量冷乙醇中，真空滤出沉淀的晶体，得到3.09g白色晶体标题化合物，熔点96-104℃。
17.)制备1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-2-环己基甲硫基-1-乙酮A)制备环己基甲硫基乙酸将8.85g(0.05mol)环己基甲基溴、100ml乙醇和3.8g(0.05mol)硫脲的混合物加热回流12小时，冷却至室温，加入10g(0.25mol)氢氧化钠的水(50ml)溶液，并回流混合物2小时。冷却至室温后，加入7.65g(0.05mol)溴乙酸甲酯在20ml乙醇中的溶液，并继续回流3小时。然后，在搅拌和外部冷却条件下，向反应混合物(pH＝1)中滴加7ml浓硫酸和80ml水的溶液，用2×150ml乙酸乙酯萃取油状产物，用200ml水洗涤有机相，用硫酸钠进行干燥并蒸发。使用10∶1甲苯-甲醇混合物洗脱液，通过柱色谱法提纯残余的9.1g粗产物。收集并蒸发纯馏分，得到油状标题化合物，其无需进一步提纯直接用于下一步骤。
B)制备环己基甲硫基乙酰氯向5.63g(0.03mol)环己基甲硫基乙酸和3.3ml(0.045mol)亚硫酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液中加入3滴二甲基甲酰胺，回流混合物2小时。蒸发后得到的产物无需进一步提纯直接用于下一步骤。
C)制备1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-2-环己基甲硫基-1-乙酮将4.70g(0.027mol)2，5-二甲氧基-4-氯苯和6.20g(0.03mol)环己基甲硫基乙酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液冷却至5℃并向其中滴加2.96ml(0.027mol)四氯化钛(IV)。将反应混合物升至室温，再搅拌2小时，倾注到80ml冰-水和20ml浓盐酸的混合物中，搅拌30分钟。分相，用30ml二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相与40ml1N氢氧化钠溶液一起搅拌30分钟，用40ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并蒸发。将残余物吸收在20ml甲醇中，真空滤出得到的晶体，得到5.33g白色晶体标题化合物，熔点51-53℃。
D)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-2-环己基甲硫基-1-乙酮在10℃，在10分钟内，向1.85g(0.0055mol)1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-2-环己基甲硫基-1-乙酮溶解于30ml二氯甲烷的溶液中搅拌加入0.87g(0.0055mol)溴的二氯甲烷(30ml)溶液。在室温下搅拌混合物15分钟，用40ml水洗涤两次，并蒸发，得到2.1g粘稠油状标题化合物。
18.)制备1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-3-环己基硫基-1-丙酮A)制备3-环己基硫基-1-丙酸在外部加热条件下，在10-15℃，将18.1g(0.1mol)3-溴丙酸乙酯的乙醇(100ml)溶液加入到11.6g(0.1mol)环己基硫醇、70ml乙醇和12g(0.3mol)氢氧化钠溶解于50ml水中的混合物中。回流反应混合物5小时，冷却至室温，在外部加热条件下，将15ml浓硫酸的水(100ml)溶液搅拌加入反应混合物中，用200ml乙酸乙酯萃取反应混合物2次。有机层用200ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发。使用10∶1甲苯-甲醇混合物作为洗脱液，用色谱法提纯残余的16.5g粗产物。收集并蒸发纯馏分，得到浅色油状标题化合物，其无需进一步提纯直接用于下一步骤。
B)制备3-环己基硫基-1-丙酰氯将3滴二甲基甲酰胺加入由6.99g(0.037mol)环己基甲硫基丙酸、4.1ml(0.056mol)亚硫酰氯和30m1二氯甲烷组成的溶液中，将混合物回流1小时。蒸发后得到的产物无需进一步提纯直接用于下一步骤。
C)制备1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-3-环己基硫基-1-丙酮将5.18g(0.03mol)2，5-二甲氧基-4-氯苯和6.20g(0.03mol)环己基硫基丙酰氯的二氯甲烷(30ml)溶液冷却至5℃，并向其中滴加3.3ml(0.03mol)四氯化钛(IV)。将反应混合物在5-10℃下搅拌3小时，然后倾注到80ml冰-水和20ml浓盐酸的混合物中，搅拌30分钟。分相，用30ml二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相与40ml 1N氢氧化钠溶液一起搅拌30分钟，用40ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并蒸发。残余物吸收在100ml石油醚，得到4.12g油状标题化合物。
D)制备2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-3-环己基硫基-1-丙酮在10℃，在10分钟内，向0.8g(0.002mol)1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-3-环己基硫基-1-丙酮溶解于30ml二氯甲烷的溶液中搅拌加入0.32g(0.002mol)溴的二氯甲烷(20ml)溶液。混合物在室温搅拌15分钟，用40ml水洗涤两次，并蒸发，得到0.95g粘稠油状标题化合物。
制备通式(I)化合物19.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]-氨基]-羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯在室温下，向880mlN，N-二甲基甲酰胺中搅拌加入195.72g(0.613mol)N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和247.42g(0.613mol)2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮。悬浮液在83℃搅拌变为深色溶液，该溶液在95-105℃内部温度下搅拌3.5小时。然后冷却溶液至80℃，向其中加入85ml(62g＝0.613mol)三乙胺，搅拌5分钟并加入2640ml乙醇。将浅色溶液冷却至45-55℃，开始结晶。将反应混合物搅拌冷却至室温。真空滤出晶体，用乙醇洗涤，得到315.91g白色晶体粗产物，熔点193-195℃。
20.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基甲基噻唑-2-基]-氨基]-羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯在室温下，向15ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌加入1.6g(5mmol)N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和2.22g(6.26mmol)2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-环己基-1-丙酮。将浅棕色溶液在105℃内部温度下搅拌3小时，冷却至80℃，用90ml 50％乙醇稀释，并搅拌冷却至室温。真空滤出得到的晶体，用50％乙醇水溶液洗涤，得到2.1g黄色晶体粗产物，熔点89-92℃。
