用于治疗淀粉样变性病的方法和组合物与流程

本申请要求2015年10月30日提交的美国临时申请No.62/248,713的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文中以达成所有目的。
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：本发明涉及适于预防或治疗淀粉样变性病的组合物和方法。举例来说，提供分解代谢酶以减少、预防或消除淀粉样蛋白的形成。电子递交的文本文件的描述与此一道电子递交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文中：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：ULPI_034_01US_SeqList_ST25.txt，记录日期：2016年10月21日，文件大小：146千字节)。发明背景淀粉样蛋白为享有特定结构特性，例如β-折叠片状结构的不溶性纤维状蛋白聚集物。其由在体内天然存在的蛋白质和多肽的至少18种不当折叠型式产生。这些错误折叠结构改变其正确的配置，使得其错误地彼此相互作用或错误地与其它细胞组分相互作用，形成不溶性淀粉样原纤维。其已与超过20种严重人类疾病的病理相关。这些淀粉样原纤维在器官中的异常累积会引起淀粉样变性病，并且在多种神经退化性病症以及其它病症中起作用。这些原纤维的形成包含穿过溶酶体，在溶酶体中酸性环境允许蛋白质聚集物形成。接着通过胞吐作用或通过细胞溶解作用，从细胞释放淀粉样蛋白。设法消除特定原纤维已经成为关于淀粉样变性病的重大研究的目标，但是不成功。淀粉样变性病的当前治疗包含化学治疗剂或类固醇，例如美法仑(melphalan)和地塞米松(dexamethasone)。然而，这类治疗不适合于所有患者且由于其特异性而在多数情况下无效。因此，对可以安全且有效地预防或治疗与淀粉样变性病相关的疾病的替代物存在着巨大的需要。本发明解决了如何预防和停止在体内形成具有极有害活性的过度淀粉样蛋白的问题。本发明还解决了特异性的问题，并且可以应用于不同淀粉样蛋白来源且不局限于特定疾病。本发明还通过保持溶酶体更多的功能并准备通过胞吞作用消化原纤维，来帮助降解已形成的原纤维。发明概要本发明提供了治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学上活性片段的组合物。在一些实施方案中，分解代谢酶选自由以下组成的组：保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一些实施方案中，分解代谢酶用于防止溶酶体内部，即溶酶体内形成淀粉样蛋白和/或降解淀粉样蛋白。在其它实施方案中，分解代谢酶用于防止细胞外部，即细胞外形成淀粉样蛋白和/或降解淀粉样蛋白。在一些实施方案中，分解代谢酶包含PPCA多肽或其生物学活性片段。在一些实施方案中，PPCA多肽包含与SEQIDNO:2、43或45具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，PPCA多肽包含SEQIDNO:2、43或45的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含载体的组合物，其中所述载体包含编码至少一种本发明的分解代谢酶的核苷酸序列。在一些实施方案中，载体为病毒性载体。在一些实施方案中，分解代谢酶为PPCA或其生物学活性片段。在一些实施方案中，施用PPCA分解代谢酶包括施用编码与SEQIDNO:1、42或44具有至少85％同一性的核苷酸序列的载体。在一些实施方案中，核苷酸序列包含SEQIDNO:1、42或44。在一些实施方案中，分解代谢酶包含NEU1多肽或其生物学活性片段。在一些实施方案中，NEU1多肽包含与SEQIDNO:4具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，NEU1多肽包含SEQIDNO:4的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，施用NEU1分解代谢酶包括施用编码与SEQIDNO:3具有至少85％同一性的核苷酸序列的载体。在一些实施方案中，核苷酸序列包含SEQIDNO:3。在一些实施方案中，分解代谢酶包含TPP1多肽或其生物学活性片段。在一些实施方案中，TPP1多肽包含与SEQIDNO:6具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，TPP1多肽包含SEQIDNO:6的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，施用TPP1分解代谢酶包括施用编码与SEQIDNO:5具有至少85％同一性的核苷酸序列的载体。在一些实施方案中，核苷酸序列包含SEQIDNO:5。在一些实施方案中，至少两种分解代谢酶施用于受试者。在一些实施方案中，所述至少两种分解代谢酶选自保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一些实施方案中，至少两种分解代谢酶包含PPCA和NEU1。在一些实施方案中，分解代谢酶靶向细胞溶酶体。在其它实施方案中，分解代谢酶被修饰成保持在细胞外部，即酶被修饰成在细胞外起作用。在一些实施方案中，分解代谢酶预防淀粉样蛋白在细胞溶酶体中累积和/或降解淀粉样蛋白。在其它实施方案中，分解代谢酶用于防止细胞外部，即细胞外淀粉样蛋白累积和/或降解淀粉样蛋白。在一些实施方案中，本发明提供了一种包含至少两种分解代谢酶的组合物，其中所述组合物包含至少一种靶向细胞溶酶体的分解代谢酶和至少一种保持在细胞外部的分解代谢酶。在一些实施方案中，分解代谢酶选自保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一示例性实施方案中，本发明提供了一种包含至少两种分解代谢酶的组合物，其中所述组合物包含靶向细胞溶酶体的PPCA分解代谢酶和保持在细胞外部的PPCA分解代谢酶。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种用于治疗或预防淀粉样变性病的额外药物。在一些实施方案中，所述一种或多种额外药物选自美法仑、地塞米松、强的松(prednisone)、硼替佐米(bortezomib)、来那度胺(lenalidomide)、长春新碱(vincristine)、多柔比星(doxorubicin)和环磷酰胺(cyclophosphamide)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种酸化溶酶体的药物。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物选自酸性纳米粒子、儿茶酚胺、β-肾上腺素能受体激动剂、腺苷受体激动剂、多巴胺受体激动剂、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的活化剂、环磷酸腺苷(cAMP)、cAMP类似物和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种调节溶酶体的药物。在一示例性实施方案中，药物为Z-苯丙氨酰基-丙氨酰基-重氮甲基酮(PADK)或PADK类似物或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，PADK类似物选自Z-L-苯丙氨酰基-D-丙氨酰基-重氮甲基酮(PdADK)、Z-D-苯丙氨酰基-L-丙氨酰基-重氮甲基酮(dPADK)和Z-D-苯丙氨酰基-D-丙氨酰基-重氮甲基酮(dPdADK)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种促进自体吞噬的药物。在一示例性实施方案中，药物选自过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α(PGC-1α)的活化剂、赖氨酸(K)特异性去甲基化酶1A(LSD1)的抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂、转录因子EB(TFEB)的活化剂、雷帕霉素机制性标靶(mTOR)的抑制剂和糖原合成酶激酶-3(GSK3)的抑制剂。在一些实施方案中，受试者进一步用干细胞移植治疗。在一些实施方案中，施用为肠胃外。在一些实施方案中，施用为肌肉内、腹膜内或静脉内。在一些实施方案中，本文所提供的任一组合物和药物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，受试者为人。在一些实施方案中，淀粉样变性病为轻链(AL)淀粉样变性病。在一些实施方案中，AL淀粉样变性病涉及选自心脏、肾、神经系统和胃肠道的一种或多种器官。在一些实施方案中，淀粉样变性病为β淀粉样蛋白(Aβ)淀粉样变性病。在一些实施方案中，Aβ淀粉样变性病涉及选自脑、神经系统的一种或多种器官，和/或涉及多种肌肉，例如手臂和腿的肌肉。在一些实施方案中，Aβ淀粉样变性病与阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)有关。在一些实施方案中，Aβ淀粉样变性病与大脑淀粉样血管病有关。在一些实施方案中，Aβ淀粉样变性病与路易体痴呆(Lewybodydementia)有关。在一些实施方案中，Aβ淀粉样变性病与包涵体肌炎有关。图示简单说明图1A-B展示通过硫磺素-T(THT)监测的合成Aβ42肽和Aβ15-36肽(阴性对照物)的聚集。图1A.在生理条件下的聚集。图1B.在酸性pH值下的聚集。图2A-B展示如通过蛋白质印迹法检测，在24小时时间段内体外合成Aβ42肽的聚集。图2A.12％Bis-Tris凝胶，还原条件，用6E10探测，6E10为一种对β淀粉样蛋白的氨基酸残基1-16具有反应性的市售纯化的抗β-淀粉样蛋白抗体。图2B.18％Tris-甘氨酸凝胶，还原条件，用6E10探测。图3A-D展示组织蛋白酶A(在本文中可互换地称为CathA或PPCA)预防Aβ42淀粉样物质聚集。图3A.90ng组织蛋白酶A通过组织蛋白酶L活化(实心黑色圆)。图3B.450ng组织蛋白酶A通过组织蛋白酶L活化。图3C.90ngPPCA对Aβ42聚集的预防作用和丝氨酸蛋白酶抑制剂PMSF(苯基甲基磺酰氟)对PPCA的抑制。图3D.450ngPPCA对Aβ42聚集的预防作用。Aβ42肽在单独(空心圆)、两种浓度CathA(空心正方形)和CathA+抑制剂PMSF的组合(空心三角形)下聚集。单独CathA(实心正方形)和单独抑制剂PMSF(实心三角形)与THT试剂一起培育且用作阴性对照物。图4A-B展示CathA(即PPCA)以剂量依赖性方式预防Aβ42淀粉样物质聚集。图4A.展示如通过THT测量，在pH5、37℃下在改变的PPCA浓度(7ng至900ng)下在2小时内Aβ42聚集的图。在单独和PPCA连续稀释液下测量Aβ42聚集。为清楚起见，标记线。图4B.展示终点(2小时)Aβ42聚集的条形图。图5展示CathA(即PPCA)预防Aβ42淀粉样蛋白的高分子量物质与较低分子量物质的聚集。