沙库比曲的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 脑啡肽酶抑制剂沙库比曲（Sacubitril)的制备方法。
【背景技术】
[0002] LCZ696是由诺华（Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了诺华的 代文（Diovan，通用名：缴沙坦）和实验性药物Sacubitril (AHU-377)等两种组份，其中缬 沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而Sacubitri可阻断威胁降低血压的2种多肽 的作用机制，因而LCZ696被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂。临床表现出 的独特作用模式、优于标准药物的降压作用和减少心脏衰竭的功效，使得该药获得美国FDA 和欧盟EMEA的快速通道审评资格。业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治疗方案的革 新。由于Sacubitril (AHU-377)还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为"沙 库比曲"。
[0003] 沙库比曲的化学名为：4-(((2S，4R)-l-(l，l'-联苯-4-基）-5-乙氧基-4-甲 基-5-氧代戊烷-2-基）氨基）-4-氧代丁酸（I)，其结构式为：
【主权项】
1. 一种沙库比曲的制备方法，
其制备步骤包括：（s)-1-(a-氨基苄基）-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环 合反应生成（7&1?，91?，125)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7&，8,9，10-四氢-1211-萘并[1， 2-e]吡咯环并[2，l-b] [1，3]噁嗪；所述（7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧代-12-苯基-7a， 8,9，10_四氢-12H-萘并[l，2-e]吡咯环并[2，l-b] [1，3]噁嗪与格氏试剂（1，P-联 苯-4-基-甲基）氯化镁或（1，1'-联苯-4-基-甲基）溴化镁发生加成反应生成（1S， 3R，5S)-l-[[3-甲基-5-(l，P-联苯-4-基-甲基）-2_吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚；所述 (1S，3R，5S)-1_[[3-甲基-5-(1，1'-联苯-4-基-甲基）-2_吡咯烷酮]苄基]-2-萘酚 经脱苄基反应生成（3R，5S)-3-甲基-5-(1，1'-联苯-4-基-甲基）-2-吡咯烷酮；所述 (3R，5S)-3-甲基-5-(1，1'-联苯-4-基-甲基）-2_吡咯烷酮在酸性催化剂作用下和在 乙醇中发生开环及酯化反应得到（2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1'-联苯-4-基）-戊 酸乙酯；所述（2R，4S)-2-甲基-4-氨基-5-(1，1'-联苯-4-基）-戊酸乙酯与丁二酸酐 在碱促进剂作用下发生酰胺化反应制得沙库比曲。
2. 根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述（S)-l_(a-氨基苄基）-2-萘酚与 2R-甲基-4-氧代-丁酸发生环合反应的投料摩尔比为1 : 1-2;以及所述环合反应的溶剂 为甲苯、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜；以及所述环合反应的温度为 25-100。。。
3. 根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述（7aR，9R，12S)-9-甲基-10-氧 代-12-苯基-7a，8,9,10-四氢-12H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2,1-b] [1，3]噁嗪与格氏试 剂（1，1' _联苯-4-基-甲基）氯化镁或（1，1'-联苯-4-基-甲基）溴化镁发生加成 反应的投料摩尔比为1 : 1-2;以及所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲 基四氢呋喃；以及所述加成反应的温度为-100-0°c。
4. 根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化 加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系；所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙 醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；以及所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二 氯甲烷/水或四氢呋喃/水，其体积比为1-5 : 1。
5. 根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述开环及酯化反应的酸性催化剂为盐 酸、硫酸、三氟醋酸、高氯酸或对甲苯磺酸；以及所述开环及酯化反应的温度为〇_l〇〇°C。
6. 根据权利要求1所述沙库比曲的制备方法，所述酰胺化反应的碱促进剂为氢氧化 钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、吡啶或三乙胺，以及所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四 氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环；以及所述酰胺化反应温度为0-90°C。
【专利摘要】本发明揭示了一种新型降压药物LCZ696组分之一的沙库比曲(Sacubitril，AHU-377，I)的制备方法，其制备步骤包括：以手性诱导试剂(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(S-betti Base)与2R-甲基-4-氧代-丁酸经环合、加成、脱苄基、开环、酯化及酰胺化等反应步骤制得沙库比曲(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C231-02, C07C233-47
【公开号】CN104557600
【申请号】CN201510039610
【发明人】许学农
【申请人】苏州明锐医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月26日