21.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基甲基噻唑-2-基]-氨基]-羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯在室温下，向15ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌加入1.6g(5mmol)N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和1.97g(5.2mol)2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4-环己基-1-丁酮。悬浮液在80℃搅拌变为橙色溶液，该溶液在100-105℃内部温度下搅拌3小时。将反应混合物搅拌冷却至室温，并倾注到45ml水中。将奶油色悬浮液在室温搅拌30分钟，真空滤出晶体，并从N，N-二甲基甲酰胺-水混合物中结晶。得到2.82g米黄色晶体粗产物。熔点154-162℃。
22.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯在室温下，向10mlN，N-二甲基甲酰胺中搅拌加入1g(3.1mmol)N-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和1.19g(3.1mol)2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4-环己基-1-丁酮。在100-105℃的内部温度下搅拌橙色溶液4小时，搅拌冷却至80℃，向其中加入0.45ml三乙胺，搅拌5分钟，用40ml 96％乙醇稀释。数分钟后，从透明棕色溶液中开始结晶。搅拌悬浮液30分钟。真空滤出晶体，用96％乙醇洗涤，得到1.28g白色晶体产物，熔点173-175℃。
23.)制备4-[[2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基甲基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-基]-甲基]苯甲酸甲酯在室温下，向15ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌加入3.0g(7.6mmol)N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和3.07g(7.6mmol)2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮。悬浮液在72℃搅拌变为棕色溶液，该溶液在100-105℃内部温度下搅拌3.5小时。将反应混合物搅拌冷却至65℃，向其中加入1.1ml(0.77g＝7.6mmol)三乙胺，搅拌5分钟，冷却至室温，并倾注到45ml乙醇和25ml水的冰-冷混合物中。在室温下搅拌奶油色悬浮液60分钟，真空滤出晶体，用水洗涤，得到4.9g浅米黄色标题化合物晶体，熔点199-200℃。
24.)制备3-[[2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-辛基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-IH-吲哚-1-基]甲基]苯甲酸甲酯在室温下，向10ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌加入1.78g(4.5mmol)N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和1.83g(4.5mmol)2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1-癸酮。悬浮液在38℃搅拌变为棕色溶液，该溶液在100-105℃内部温度下搅拌4小时。向冷却至80℃的反应混合物中加入0.6ml(0.44g＝4.5mmol)三乙胺，搅拌5分钟，冷却至室温，并倾注到30ml乙醇中。在室温下搅拌奶油色悬浮液60分钟，然后在冰-水浴中搅拌30分钟。真空滤出晶体，用乙醇洗涤，得到2.61g浅米黄色标题化合物晶体，熔点195-197℃。
25.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基羰基]-5-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯在室温下，向18ml N，N-二甲基甲酰胺搅拌加入3.56g(11.7mmol)N-(氨基硫代甲基)-5-甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和4.75g(11.7mol)2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮。悬浮液在82℃搅拌变为深色溶液，该溶液在100-105℃内部温度下搅拌5.5小时。向反应混合物中加入30ml乙醇，在38-40℃开始结晶。将反应混合物搅拌冷却至室温，并搅拌30分钟。真空滤出晶体，用乙醇洗涤，得到5.85g白色标题化合物晶体，熔点170-171℃。
26.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基甲基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-环己基-1-乙酮反应，使用甲苯-乙醇(10∶1)混合物作洗脱液，通过色谱法提纯粗产物，得到白色晶体标题化合物，熔点203-205℃。
27.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-3，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-3，5-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮反应。得到白色晶体标题化合物，熔点166-168℃。
28.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯和2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，6-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯的混合物根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-4，5-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-(氨基硫代甲基)-5，6-二甲基-1-(甲氧基羰基-甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的混合物与2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯-苯基)-4-环己基-1-丁酮反应。得到白色晶体标题化合物，熔点147-148℃。
29.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-1H-吲哚-1-丙酸乙酯根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-1-(乙氧基羰基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-4-环己基-1-丁酮反应。得到奶油色标题化合物晶体，熔点79-85℃。