展示在18％Tris-甘氨酸凝胶上，在还原条件下在2小时的时间段内用500ngPPCA处理0.9μgAβ42单体，用6E10探测。图6A-D展示组织蛋白酶B(CathB)预防Aβ42淀粉样蛋白聚集。图6A.90ng组织蛋白酶B的活化和蛋白酶抑制剂E64对其的抑制。图6B.450ng组织蛋白酶B的活化和E64对其的抑制。图6C.90ng组织蛋白酶B对Aβ42聚集的预防作用和E64对其缺乏抑制。图6D.450ng组织蛋白酶B对Aβ42聚集的预防作用和E64对其缺乏抑制。Aβ42肽在单独(空心圆)、两种浓度CathB(空心正方形)和CathB+抑制剂E64的组合(空心三角形)下聚集。单独CathB(实心正方形)和单独抑制剂E64(实心三角形)与THT试剂一起培育且用作阴性对照物。图7A-B展示组织蛋白酶B以剂量依赖性方式适度预防Aβ42淀粉样物质聚集。图7A.展示如通过THT测量，在pH5、37℃下在改变的组织蛋白酶B浓度(7ng至900ng)下在2小时内Aβ42聚集的图。在单独和组织蛋白酶B连续稀释液下测量Aβ42聚集。图7B.展示终点(2小时)Aβ42聚集的条形图。图8展示组织蛋白酶B以剂量依赖性方式预防Aβ42淀粉样物质的两种低分子量物质聚集且降解Aβ42。在18％Tris-甘氨酸凝胶上，在还原条件下在2小时的时间段内用200ng组织蛋白酶B处理0.9μgAβ42单体，用6E10探测。图9展示如通过THT监测，组织蛋白酶D预防Aβ42淀粉样蛋白聚集。Aβ42肽在单独(空心圆)和组织蛋白酶D(空心正方形)下在2小时时间段内聚集。单独组织蛋白酶D(三角形)与THT试剂一起培育且用作阴性对照物。图10展示蛋白质印迹法，其证明PPCA、组织蛋白酶B、PPCA加组织蛋白酶B和组织蛋白酶D降解Aβ42淀粉样蛋白的高分子量低聚物/原纤维。组织蛋白酶D降解低分子量低聚物且完全消除Aβ42单体。图11展示蛋白质印迹法，其证明使用低聚物特异性A11抗体的Aβ42低聚物和原纤维检测的比较。Aβ42肽进行特异性针对低聚物和原纤维的7天聚集方案。原纤维形成中低聚物形式的减少(线9)表明低聚物转变成原纤维形式，原纤维形式无法通过低聚物特异性A11抗体检测到。图12展示蛋白质印迹法，其证明使用低聚物和原纤维特异性E610抗体的Aβ42低聚物和原纤维检测的比较。Aβ42肽进行特异性针对低聚物和原纤维的7天聚集方案。在第7天在低聚物特异性方案中未检测到原纤维形成(线4)。在原纤维形成方案中检测到低聚物形式的减少和原纤维形式的出现(线9污点)。图13展示蛋白质印迹法，其说明如通过低聚物特异性A11抗体探测，Aβ42低聚物的酶促降解。线1-6含有在pH7.0下在25℃下聚集且另外在酶特定pH下在37℃下处理过夜的第9天低聚物。线1-3未用酶处理。线4-6分别表示用90ng组织蛋白酶A、B和D处理。线8含有在pH7.0下在25℃下聚集的第9天低聚物。线9含有pH7.0下单体。线4中展示90ng组织蛋白酶A对低聚物的降解。2μg物质负载在各线上。图14展示蛋白质印迹法，其说明如通过低聚物和原纤维特异性抗体E610探测，Aβ42原纤维的酶促降解。线1-6含有在pH7.0下在25℃下聚集且另外在酶特定pH下在37℃下处理过夜的第9天低聚物。线1-3未用酶处理。线4-6分别表示用90ng组织蛋白酶A、B和D处理。线8含有在pH7.0下在25℃下聚集的第9天原纤维。线9含有pH7.0下单体。线4中展示90ng组织蛋白酶A对原纤维和低聚物的降解。线5中展示90ng组织蛋白酶B对原纤维的降解。2μg物质负载在各线上。图15展示用于监测组织蛋白酶A对Aβ42单体的降解作用的人类Aβ42特异性ELISA。用90ng组织蛋白酶A处理Aβ42单体(条纹状条)展示在多个时间点(0、10、30、60、120分钟)从C端的降解，这反映在捕捉抗体的C端捕捉丧失和实际上荧光信号的丧失。相比之下，未用组织蛋白酶A处理的Aβ42单体展示缺乏C端降解作用(实心条)，这反映在有效抗体捕捉和强荧光信号。淀粉样蛋白聚集的抑制剂酚红用于两种情况中以预防肽聚集，此可能影响ELISA中C端抗体的捕捉。图16A-B展示通过THT分析测量的Aβ40和Aβ42的聚集。Aβ40、Aβ42和Aβ16与ThT在37℃下共同培育2小时以测量聚集动力学。Aβ42比Aβ40更有效且更快地聚集。图16A.在单一量表上Aβ肽聚集的图示。图16B.在分开量表上Aβ40聚集的图示。图17A-C展示Aβ40、CathA和THT的同时培育展示Aβ40聚集无变化。递增浓度的CathA与15μMAβ40和2mMThT在37℃下共同培育2小时以测量CathA如何影响Aβ40聚集的动力学。图17A.900ngCathA与Aβ40和THT共同培育。图17B.1000ngCathA与Aβ40和THT共同培育。图17C.2250ngCathA与Aβ40和THT共同培育。图18A-C展示如缺乏THT荧光所揭露，Aβ40与CathA预先培育引起其聚集潜能丧失。Aβ40和2500ngCathA首先在37℃下培育30分钟、1小时和2小时(对应图18A、18B和18C)。接着反应物与ThT在37℃下共同培育2小时以测量CathA如何影响Aβ40聚集的动力学。图19A-B展示使用C端捕捉抗体检测Aβ40C端末端的裂解。Aβ40肽与改变浓度的CathA一起在37℃下在pH5下培育2小时。将反应物转移至用C端捕捉抗体预先涂布的ELISA板，并与N端检测抗体在4℃下共同培育过夜。误差线是指OD值的标准偏差。图19A.用增加浓度的CathA处理的样品中未消化Aβ40的回收率。图19B.用增加浓度的CathA处理的ELISA孔中样品在450nm下的平均吸光度。图20A-C展示通过蛋白质印迹法测量的Aβ40淀粉样蛋白的聚集和降解。图20A.聚集成淀粉样物质。Aβ40在原纤维缓冲液或者低聚物缓冲液中在室温下培育0-9天。每个泳道2μgAβ40负载在18％Tris-甘氨酸凝胶上，并转移至PVDF膜。印迹用抗Aβ40C端一级抗体(G2-10)探测。在原纤维形成期间与CathA一起培育的Aβ40预防聚集。Aβ40与CathA在原纤维缓冲液中在室温下共同培育0-9天。为了观测高分子量亮带，图20B中的凝胶在7.5％Tris-甘氨酸凝胶上进行跑动，且为了看见低分子量亮带，图20C中的凝胶在18％Tris-甘氨酸凝胶上进行跑动。2μgAβ40负载至每个泳道上。每个凝胶转移至PVDF膜，并用抗Aβ40C端一级抗体(G2-10)探测。发明详述如本文中所示，本发明人已经发现多种分解代谢酶可以用于预防各类淀粉样低聚物和原纤维的形成和/或降解各类淀粉样低聚物和原纤维。因为这些低聚物和原纤维可以促进多种淀粉样蛋白相关疾病和病症的发展，所以本发明是针对用于治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法和组合物。淀粉样蛋白为享有特定结构特性的不溶性纤维状蛋白聚集物。正常可溶蛋白呈此不溶形式沉积会引起细胞死亡和组织变性。迄今为止，已经在疾病相关的淀粉样蛋白沉积中鉴别出18种不同蛋白质和多肽。参见Westermark等人(“Nomenclatureofamyloidfibrilproteins.ReportfromthemeetingoftheInternationalNomenclatureCommitteeonAmyloidosis,8月8日-9日,1998.部分1.”Amyloid.1999年3月；6(1):63-6.)，其以引用的方式整体并入。淀粉样原纤维是直径为约的长直无支链纤丝，其结合于例如刚果红和硫黄素T的生理染料，并对蛋白酶消化具有抗性。如本文所用，淀粉样变性病是指由淀粉样蛋白累积产生的疾病。这类待由本发明治疗或预防的疾病包括(但不限于)全身性AL淀粉样变性病、阿尔茨海默病、2型糖尿病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、传染性海绵状脑病(例如牛类海绵状脑病)、致命性家族失眠症、亨廷顿氏病(Huntington'sDisease)、甲状腺髓样癌、心律失常、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、主动脉内侧淀粉样蛋白、泌乳素瘤、家族性淀粉样多发性神经病、遗传性非神经性全身性淀粉样变性病、透析相关的淀粉样变性病、芬兰淀粉样变性病、格子状角膜变性、大脑淀粉样血管病、大脑淀粉样血管病(冰岛型)、偶发性包涵体肌炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、朊病毒相关或海绵状脑病(例如克-雅二氏病(Creutzfeld-Jacob))、路易体痴呆、额颞叶痴呆合并帕金森综合征、脊髓小脑共济失调、脊髓小脑共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、遗传性齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、非神经性局部疾病(例如II型糖尿病中)、甲状腺髓样癌、心房性淀粉样变性病、遗传性脑出血伴淀粉样变性病、垂体催泌乳素瘤、注射局限性淀粉样变性病、主动脉内侧淀粉样变性病、遗传性格子状角膜变性、与倒睫相关的角膜淀粉样变性病、白内障、牙源性钙化上皮瘤、肺泡蛋白沉积症、包涵体肌炎、皮肤苔藓淀粉样变性病和非神经性全身性淀粉样变性病，例如AL淀粉样变性病、AA淀粉样变性病、家族性地中海热、老年全身性淀粉样变性病、家族性淀粉样多发性神经病、血液透析相关的淀粉样变性病、ApoAI淀粉样变性病、ApoAII淀粉样变性病、ApoAIV淀粉样变性病、芬兰遗传性淀粉样变性病、溶菌酶淀粉样变性病、纤维蛋白原淀粉样变性病、冰岛遗传性大脑淀粉样血管病、家族性淀粉样变性病和在多种组织中出现的全身性淀粉样变性病(例如轻链淀粉样变性病)和其它多种神经退化性病症。在示例性实施方案中，淀粉样变性病为轻链(AL)淀粉样变性病。在其它示例性实施方案中，AL淀粉样变性病涉及选自心脏、肾、神经系统和胃肠道的一种或多种器官。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防受试者的与淀粉样变性病相关的疾病的方法和组合物，其中所述疾病与β淀粉样(Aβ或Aβ)肽形成有关。这些肽由淀粉样前驱蛋白(APP)产生，所述蛋白由β分泌酶和γ分泌酶裂解，产生β淀粉样蛋白。在一些实施方案中，与β淀粉样蛋白形成相关的疾病选自阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、路易体痴呆和包涵体肌炎。在替代实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防受试者的与淀粉样变性病相关的疾病的方法和组合物，其中所述疾病不与β淀粉样蛋白形成相关，其中所述疾病为除与β淀粉样蛋白形成相关的疾病以外的疾病，例如除阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、路易体痴呆和包涵体肌炎以外的疾病。在一个实施方案中，与淀粉样变性病相关的疾病为轻链(AL)淀粉样变性病。在另一个实施方案中，与淀粉样变性病相关的疾病选自帕金森氏病、亨廷顿氏病、类风湿性关节炎和朊病毒相关疾病。在一些实施方案中，淀粉样变性病为全身性淀粉样变性病。全身性淀粉样变性病涵盖由错误折叠的蛋白质的组织沉积引起，导致器官逐渐破坏的一组复杂疾病。如上所指出，在一些实施方案中，淀粉样变性病为轻链(AL)淀粉样变性病(又称，即又名原发性全身性淀粉样变性病(PSA)或原发性淀粉样变性病)。AL淀粉样变性病是指当受试者的产生抗体的细胞未适当起作用并产生由称为轻链的抗体组分制成的异常蛋白质纤维时所引起的病状。在一些实施方案中，这类轻链在一个或多个不同器官中形成可能损害或已损害这些器官的淀粉样蛋白沉积。在一些实施方案中，异常轻链在血液和/或尿中。在一些实施方案中，异常轻链为“本斯琼斯蛋白(BenceJonesprotein)”。在一些实施方案中，AL淀粉样变性病影响心脏、周围神经系统、胃肠道、血液、肺和/或皮肤。AL淀粉样变性病的临床特征还可以包括一群可以包括心脏、肾和肝功能障碍、胃肠受累、神经病和巨舌症的症状和器官功能障碍。在一些实施方案中，淀粉样变性病为由称为血清淀粉样蛋白A蛋白质(SAA)的沉积蛋白质所引起的AA淀粉样变性病(又名继发性淀粉样变性病，AA)。在一些实施方案中，SAA蛋白质主要沉积在肝、脾和/或肾中。在一些实施方案中，AA淀粉样变性病引起肾病综合征。在一些实施方案中，AA淀粉样变性病由自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)、慢性感染(例如肺结核、支气管扩张或慢性骨髓炎)、自身炎症性疾病(例如家族性地中海热(FMF)、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wellssyndrome，MWS)、癌症(例如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、肾细胞癌)和/或慢性异物反应(例如硅酮诱发的肉芽肿反应)引起。在一些实施方案中，淀粉样变性病为家族性淀粉样变性病。在一些实施方案中，家族性淀粉样变性病为归因于一种或多种遗传性淀粉样变性病，例如产生异常转甲状腺素蛋白的转甲状腺素蛋白(TTR)基因中突变的ATTR淀粉样变性病(又名老年全身性淀粉样变性病)。在一些实施方案中，家族性淀粉样变性病由载脂蛋白A-I(AApoAI)、载脂蛋白A-II(AApoAII)、凝溶胶蛋白(AGel)、纤维蛋白原(AFib)、溶菌酶(ALys)和/或Lect2引起。在一些实施方案中，淀粉样变性病为β-2微球蛋白淀粉样变性病(Aβ2m)。β-2微球蛋白淀粉样变性病由慢性肾衰竭引起并常常出现在透析多年的患者中。当由于肾衰竭，肾无法排泄β-2微球蛋白时，淀粉样蛋白沉积由累积在组织中，尤其是在关节周围的β-2微球蛋白形成。在一些实施方案中，淀粉样变性病为局限性淀粉样变性病(ALoc)。在一些实施方案中，局限性淀粉样蛋白沉积在气道(气管或支气管)、眼睛或膀胱中。在一些实施方案中，ALoc由未源自骨髓中的免疫球蛋白轻链局部产生引起。在一些实施方案中，ALoc与内分泌蛋白质或皮肤、心脏和其它部位中产生的蛋白质有关。这些通常不变成全身性。在一些实施方案中，淀粉样变性病出现在受试者肾中。在一些实施方案中，肾中淀粉样变性病为AA淀粉样变性病。在一些实施方案中，AA淀粉样变性病引起肾病综合征。在一些实施方案中，肾中淀粉样变性病为AL淀粉样变性病。在一些实施方案中，与AL淀粉样变性病相关的肾病和肾衰竭的症状包括(但不限于)体液潴留、肿胀和呼吸急促。在一些实施方案中，淀粉样变性病出现在受试者心脏中。在一些实施方案中，心脏中淀粉样变性病为AL淀粉样变性病。在一些实施方案中，心脏中淀粉样变性病引起心力衰竭和/或不规则心脏搏动。在一些实施方案中，淀粉样变性病出现在受试者胃肠道中。在一些实施方案中，胃肠道淀粉样变性病的症状包括(但不限于)食管逆流、便秘、恶心、腹痛、腹泻、重量减轻和早饱。在一些实施方案中，淀粉样变性病出现在十二指肠、胃、结直肠和/或食道中。在一些实施方案中，本文所提供的治疗方法减轻、降低与淀粉样变性病相关的一种或多种症状的严重度或减少其出现。这类症状包括与轻链(AL)淀粉样变性病(原发性全身性淀粉样变性病)和/或AA淀粉样变性病(继发性淀粉样变性病)相关的那些症状。在一些实施方案中，症状包括(但不限于)体液潴留、肿胀、呼吸急促、疲劳、不规则心脏搏动、手脚麻木、皮疹、呼吸急促、吞咽困难、臂或腿肿胀、食管逆流、便秘、恶心、腹痛、腹泻、早饱、中风、胃肠病症、肝扩大、脾功能减弱、肾上腺和其它内分泌腺功能减弱、肤色改变或生长、肺问题、出血和擦伤问题、疲劳和重量减轻、排尿量减少、腹泻、嗓音嘶哑或改变、关节疼痛和虚弱。在一些实施方案中，症状为与β淀粉样蛋白(Aβ)淀粉样变性病相关的症状。在一些实施方案中，症状包括(但不限于)阿尔茨海默病的共同症状，包括记忆丧失、意识模糊、理解视觉影像和空间关系困难以及说话或书写问题。根据本发明的方法，术语“受试者”包括患有疾病或病状、怀疑患有疾病或病状或者处于患有疾病或病状的风险中的任何受试者。合适受试者(或患者)包括哺乳动物，例如实验室动物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠)、农畜和家畜或宠物(例如猫、犬)。还包括非人类灵长类动物和人类患者。“处于风险中”的受试者可以患有或可以未患有可检测的疾病，且在本文中描述的预防或治疗方法之前可以已显示或可以未显示可检测的疾病。“处于风险中”表示受试者具有一个或多个所谓风险因素，所述风险因素为与本文描述的任一疾病、病症、病状或症状发展有关的可测量参数。具有这些风险因素中的一个或多个的受试者出现本文描述的任一疾病、病症、病状或症状的机率比没有这些风险因素的受试者高。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，受试者为人。在一些实施方案中，受试者为被诊断为患有淀粉样变性病或由淀粉样变性病引起或与淀粉样变性病相关的疾病/症状的人。在一些实施方案中，受试者为怀疑患有淀粉样变性病的人。在一些实施方案中，受试者为具有高的出现淀粉样变性病的风险的人。在一些实施方案中，受试者为具有如本文描述的一种或多种疾病/病状/症状的淀粉样变性病患者。如本文所用，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指用于获得有益或所需结果，包括临床结果的方法，且可以甚至包括所治疗的疾病或病状的一种或多种可测量标记物的最低程度的改变或改善。治疗通常有效减少病状、疾病、病症、损伤或破坏的至少一种症状。本领域的技术人员将显而易见临床改善的示例性标记物。实例包括(但不限于)以下中的一个或多个：降低由疾病产生的一种或多种症状的严重度和/或频率、减弱疾病程度、使疾病稳定(例如预防或延迟疾病恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善疾病病况、降低治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量和/或增加生活质量等。“防治”、“防治性治疗”、“预防”或“预防性治疗”是指预防或减少一种或多种症状和/或其根本病因的出现或严重度，例如预防容易出现疾病或病状(例如由于遗传倾向性、环境因素、易患疾病或病症等等而处于较高风险中)的受试者的疾病或病状。本发明提供了治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物。在一些实施方案中，所述方法包括增加受试者中至少一种分解代谢酶的表达、活性和/或浓度。增加既定分解代谢酶的表达、活性和/或浓度可以在基因组DNA水平、转录水平、转录后水平、翻译水平和/或翻译后水平下实现，包括(但不限于)增加基因拷贝数、mRNA转录速率、mRNA丰度、mRNA稳定性、蛋白质翻译速率、蛋白质稳定性、蛋白质修饰、蛋白质活性、蛋白质复合物活性等。增加既定分解代谢酶的浓度可以进一步通过向受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物来实现。如本文所用，术语分解代谢酶不仅是指所述酶的天然形式，还指天然酶的任何纯化、分离、合成、重组和功能变异体、片段、嵌合体和突变体。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶选自由以下组成的非限制性组：保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为PPCA(又名组织蛋白酶A保护性蛋白、PPGB、羧肽酶C、EC3.4.16.5、GSL、GLB2、羧肽酶Y样激肽酶、NGBE、羧肽酶-L、β-半乳糖苷酶的保护性蛋白(半乳糖唾液酸贮积症)、脱酰胺酶、β-半乳糖苷酶、溶酶体羧基肽酶A、β-半乳糖苷酶保护性蛋白、溶酶体保护性蛋白、β-半乳糖苷酶的保护性蛋白、尿激肽酶、EC3.4.168或羧肽酶L)，被分类为组织蛋白酶与羧肽酶。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为PPCA。PPCA为与溶酶体酶β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶缔合以形成高分子量多聚体的复合物的糖蛋白。此复合物的形成提供了稳定性和活性的保护作用。其对β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶具有保护性。在一些实施方案中，PPCA可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，PPCA多肽包含与SEQIDNO:2、43或45具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，PPCA多肽包含SEQIDNO:2、43或45的氨基酸序列。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为神经氨酸酶1(NEU1，又名唾液酸酶1、溶酶体唾液酸酶、EC3.2.1.18、乙酰基神经氨基水解酶、SIAL1、溶酶体唾液酸酶、外-α-唾液酸酶、NANH、唾液酸酶-1或G9唾液酸酶)，为溶酶体神经氨酸酶。NEU1为从例如糖蛋白和糖脂的底物裂解末端唾液酸残基的酶。在一些实施方案中，NEU1可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，NEU1多肽包含与SEQIDNO:4具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，NEU1多肽包含SEQIDNO:4的氨基酸序列。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为三肽基肽酶1(TPP1、脊髓小脑共济失调、常染色体隐性7、CLN2、SCAR7、生长抑制蛋白1、细胞生长抑制基因1蛋白、溶酶体抑胃肽不敏感性蛋白酶、三肽基氨基肽酶、三肽基-肽酶1、LPIC、溶酶体抑胃肽不敏感性蛋白酶或EC3.4.14.9)。TPP1为从底物裂解N端三肽并具有较弱肽链内切酶活性的酶。在一些实施方案中，TPP1可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，TPP1多肽包含与SEQIDNO:6具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，TPP1多肽包含SEQIDNO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为组织蛋白酶B(又名EC3.4.22.1、CPSB、淀粉样前驱蛋白分泌酶、半胱氨酸蛋白酶、APPS、APP分泌酶或EC3.4.22)。