30.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-辛基噻唑-2-基]氨基]羰基]-1H-吲哚-1-丙酸乙酯根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-1-(乙氧基羰基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1-癸酮反应。得到黄色晶体标题化合物，熔点59-61℃。
31.)制备2-[[[4-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-1H-吲哚-1-乙酸甲酯根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-1-(甲氧基羰基甲基)-5，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-4-环己基-1-丁酮反应。得到黄色晶体标题化合物，熔点110-114℃。
32.)制备3-[[2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-基]甲基]苯甲酸甲酯根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4-环己基-1-丁酮反应。得到黄色晶体标题化合物，熔点219-220℃。
33.)制备3-[[2-[[[4-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-5-环己基-乙基噻唑-2-基]-氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-基]甲基]苯甲酸甲酯根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-4-环己基-1-丁酮反应。得到白色晶体标题化合物，熔点218-220℃。
34.)制备3-[[2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-辛基噻唑-2-基]氨基]羰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]甲基]苯甲酸甲酯根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-2，5-二甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1H吲哚-2-甲酰胺和2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-1-癸酮反应。得到白色晶体标题化合物，熔点165-166℃。
35.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯和2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，6-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯的混合物根据实施例25，将N-(氨基硫代甲基)-4，5-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-(氨基硫代甲基)-5，6-二甲基-1-(甲氧基羰基-甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的混合物与2-溴-1-(2，5-二甲氧基-4-甲基henyl)-4-环己基-1-丁酮反应。得到白色晶体标题化合物，熔点112-125℃。
36.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基甲基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯将1.8g(4mmol)1-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-2-溴-2-环己基甲硫基-1-乙酮和10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液加入到0.65g(2mmol)N-(氨基硫代甲基)-5，7二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和5ml N，N二甲基甲酰胺的悬浮液中，在95℃搅拌反应混合物3小时。冷却暗黄色溶液，并加入30ml水。从沉淀的无定形物料中滗出溶剂，加入25ml乙醇，结晶产物，过滤并在室温下干燥。得到0.9g黄色晶体产物。熔点143-145℃。
37.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基硫基甲基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯如上所述，将1-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-2-溴-2-环己基硫基甲基-1-乙酮和N-(氨基硫代甲基)-5，7-二甲基-1-(甲氧基羰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺在N，N-二甲基甲酰胺中反应。熔点130-136℃。
38.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸将59.28g(1.482mol)氢氧化钠溶解在3500ml乙醇中，向该溶液中搅拌加入308.27g(0.494mol)2-[[[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯。混合物在50-55℃内部温度下搅拌2小时。过滤不透明的溶液，然后在该温度下用510ml(534g＝8.892mol)乙酸进行酸化。将粘稠悬浮液冷却至室温，真空滤出晶体，用乙醇进行充分洗涤。得到291.66g白色晶体标题化合物，熔点227-228℃。
39.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-3，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸根据实施例38，使用10％盐酸进行酸化，由2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-3，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯得到白色晶体标题化合物，熔点151-160℃。
40.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5-甲基-1H-吲哚-1-乙酸根据实施例38，使用1∶1盐酸溶液进行酸化，由2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯得到白色晶体标题化合物，熔点204-208℃。
41.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-4，5-二甲基和-5，6-二甲基-1H吲哚-1-乙酸的混合物根据实施例38，使用10％盐酸进行酸化，由2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-4，5-二甲基和-5，6-二甲基-1H吲哚-1-乙酸甲酯的混合物，得到白色晶体标题化合物，熔点198-200℃。