组织蛋白酶B为由二硫化物连接的重链和轻链(都由单一蛋白前体产生)的二聚体构成的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。在一些实施方案中，组织蛋白酶B可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，组织蛋白酶B多肽包含与SEQIDNO:8、47、49、51、53、55或57具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组织蛋白酶B多肽包含SEQIDNO:8、47、49、51、53、55或57的氨基酸序列。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为组织蛋白酶D(又名EC3.4.23.5、CTSD)。组织蛋白酶D是指在细胞内蛋白分解中具有活性的溶酶体酸性蛋白酶。在一些实施方案中，组织蛋白酶D可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，组织蛋白酶D多肽包含与SEQIDNO:68具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组织蛋白酶D多肽包含SEQIDNO:68的氨基酸序列。在一些实施方案中，组织蛋白酶D多肽具有一个或多个相对于SEQIDNO:68的氨基酸序列的修饰。在某些实施方案中，组织蛋白酶D多肽包含SEQIDNO:68的氨基酸序列，其中多肽在选自位置58(A至V)、位置229(F至I)、位置282(G至R)和位置383(W至C)的氨基酸位置具有修饰。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为组织蛋白酶E(又名EC3.4.23.34、CTSE)。组织蛋白酶E为溶酶体天冬氨酰基蛋白酶。在一些实施方案中，组织蛋白酶E可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，组织蛋白酶E多肽包含与SEQIDNO:69、70或71具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组织蛋白酶E多肽包含SEQIDNO:69、70或71的氨基酸序列。在一些实施方案中，组织蛋白酶E多肽具有一个或多个相对于SEQIDNO:69、70或71的氨基酸序列的修饰。在某些实施方案中，组织蛋白酶E多肽包含SEQIDNO:69的氨基酸序列，其中多肽在选自位置82(I至V)和位置329(T至I)的氨基酸位置具有修饰。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为组织蛋白酶K(又名EC3.4.22.38、CTSO、致密性成骨不全症、PYCD、细胞溶解O、PKND、组织蛋白酶X)。组织蛋白酶K为参与骨骼重塑和再吸收的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，由其对细胞分裂素的高特异性定义。在一些实施方案中，组织蛋白酶K可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，组织蛋白酶K多肽包含与SEQIDNO:10具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组织蛋白酶K多肽包含SEQIDNO:10的氨基酸序列。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶为组织蛋白酶L(又名MEP、CTSL、EC3.4.22.15、CATL、主要分泌蛋白质)。组织蛋白酶L为涉及蛋白质降解作用开始的溶酶体肽链内切酶。其底物包括胶原蛋白和弹性蛋白，以及α-1蛋白酶抑制剂(嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的一种主要控制要素)。在一些实施方案中，组织蛋白酶L可以为天然、合成或重组蛋白质。在一些实施方案中，组织蛋白酶L多肽包含与SEQIDNO:12、59、61、63、65或67具有至少约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组织蛋白酶L多肽包含SEQIDNO:12、59、61、63、65或67的氨基酸序列。在一些实施方案中，施用包含施用编码至少一种本发明的分解代谢酶的核苷酸序列。如本文所用，术语“多核苷酸”、“多核苷酸序列”、“核酸序列”、“核酸片段”、“核苷酸序列”和“分离的核酸片段”在本文中可以互换使用。这些术语涵盖核苷酸序列等。多核苷酸可以为任选地含有合成、非天然或改变的核苷酸碱基的单股或双股RNA或DNA的聚合物。呈DNA聚合物形式的多核苷酸可以由cDNA、基因组DNA、合成DNA或其混合物的一个或多个区段构成。核苷酸(通常发现呈其5′-单磷酸形式)以如下单字母名称提及：“A”为腺苷酸或脱氧腺苷酸(对应RNA或DNA)，“C”为胞嘧啶核苷酸或脱氧胞嘧啶核苷酸，“G”为鸟苷酸或脱氧鸟苷酸，“U”为尿嘧啶核苷酸，“T”为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，“R”为嘌呤(A或G)，“Y”为嘧啶(C或T)，“K”为G或T，“H”为A或C或T，“I”为肌苷，且“N”为任何核苷酸。如本文所用，当描述核酸序列或蛋白质序列时术语“嵌合”或“重组”是指将至少两种异源多核苷酸或两种异源多肽连接成单一大分子，或重新排列至少一种天然核酸或蛋白质序列的一个或多个元件的核酸或蛋白质序列。举例来说，术语“重组”可指例如通过化学合成，或通过用基因工程技术操纵核酸的独立区段，人工组合序列的两个另外独立区段。如本文所用，“合成核苷酸序列”或“合成多核苷酸序列”为不知在自然界中存在或非天然存在的核苷酸序列。一般来说，当与任何其它天然存在的核苷酸序列比较时这类合成核苷酸序列将包含至少一个核苷酸差异。认识到本发明的基因调节元件包含合成核苷酸序列。在一些实施方案中，合成核苷酸序列与天然序列几乎无扩展的同源性。在此情况下扩展的同源性一般是指扩展超过连续序列的约25个核苷酸的100％序列同一性。本发明的基因调节元件包含合成核苷酸序列。如本文所用，“分离”或“纯化”核酸分子或多核苷酸或其生物学活性部分基本上或基本不含如在其天然存在的环境中发现的正常伴随所述核酸分子或多核苷酸或与其相互作用的组分。因此，当通过重组技术产生时，分离或纯化的核酸分子或多核苷酸基本上不含其它细胞物质或培养基，或当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学物质。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含表达载体(本文中可以互换地称为载体)的组合物，其中所述载体包含编码至少一种分解代谢酶的多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含至少一种包含编码基因的表达盒的表达载体的组合物。在一些实施方案中，表达载体为病毒性载体。因此，在一些实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用包含至少一种病毒性载体的组合物，所述病毒性载体包含编码至少一种分解代谢酶的多核苷酸序列。在一些实施方案中，表达盒、表达载体或病毒性载体进一步包含编码信号肽的一个或多个核苷酸序列。在一些实施方案中，信号肽为溶酶体内定位肽。编码至少一种分解代谢酶的核苷酸序列可以通过任何合适的传递系统，例如以引用的方式整体并入的Rolland(PharmaceuticalGeneDeliverySystems,ISBN:978-0-8247-4235-5,2003)描述的传递系统传递至受试者。在一些实施方案中，传递系统为病毒性系统、物理系统和/或化学系统。在一些实施方案中，传递编码至少一种分解代谢酶的核苷酸序列的传递系统为病毒性系统。在一些实施方案中，使用腺病毒载体(参见Thrasher等人,Genetherapy:X-SCIDtransgeneleukaemologenicity.Nature.2006；443(7109):E5-E6；Zhang等人,Adenoviralandadeno-associatedviralvectors-mediatedneuronalgenetransfertocardiovascularcontrolregionsoftheratbrain.IntJMedSci.2013；10(5):607-616.)。在一些实施方案中，使用腺相关载体(参见Teramato等人,Crisisofadenovirusesinhumangenetherapy.Lancet.2000；355(9218):1911-1912；Okada等人,Genetransfertargetingmousevestibuleusingadenovirusandadeno-associatedvirusvectors.OtolNeurotol.2012；33(4):655-659.)。在一些实施方案中，使用逆转录病毒载体(参见Anson等人,Theuseofretroviralvectorsforgenetherapy-whataretherisks？Areviewofretroviralpathogenesisanditsrelevancetoretroviralvector-mediatedgenedelivery.GenetVaccinesTher.2004；2(1):9.；FredericD.Retroviralintegrationandhumangenetherapy.JClinInvest.2007；117(8):2083-2086.)。在一些实施方案中，使用慢病毒载体(参见Goss等人,Antinociceptiveeffectofagenomicherpessimplexvirus-basedvectorexpressinghumanproenkephalininratdorsalrootganglion.GeneTher.2001；8(7):551-556；Real等人,Improvementoflentiviraltransfervectorsusingcis-actingregulatoryelementsforincreasedgeneexpression.ApplMicrobiolBiotechnol.2011；91(6):1581-91)。在一些实施方案中，使用单纯疱疹病毒载体(参见LachmannRH,EfstathiouS.Theuseofherpessimplexvirus-basedvectorsforgenedeliverytothenervoussystem.MolMedToday.1997；3(9):404-411；LiuS,DaiM,YouL,ZhaoY.Advanceinherpessimplexvirusesforcancertherapy.SciChinaLifeSci.2013；56(4):298-305.)。在一些实施方案中，使用痘病毒载体(参见MossB.Reflectionsontheearlydevelopmentofpoxvirusvectors.Vaccine.2013；31(39):4220-4222.)。每个参考文献以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，传递编码本发明的至少一种分解代谢酶的核苷酸序列的传递系统为物理系统。在一些实施方案中，物理系统包括(但不限于)喷气注射、生物弹、电穿孔、流体动力学注射和超声波(参见Sirsi等人.Advancesinultrasoundmediatedgenetherapyusingmicrobubblecontrastagents.Theranostics.2012；2(12):1208-1222.；Naldini等人,Invivogenedeliveryandstabletransductionofnondividingcellsbyalentiviralvector.Science.1996；272(5259):263-267；Panje等人,Ultrasound-mediatedgenedeliverywithcationicversusneutralmicrobubbles:EffectofDNAandmicrobubbledoseoninvivotransfectionefficiency.Theranostics.2012；2(11):1078-1091；Gao等人,Cationicliposome-mediatedgenetransfer.GeneTher.1995；2(10):710-722；Orio等人,Electricfieldorientationforgenedeliveryusinghigh-voltageandlow-voltagepulses.JMembrBiol.2012；245(10):661-666)。每个参考文献以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，传递编码本发明的至少一种分解代谢酶的核苷酸序列的传递系统为化学系统。化学系统包括(但不限于)磷酸钙沉淀、脂质体和聚合物载体。在一些实施方案中，化学系统是基于磷酸钙沉淀，例如囊封DNA的磷酸钙纳米复合材料粒子(参见Nouri等人Calciumphosphate-mediatedgenedeliveryusingsimulatedbodyfluid(SBF).IntJPharm.2012；434(1-2):199-208；Bhakta等人Magnesiumphosphatenanoparticlescanbeefficientlyusedinvitroandinvivoasnon-viralvectorsfortargetedgenedelivery.JBiomedNanotechnol.2009；5(1):106-114)。在一些实施方案中，传递编码本发明的至少一种分解代谢酶的核苷酸序列的化学系统是基于脂质体。在一些实施方案中，脂质体为纳米尺寸。在一些实施方案中，可以使用与聚乙二醇(PEG)和/或例如配体和肽的其它分子结合的脂质体(参见Yang等人CationicnucleolipidsasefficientsiRNAcarriers.OrgBiomolChem.2011；1(9):291-296)。在一些实施方案中，传递编码本发明的至少一种分解代谢酶的核苷酸序列的化学系统是基于聚合物载体。在一些实施方案中，聚合物载体与待传递的基因结合。在一些实施方案中，聚合物载体包括(但不限于)壳聚糖、聚乙烯亚胺(PEI)、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚氨基酯、聚酰胺基胺树枝状聚合物(PAMAM)、聚(丙交酯-共-乙交酯)和PLL，例如以下中描述的载体：Choi等人,EnhancedtransfectionefficiencyofPAMAMdendrimerbysurfacemodificationwithl-arginine.JControlRelease.2004；3(99):445-456；Pfeifer等人,Poly(ester-anhydride):poly(beta-aminoester)micro-andnanospheres:DNAencapsulationandcellulartransfection.IntJPharm.2005；304(1-2):210-219；Anderson等人,Structure/propertystudiesofpolymericgenedeliveryusingalibraryofpoly(beta-aminoesters).MolTher.2005；3(11):426-434；Hwang等人,Effectsofstructureofbeta-cyclodextrin-containingpolymersongenedelivery.BioconjugateChem.2001；2(12):280-290；Kean等人,Trimethylatedchitosansasnon-viralgenedeliveryvectors:cytotoxicityandtransfectionefficiency.JControlRelease.2005；3(103):643-653。在一些实施方案中，施用分解代谢酶包括施用至少一种本发明的分解代谢酶多肽或其片段。如本文所用，术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可以互换使用。本发明还设想和涵盖本文描述的溶酶体内分解代谢酶的功能变异体或片段的用途。如本文所用，关于蛋白质的短语“生物学活性变异体”或“功能变异体”是指相对于参考序列，改变一个或多个氨基酸，同时仍然维持参考序列的大量生物活性的氨基酸序列。变异体可以具有“保守”改变，其中被取代的氨基酸具有类似结构或化学性质，例如亮氨酸被异亮氨酸置换。下表展示示例性保守氨基酸取代。可替代地，变异体可以具有“非保守”变化，例如甘氨酸被色氨酸置换。类似微小变异还可以包括氨基酸缺失或插入或两者。可以使用本领域中众所周知的计算机程序，例如DNASTAR软件，发现确定哪些氨基酸残基可以被取代、插入或缺失而不消除生物或免疫活性的指导。对于多核苷酸，变异体包含在5'和/或3'末端具有缺失(即截短)的多核苷酸；在参考多核苷酸中一个或多个内部位点缺失和/或添加一个或多个核苷酸；和/或参考多核苷酸中一个或多个位点的一个或多个核苷酸的取代。如本文所用，“参考”多核苷酸包含通过本文公开的方法产生的核苷酸序列。变异多核苷酸还包括合成获得的多核苷酸，如例如通过使用定点突变诱发产生，但仍然包含基因调节元件活性的多核苷酸。一般来说，如通过在本文中其它地方描述的序列比对程序和参数所确定，本发明的特定多核苷酸或核酸分子或多肽的变异体将具有与所述特定多核苷酸/多肽至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更大的序列同一性。在一些实施方案中，可以使用在严格杂交条件下可以与编码本发明的分解代谢酶的核酸序列杂交的基因。术语“严格性”或“严格杂交条件”是指影响杂交物的稳定性的杂交条件，例如温度、盐浓度、pH值、甲酰胺浓度等等。这些条件凭经验优化，以使特异性结合最大化并将引物或探针对其标靶核酸序列的非特异性结合减至最低。如所用的所述术语包括提及在比其它序列更大可检测程度上(例如超过背景至少2倍)，探针或引物将与其标靶序列杂交的条件。严格条件取决于序列且在不同情形下将为不同的。较长序列特别在较高温度下杂交。一般来说，严格条件被选择成在界定离子强度和pH值下比特定序列的热熔点(Tm)低约5℃。Tm为使50％互补标靶序列与完全匹配的探针或引物杂交的温度(在界定离子强度和pH值下)。通常，严格条件将为在pH7.0至8.3下其中盐浓度小于约1.0MNa+离子、通常约0.01至1.0MNa+离子浓度(或其它盐)且短探针或引物(例如10至50个核苷酸)的温度为至少约30℃且长探针或引物(例如超过50个核苷酸)的温度为至少约60℃的条件。严格条件还可以通过添加例如甲酰胺的去稳定剂来实现。示例性低严格条件或“严格性降低的条件”包括在37℃下在30％甲酰胺、1MNaCl、1％SDS的缓冲溶液下杂交和在40℃下在2×SSC中洗涤。示例性高严格性条件包括在37℃下在50％甲酰胺、1MNaCl、1％SDS中杂交和在60℃下在0.1×SSC中洗涤。杂交程序为本领域中众所周知并由例如Ausubel等人,1998和Sambrook等人,2001描述。在一些实施方案中，严格条件为在含有1mMNa2EDTA、0.5-20％十二烷基硫酸钠(例如0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)的0.25MNa2HPO4缓冲液(pH7.2)中在45℃下杂交，接着在含有0.1％(w/v)十二烷基硫酸钠的5×SSC中在55℃至65℃下洗涤。各分解代谢酶的定义包括与本文中提及的特定分解代谢酶的核酸序列和/或多肽序列具有高相似性或同一性的序列。如本文所用，在两个核酸或多肽序列的背景下“序列同一性”或“同一性”包括提及两个序列中当在指定比较窗上为求最大对应而进行比对时相同的残基。当关于蛋白质使用序列同一性的百分比时，认识到不同一的残基位置常常差别在于保守氨基酸取代，其中氨基酸残基被具有类似化学性质(例如电荷或疏水性)的其它氨基酸残基取代，因此不改变分子的功能性。在序列不同之处在于保守取代的情况下，序列同一性百分比可以提高以校正取代的保守性。不同之处在于这类保守取代的序列称为具有“序列相似性”或“相似性”。进行此调整的方式为本领域的技术人员众所周知。通常此包括将保守取代评为部分而非完全错配，因此增加序列同一性百分比。因此，举例来说，在给与同一氨基酸1分并给与非保守取代零分的情况下，给与保守取代0与1之间的评分。例如根据Meyers和Miller,ComputerApplic.Biol.Sci.,4:11-17(1988)的算法，计算保守取代的评分。本发明还包括本文描述的分解代谢酶的生物学活性片段。这些生物学活性片段可以包含至少10个、20个、50个、100个、150个、200个、250个、300个、350个、400个、450个或更多个氨基酸残基并保留与本文描述的分解代谢酶相关的一种或多种活性。这类片段可以通过缺失突变、通过本领域中常规和众所周知的重组技术或通过使用大量众所周知的蛋白水解酶中的任一种对相关分解代谢酶进行酶促消化来获得。本发明进一步包括编码上述变异酶和酶片段的核酸分子。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量或防治有效量的至少一种分解代谢酶的组合物。如本文所用，术语“治疗有效量”是指任选地在不引起显著消极作用或不良副作用下一种或多种分解代谢酶治疗淀粉样变性病或者减少或预防损伤或损害所需的水平或量。“防治有效量”是指当分解代谢酶施用于易患和/或可能显现淀粉样变性病或与淀粉样变性病相关的病状的受试者时足够预防或降低与淀粉样变性病相关的将来疾病或病状的严重度的量。在一些实施方案中，代替施用编码本发明的分解代谢酶的多核苷酸序列或除此之外，所述方法包括直接向有需要的受试者施用包含有包含本发明的分解代谢酶的多肽或其生物学活性片段的组合物。在一些实施方案中，分解代谢酶靶向溶酶体内空间。