42.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-3，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸根据实施例38，由2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-3，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯，得到白色晶体标题化合物，熔点150-152℃。
43.)制备2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-乙酸根据实施例38，由2-[[[4-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯，得到白色晶体标题化合物，熔点163-165℃。
44.)制备2-[[[4-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基-噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸根据实施例38，由2-[[[4-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-5-环己基乙基噻唑-2-基]氨基]羰基]-5，7-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯，得到白色晶体标题化合物，熔点221-222℃。
图1表示通式(I)，图2表示通式(II)，图3表示通式(III)，图4表示通式(IV)，图5表示通式(V)，图6表示通式(VI)，图7表示通式(VII)，图8表示通式(VIII)，图9表示通式(IX)，图10表示通式(X)，图11表示通式(XI)，图12表示通式(XII)，图13表示通式(XIII)，图14表示通式(XIV)，图15表示通式(XV)和图16表示通式(XVI)。
权利要求
1.制备通式(I)化合物、其可药用盐和溶剂化物的方法，其中R1表示氢或甲基，R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤原子，R表示氢、-(CH2)nR6或通式a.)基团，其中R6表示羧基或-COOR7，R7表示C1-4烷基，n＝1、2、3、4或5，m＝0或1，R8表示通式b.)所示的取代苯基，其中R10表示氢或甲氧基，R11表示氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或卤原子，R12表示氢、甲基、乙基、甲氧基或卤原子，或R11和R12一起构成亚甲二氧基，R9表示-CH2-R13、-(CH2)2-R13、-S-CH2-R13、-CH2-S-R13或C5-8烷基，其中R13表示C5-7环烷基，条件是，R10、R11和R12不能同时为氢，其特征在于，将通式(II)的N-(氨基-硫代-甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺与通式(III)的α-卤代酮反应，式(II)中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上，式(III)中X表示卤原子，R8和R9定义同上，并将得到的通式(I)化合物或其溶剂化物转化为其盐或从其盐中释放出通式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应在溶剂存在下进行。
3.根据权利要求1和2的方法，其特征在于，使用非质子溶剂作为溶剂，优选N，N-二甲基-甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，反应在室温-120℃，优选在80-120℃进行。
5.通式(II)化合物，其中R1表示氢或甲基，R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤原子，R表示氢、-(CH2)nR6或通式a.)基团，其中R6表示羧基或-COOR7，R7表示C1-4烷基，n＝1、2、3、4或5，m＝0或1，
6.制备通式(II)化合物的方法，其中R1表示氢或甲基，R2、R3、R4、R5各自独立地表示氢、甲基、乙基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或氨基或卤原子，R表示氢、-(CH2)nR6或通式a.)基团，其中R6表示羧基或-COOR7，R7表示C1-4烷基，n＝1、2、3、4或5，m＝0或1，其特征在于，将通式(V)的1H-吲哚-2-羧酸，其中R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上，转化为通式(VI)的1H-吲哚-2-羧酸卤化物，其中Hlg表示卤素且R1、R2、R3、R4、R5和R定义同上，将得到的通式(VI)化合物与硫氰酸钾反应，并将得到的通式(VIII)异硫氰酸酯与氨或氢氧化铵反应，式(VIII)中R1、R2、R3、R4、R5和R的定义同上。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，在偶极非质子溶剂存在下，使用丙酮或甲基乙基酮作为溶剂，进行通式(VI)化合物与硫氰酸钾的反应。
8.通式(III)的化合物，其中R8表示通式b.)所示的取代苯基，其中R10表示氢或甲氧基，R11表示氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或卤原子，R12表示氢、甲基、乙基、甲氧基或卤原子，或R11和R12一起构成亚甲二氧基，R9表示-S-CH2-R13或-CH2-S-R13，其中R13表示C5-7环烷基，条件是，R10、R11和R12不能同时为氢。
9.制备通式(III)化合物的方法，其中R8表示通式b.)所示的取代苯基，其中R10表示氢或甲氧基，R11表示氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或卤原子，R12表示氢、甲基、乙基、甲氧基或卤原子，或R11和R12一起构成亚甲二氧基，R9表示-S-CH2-R13或-CH2-S-R13，其中R13表示C5-7环烷基，条件是，R10、R11和R12不能同时为氢，其特征在于，在路易斯酸存在下，将通式(X)的甲氧基苯，其中R10、R11和R12定义同上，用通式(XI)的酰基氯进行酰化，其中R14表示(C5-7)环烷基，o表示1或2和p表示0或1，并用本身已知的方法，卤化通式(IX)的化合物，其中R9表示-S-CH2-R13或-CH2-S-R13。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，使用四氯化钛或氯化铝作为路易斯酸。
全文摘要
制备通式(I)化合物和其可药用盐和溶剂化物的方法，其特征在于，将通式(II)所示的N－(氨基－硫代－甲基)－1H－吲哚－2－甲酰胺与通式(III)的α－卤代酮反应，其中X表示卤原子。
文档编号C07C45/46GK1478075SQ0181971
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月27日 优先权日2000年11月28日
发明者S·博科泰, G·高隆博什, F·豪伊杜, I·海尔迈茨, A·霍瓦特, J·伊万尼奇, G·基什, L·纳吉, B·波达尼, A·西蒙, J·希波什, A·什迈尔科内伊塞克, A·绍博, A·沃什瓦里, 〔┦, S 博科泰, ㄊ, 咛, 炼, 蚰崞, 醮, 醵 颇谝寥 , 锬, 餐呃 申请人:萨诺费合成实验室