在一些实施方案中，待施用的分解代谢酶包含一个或多个帮助将多肽分类至溶酶体的信号。在一些实施方案中，信号可以为溶酶体定位信号多肽、单糖(包括衍生物)、多糖或其组合。在一些实施方案中，信号为甘露糖-6磷酸。包含甘露糖-6磷酸的分解代谢酶可以借助于甘露糖-6磷酸受体靶向溶酶体。在一些实施方案中，信号不依赖于甘露糖-6磷酸。在一些实施方案中，信号为信号肽。在一些实施方案中，信号肽位于待施用的溶酶体内分解代谢酶的N端、C端或别处。在一些实施方案中，信号肽包括(但不限于)DXXLL型(SEQIDNO:13)、[DE]XXXL[LI]型(SEQIDNO:14)和YXXO型(SEQIDNO:15)。参见Bonifacino等人,Signalsforsortingoftransmembraneproteinstoendosomesandlysosomes,Annu.Rev.Biochem.72(2003)395-447；和Brualke等人(Sortingoflysosomalproteins,BiochimicaetBiophysicaActa1793(2009)605-614)，每个以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，信号肽属于DXXLL型，例如MPR300/CI-MPR(SFHDDSDEDLL，SEQIDNO:16)、MPR46/CD-MPR(EESEERDDHLL，SEQIDNO:17)、分拣蛋白(Sortilin)(GYHDDSDEDLL，SEQIDNO:18)、SorLA/SORL1(ITGFSDDVPMV，SEQIDNO:19)、GGA1(1)(ASVSLLDDELM，SEQIDNO:20)、GGA1(2)(ASSGLDDLDLL，SEQIDNO:21)、GGA2(VQNPSADRNLL，SEQIDNO:22)和GGA3(NALSWLDEELL，SEQIDNO:23)中鉴别的信号肽。在一些实施方案中，信号肽属于[DE]XXXL[LI]型，例如LIMP-II(DERAPLI，SEQIDNO:24)、NPC1(TERERLL，SEQIDNO:25)、黏脂蛋白-1(Mucolipin-1)(SETERLL，SEQIDNO:26)、唾液酸转运蛋白(Sialin)(TDRTPLL，SEQIDNO:27)、GLUT8(EETQPLL，SEQIDNO:28)、不变链(Ii)(1)(DDQRDLI，SEQIDNO:29)和不变链(Ii)(2)(NEQLPML，SEQIDNO:30)中鉴别的信号肽。在一些实施方案中，信号肽属于YXXO型，例如LAMP-1(GYQTI，SEQIDNO:31)、LAMP-2A(GYEQF，SEQIDNO:32)、LAMP-2B(GYQTL，SEQIDNO:33)、LAMP-2C(GYQSV，SEQIDNO:34)、CD63(GYEVM，SEQIDNO:35)、CD68(AYQAL，SEQIDNO:36)、内溶双体蛋白(Endolyn)(NYHTL，SEQIDNO:37)、DC-LAMP(GYQRI，SEQIDNO:38)、胱氨酸病蛋白(Cystinosin)(GYDQL，SEQIDNO:39)、糖磷酸交换蛋白2(GYKEI，SEQIDNO:40)和酸性磷酸酶(GYRHV，SEQIDNO:41)中鉴别的信号肽。在一些实施方案中，分解代谢酶靶向后保持在细胞外部，即酶被修饰成在细胞外起作用。在一些实施方案中，待施用的分解代谢酶缺乏一个或多个将另外使多肽靶向溶酶体的信号。在一些实施方案中，分解代谢酶缺乏一个或多个甘露糖-6磷酸(即M6P)信号，因此杜绝分解代谢酶进入细胞中。在一些实施方案中，分解代谢酶被重组工程化成缺乏一个或多个甘露糖-6磷酸信号。不受任何理论限制，本领域中一般了解降低的M6P含量使重组酶对M6P受体的结合亲和力降低，并且减少其细胞吸收，因此使酶保持在细胞外部。用于减少例如分解代谢酶的重组蛋白质的M6P含量的方法为本领域中已知。参见例如美国专利No.8,354,105，其以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，重组分解代谢酶的甘露糖含量可以通过操纵细胞培养条件而减少，使得通过细胞产生的糖蛋白具有低甘露糖含量。如本文所用，术语“低甘露糖含量”是指其中组合物中少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约8％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2％、少于约1％或这些前面范围任一范围之间的任何数值或甚至0％的酶具有超过4个甘露糖残基(即为M5或更大的物质)的分解代谢酶组合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种包含至少两种分解代谢酶的组合物，其中所述组合物包含至少一种靶向细胞溶酶体的分解代谢酶和至少一种保持在细胞外部的分解代谢酶。在一些实施方案中，分解代谢酶选自保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一示例性实施方案中，本发明提供了一种包含至少两种分解代谢酶的组合物，其中所述组合物包含靶向细胞溶酶体的PPCA分解代谢酶和保持在细胞外部的PPCA分解代谢酶。在一些实施方案中，以百分比计，组合物内溶酶体内分解代谢酶与细胞外分解代谢酶的比率为至少5％:95％。在其它实施方案中，以百分比计，组合物内溶酶体内分解代谢酶与细胞外分解代谢酶的比率为至少10％:90％、至少15％:85％、至少20％:80％、至少25％:75％、至少30％:70％、至少35％:65％、至少40％:60％、至少45％:55％、至少50％:50％、至少55％:45％、至少60％:40％、至少65％:35％、至少70％:30％、至少75％:25％、至少80％:20％、至少85％:15％、至少90％:10％或至少95％:5％。在一些实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用包含治疗有效量的至少两种、三种或更多种分解代谢酶的组合物。在一些实施方案中，所述方法包括增加受试者中至少两种、三种或更多种分解代谢酶的表达、活性和/或浓度。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含表达盒的组合物，所述表达盒包含编码至少两种、三种或更多种分解代谢酶的一种或多种多核苷酸序列。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含编码至少两种、三种或更多种分解代谢酶的两种、三种或更多种多核苷酸序列的一种或多种表达盒。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的第一分解代谢酶和包含编码第二分解代谢酶的多核苷酸序列的表达盒。在一些实施方案中，两种或更多种分解代谢酶选自由以下组成的组：保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一些实施方案中，至少两种分解代谢酶为PPCA和NEU1。在一些实施方案中，施用至少一种分解代谢酶用于防止淀粉样蛋白形成。在其它实施方案中，施用至少一种分解代谢酶用以降解已形成的淀粉样蛋白。在一些实施方案中，施用至少一种分解代谢酶用于防止一种或多种淀粉样低聚物形成。在一些实施方案中，施用至少一种分解代谢酶用于防止一种或多种淀粉样原纤维形成。在一些实施方案中，施用至少一种分解代谢酶用以在一种或多种淀粉样低聚物已形成后降解其。在一些实施方案中，施用至少一种分解代谢酶用以在一种或多种淀粉样原纤维已形成后降解其。在一些实施方案中，本文所提供的本发明的方法进一步包括施用包含至少一种分解代谢酶或其片段以及至少一种用于治疗或预防淀粉样变性病的额外药物的组合物(例如药物组合物)。在一些实施方案中，至少一种额外药物为类固醇。在一些实施方案中，类固醇为地塞米松、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、去炎松(triamcinolone)或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种额外药物为非类固醇药。在一些实施方案中，这类非类固醇药为双芬氯酸(diclofenac)、氟灭酸(flufenamicacid)、氟比洛芬(flurbiprofen)、二氟苯水杨酸(diflunisal)、德洛芬(detoprofen)、双芬氯酸、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯灭酸(meclofenameate)、甲灭酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumeone)、萘普生钠(naproxensodium)、奥沙普嗪(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、甲苯酰吡酸(tolmetin)、赛利考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、阿斯匹林(aspirin)、胆碱水杨酸盐(cholinesalicylate)、双水杨酸酯(salsalte)以及水杨酸钠和水杨酸镁或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种额外药物为化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺(例如Cytoxan、Neosar)和美法仑(例如Alkeran)。在一些实施方案中，当受试者具有炎性症状时，至少一种额外药物为消炎药。在一些实施方案中，当受试者具有感染症状时，至少一种额外药物为抗生素。在一些实施方案中，感染为慢性感染。在一些实施方案中，感染为微生物感染。在一些实施方案中，至少一种额外药物为碳酸酐酶(CA)(例如CA-I、CA-II、CA-III、CA-IV、CA-V、CA-VI和CA-VII)和/或可以增加受试者中碳酸酐酶活性的药剂。在一些实施方案中，至少一种额外药物为缓解疾病的抗风湿病药(DMARD)。在一些实施方案中，DMARD为环孢素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、环磷酰胺、羟氯奎(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、D-青霉胺(D-penicillamine)、米诺环素(minocycline)、金或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种额外药物为重组蛋白质。在一些实施方案中，重组蛋白质为(依那西普(etanercept)，一种可溶性TNF受体)或(英利西单抗(infliximab)，一种嵌合单克隆抗TNF抗体)。在一些实施方案中，一种或多种额外药物选自美法仑、地塞米松、硼替佐米、来那度胺、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和泊马度胺(pomalidomide)。在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括施用一种或多种酸化溶酶体的药物。如本文所用，酸化溶酶体的药物为能够降低标靶细胞的溶酶体pH值的药物。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法，其包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物，其中所述受试者还施用一种或多种酸化溶酶体的药物。如本文中所述，当进行组合疗法时，两种或更多种药物(例如分解代谢酶或其生物学活性片段和酸化溶酶体的药物)可以同时或以任何次序依序施用。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物选自酸性纳米粒子、儿茶酚胺、β-肾上腺素能受体激动剂、腺苷受体激动剂、多巴胺受体激动剂、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的活化剂、环磷酸腺苷(cAMP)、cAMP类似物和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制剂。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为酸性纳米粒子。已展示酸性纳米粒子定位至溶酶体并降低溶酶体pH值。参见Baltazar等人,2012,PloSONE7(12):e49635和Lee等人,2015,CellRep.12(9):1430-44，都以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，酸性纳米粒子为聚合物酸性纳米粒子。在一些实施方案中，聚合物酸性纳米粒子为聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)酸性纳米粒子。在一特定实施方案中，PLGA酸性纳米粒子包含PLGAResomerRG503H。在一些实施方案中，PLGA酸性纳米粒子包含PLGAResomerRG502H。在其它实施方案中，聚合物酸性纳米粒子为聚(DL-丙交酯)(PLA)酸性纳米粒子。在一特定实施方案中，PLA酸性纳米粒子包含PLAResomerR203S。在一些实施方案中，酸性纳米粒子的酸值介于约0.5mgKOH/g至约8mgKOH/g之间。在一些实施方案中，酸性纳米粒子的酸值介于约1mgKOH/g至约6mgKOH/g之间。在一些实施方案中，酸性纳米粒子的酸值选自约1mgKOH/g、约2mgKOH/g、约3mgKOH/g、约4mgKOH/g、约5mgKOH/g或约6mgKOH/g。在一特定实施方案中，酸性纳米粒子的酸值为约3mgKOH/g。在一些实施方案中，纳米粒子尺寸为约50nm至约800nm。在一些实施方案中，纳米粒子尺寸为约100nm至约600nm。在一特定实施方案中，纳米粒子尺寸为约350nm至约550nm。在另一特定实施方案中，纳米粒子尺寸为约375nm至约400nm。在一示例性实施方案中，酸性纳米粒子为球状。在一些实施方案中，纳米粒子靶向脑中的特定输送过程，增强穿过血脑屏障(BBB)的药物输送。在一些实施方案中，这类输送过程包括(但不限于)：(1)纳米粒子打开内皮细胞之间的TJ或诱发局部毒效应，引起BBB局部透化，从而使呈游离态或与纳米粒子结合的药物能够穿透；(2)纳米粒子通过转胞吞作用通过内皮细胞；(3)纳米粒子通过胞吞作用输送穿过内皮细胞，其中内含物释放至细胞质中并接着在内皮腔侧中进行胞吞；和(4)若干机制的组合。在一些实施方案中，纳米粒子所靶向的受体为转铁蛋白和低密度脂肪蛋白受体。在一些实施方案中，靶向可以通过肽、蛋白质或抗体实现，所述肽、蛋白质或抗体可以物理和/或化学固定在纳米粒子上。在一些实施方案中，纳米粒子用一种或多种载脂蛋白，例如载脂蛋白AII、B、CII、E和/或J涂布(参见Kreuter等人(2002,DOI:10.1080/10611860290031877))。对于更多的纳米粒子介导的脑部药物传递组合物和方法，参见Saraiva等人(JournalofControlledRelease,2016,235:34-37)。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为儿茶酚胺。儿茶酚胺已展示降低溶酶体pH值。参见Liu等人,2008,InvestOphthalmolVisSci.49(2):772-780，其以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，儿茶酚胺选自肾上腺素、变肾上腺素、脱氧肾上腺素、去甲肾上腺素、去甲变肾上腺素、章鱼胺或降肾上腺素、多巴胺和多巴。在示例性实施方案中，儿茶酚胺选自肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为β-肾上腺素能受体激动剂。β-肾上腺素能受体激动剂已展示降低溶酶体pH值。参见Liu等人,2008,InvestOphthalmolVisSci.49(2):772-780。β-肾上腺素能受体激动剂的实例可以见于美国专利公布No.2012/0329879，所述专利公布以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，β-肾上腺素能受体激动剂选自异丙基肾上腺素、间羟异丙肾上腺、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、舒喘宁(albuterol)、特布他林(terbutaline)、非诺特罗(fenoterol)和维兰特罗(vilanterol)。在一示例性实施方案中，β-肾上腺素能受体激动剂为异丙基肾上腺素。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为腺苷受体激动剂。腺苷受体激动剂已展示降低溶酶体pH值。参见Liu等人,2008,InvestOphthalmolVisSci.49(2):772-780。在一示例性实施方案中，腺苷受体激动剂为非特异性腺苷受体激动剂或A2A腺苷受体激动剂。A2A腺苷受体激动剂的实例可以见于美国专利公布No.2012/0130481，所述专利公布以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，腺苷受体激动剂选自5’-N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)、CGS21680、2-苯基氨基腺苷、2-[对(2-羧基乙基)苯基]氨基-5'N-乙基甲酰胺基腺苷、SRA-082、5'-N-环丙基甲酰胺基腺苷、5'N-甲基甲酰胺基腺苷和PD-125944。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为多巴胺受体激动剂。多巴胺受体激动剂已展示降低溶酶体pH值。参见Guha等人,2014,AdvExpMedBiol.801:105-111，其以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，多巴胺受体激动剂选自A68930、A77636、A86929、SKF81297、SKF82958、SKF38393、SKF89145、SKF89626、二氢西丁(dihydrexidine)、二纳索林(dinapsoline)、二诺西林(dinoxyline)、多恩斯林(doxanthrine)、非诺多泮(fenoldopam)、6-Br-APB、斯替复里啶(stepholidine)、CY-208243、7,8-二羟基-5-苯基-八氢苯并[h]异喹啉、卡麦角林(cabergoline)和培高利特(pergolide)。在一示例性实施方案中，多巴胺受体激动剂选自A68930、A77636和SKF81297。在另一示例性实施方案中，多巴胺受体激动剂为SKF81297，又称6-氯-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮呯-7,8-二醇。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的活化剂。CFTR的活化剂已展示降低溶酶体pH值。参见Liu等人,2012,AmJPhysiolCellPhysiol303:C160-9，其以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，CFTR活化剂选自CFTRAct01至CFTRAct17。参见Ma等人,JBiolChem277:37235-37241。在一示例性实施方案中，CFTR活化剂选自CFTRAct11和CFTRAct16，具有以下结构：CFTRAct11：CFTRAct16：在一些实施方案中，CFTR活化剂与福司柯林(forskolin)共同施用。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为cAMP或cAMP类似物。cAMP和/或cAMP类似物已展示降低溶酶体pH值。参见Liu等人,2008,InvestOphthalmolVisSci.49(2):772-780。举例来说，可以穿透细胞的类似物氯苯基硫基-cAMP(cpt-cAMP)和8-溴-cAMP能够降低细胞中溶酶体pH值。在一些实施方案中，cAMP和/或cAMP类似物可以呈包含3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)和福司柯林的混合液施用。举例来说，在一个实施方案中，可以施用包含IBMX、福司柯林和cpt-cAMP的混合液以酸化溶酶体。在一些实施方案中，cAMP类似物选自9-pCPT-2-O-Me-cAMP、Rp-cAMPS、8-Cl-cAMP、二丁酰基cAMP、pCPT-cAMP、N6-单丁酰基腺苷3',5'-环状单磷酸和PDE抑制剂。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物为糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制剂。GSK-3抑制剂已展示有效降低溶酶体pH值。参见Avrahami等人,2013,CommunIntegrBiol6(5):e25179，其以引用的方式整体并入本文中。举例来说，竞争性GSK-3抑制剂L803-mts已展示通过抑制用以削弱溶酶体酸化的GSK-3活性，促进溶酶体酸化。因此，在一个实施方案中，GSK-3的抑制剂为可以穿透细胞的肽L803-mts(SEQIDNO:72)。合适GSK-3抑制剂可以见于美国专利公布No.2013/0303441和2015/0004255中，所述专利公布以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，GSK-3抑制剂选自2'Z,3'E)-6-溴靛红-3'-丙酮肟、TDZD-8(4-苯甲基-2-甲基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮)、SB216763(3-(2,4-二氯苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)、NP-103、2-硫基(3-碘苯甲基)-5-(1-吡啶基)-[1,3,4]-噁二唑、L803、L803-mts和GF-109203X(2-[1-(3-二甲基氨基丙基)吲哚-3-基]-3-(吲哚-3-基)顺丁烯二酰亚胺)和其药学上可接受的盐和混合物。在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括施用一种或多种促进自体吞噬的药物。如本文所用，促进自体吞噬的药物可以促进传递细胞质组分至溶酶体的细胞内降解系统。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法，其包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物，和一种或多种促进自体吞噬的药物。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法，其包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物，其中所述受试者还施用一种或多种酸化溶酶体和/或核内体的药物和一种或多种促进自体吞噬的药物。在一些实施方案中，酸化溶酶体和/或核内体的药物和促进自体吞噬的药物可以为相同药物或不同药物。如本文中所述，当进行组合疗法时，药物(例如分解代谢酶或其生物学活性片段、酸化溶酶体和/或核内体的药物和/或促进自体吞噬的药物)可以同时或以任何次序依序施用。不希望受任何特定理论束缚，治疗性分解代谢酶或其生物学活性片段与能够引起溶酶体和/或核内体酸化的药剂和/或可以促进自体吞噬的药剂一起治疗能够降低pH值至酶蛋白水解的最佳条件，并改善溶酶体蛋白水解能力。在一些实施方案中，自体吞噬促进试剂包括(但不限于)直接或间接促进自体吞噬的试剂，例如TFEB活化剂、PPAR激动剂、PGC-1α活化剂、LSD1抑制剂、mTOR抑制剂、GSK3抑制剂等。在一些实施方案中，药物通过活化转录因子EB(TFEB)通路促进自体吞噬。TFEB为溶酶体生物合成的主基因。其编码协调溶酶体水解酶、膜蛋白和参与自体吞噬的基因的表达的转录因子。培养细胞中的TFEB过度表达诱发溶酶体生物合成并增加复杂分子的降解。TFEB通过PGC-1α活化并促进htt聚集和神经毒性的减少。在一些实施方案中，通过活化TFEB通路促进自体吞噬的药物为TFEB活化剂。在一些实施方案中，这类TFEB活化剂包括(但不限于)C1(Song等人,2016,Autophagy,12(8):1372-1389)和2-羟丙基-β-环糊精(Kilpatrick等人,2015,PLOSONEDOI:10.1371/journal.pone.0120819)。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，通过活化TFEB通路促进自体吞噬的药物为可以活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α(PGC-1α)的药剂。在一些实施方案中，PGC-1α的这类活化剂包括(但不限于)吡咯并喹啉醌、白藜芦醇、R-α-硫辛酸(ALA)、ALA/乙酰基-L-肉毒碱(ALC)、类黄酮、异黄酮和衍生物(例如栎皮酮、黄豆苷原、染料木素、鸡豆黄素A和芒柄花黄素)。参见Das和Sharma2015(CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets,2015,14,1024-1030.)。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，药物通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α(PGC-1α)和/或叉头盒O3(FOXO3)促进自体吞噬。PGC-1α为线粒体生物合成的主调节因子。PGC-1α与核受体PPAR-γ相互作用，这允许此蛋白质与多个转录因子相互作用。此蛋白质可以与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和核呼吸因子(NRF)相互作用并调节其活性。其提供外部生理刺激与线粒体生物合成的调节之间的直接联系，并且为调节肌纤维类型确定的主要因子。FOXO3为一种在PI3K信号传导通路中可以被例如Akt/PKB的蛋白质抑制并在磷酸化后从核中移位的转录因子。在一些实施方案中，通过PGC-1α和/或FOXO3活化促进自体吞噬的药物为赖氨酸(K)特异性去甲基化酶1A(LSD1)的抑制剂。LSD1为黄素依赖性单胺氧化酶，其可以将单甲基化和双甲基化赖氨酸去甲基。LSD1在胚胎形成和组织特异性分化中起关键作用。在一些实施方案中，这类LSD1抑制剂包括(但不限于)1-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[[(1R*,2S*)-2-[4-苯基甲氧基)苯基]环丙基]氨基]乙酮二盐酸盐(RN-1；Cui等人,2015,Blood2015126:386-396)、CBB1001-1009(Wang等人,2011,CancerRes.2011年12月1日；71(23):7238-7249.)、TCP、巴吉林(Pargyline)、CGC-11047和纳莫隆(Namolone)(Pieroni等人,2015,EuropeanJournalofMedicinalChemistry92(2015)377e386)、苯乙肼类似物(Prusevich等人,ACSChem.Biol.2014,9,1284-1293)和以引用的方式整体并入本文中的WO2015156417中描述的LSD1抑制剂。在一些实施方案中，使用一种或多种LSD1抑制剂。在一些实施方案中，使用WO2015156417中描述的RN-1与LSD1抑制剂两者。WO2015156417描述由下式表示的LSD1抑制剂：其中，A为任选取代的杂环基或任选取代的烃基；B为选自以下的环：(1)任选地与任选取代的5元或6元环稠合的5元或6元芳香族杂环，和(2)与任选取代的5元或6元环稠合的苯环，其中由B表示的环任选取代，并通过其中一个原子在中间的两个相邻碳原子结合于由下式表示的基团和由下式表示的基团R1、R2、R3和R4各独立地为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基；A和R1任选地互相键结，连同相邻氮原子一起形成任选取代的环状基团；且R2和R3任选地互相键结，连同相邻氮原子一起形成任选取代的环状基团，或其盐。这类LSD1抑制剂更具特异性，副作用更小，且血脑屏障穿透优良。在一些实施方案中，LSD1抑制剂选自由以下化合物(化合物1-30)和盐、立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药、溶剂合物、代谢物、酯和其混合物组成的组：化合物1化合物2(环丙烷：(1R,2R)环己烷：顺式或反式)在一个实施方案中，待与本发明的分解代谢酶或其生物学活性片段共同施用的LSD1抑制剂为化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或其任何混合物。在一些实施方案中，药物能够改变PGC-1α的调节剂或共激活剂的活性。PGC-1α的这类调节剂或共激活剂包括(但不限于)帕金相互作用底物(PARIS)、长寿基因1(Sirtuin1，SIRT1)、5'AMP活化蛋白激酶(AMPK)、氨基酸合成蛋白5的总控制(GCN5)、核呼吸因子1,2(NRF-1,2)、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、过氧化物酶体增殖物激活受体-α,β/δ,γ(PPAR-α,β/δ,γ)、p38有丝分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、雌激素相关受体(ERR)、肌细胞增强因子-2(MEF2)和甲状腺激素受体(TR)，参见Das和Sharma(CNS&NeurologicalDisorders-DrugTargets,2015,14,1024-1030)。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，促进自体吞噬的药物为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂。PPAR为充当调节基因表达的转录因子的核受体蛋白。其在细胞分化、发育和代谢的调节和肿瘤生成中为关键的。在一些实施方案中，PPAR选自PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。在一些实施方案中，PPAR激动剂为PPARα激动剂，包括(但不限于)两性羧酸(例如安妥明(clofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、环丙贝特(ciprofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)和非诺贝特(fenofibrate))、贝特(fibrate)、乌多贝特(ureidofibrate)、氧基苯甲基甘氨酸(oxybenzylglycine)、三唑酮(triazolone)、含有2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(三唑酮)核心的激动剂(例如LY518674)、BMS-687453、Wy-14643、GW2331、GW95798、LY518674和GW590735。在一些实施方案中，PPAR激动剂为PPARβ/δ激动剂，包括(但不限于)GW501516(Brunmair等人；Diabetologia.49(11):2713–22)、L-165041、化合物7(Burdick等人,CellSignal2006,18(1),9-20.)、噻唑、双芳基取代的噻唑、非TZD化合物(例如L-165041)、L-165041、化合物7(Burdick等人,CellSignal2006,18(1),9-20)、38c(Johnson等人,JSteroidBiochemMolBiol1997,63(1-3),1-8)和噁唑。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，PPAR激动剂为PPARγ激动剂，包括(但不限于)噻唑烷二酮(TZD或格列酮(glitazone))、格列扎(glitazar)、二氢茚酮、NSAID、二氢肉桂酸酯、β-羧乙基若丹明以及Corona和Duchen,2016(FreeRadicalBiologyandMedicine,2016年6月23日在线公开)中描述的PPARγ激动剂。在一些实施方案中，PPARγ激动剂为内源性或天然激动剂。在一些实施方案中，PPARγ激动剂为合成激动剂。在一些实施方案中，PPARγ激动剂选自由以下组成的组：类廿烷酸前列腺素-A1、环戊烯酮前列腺素15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2(15D-PGJ2)、不饱和脂肪酸(例如亚油酸和二十二碳六烯酸)、硝基烯(例如硝酸化油酸和亚油酸)、氧化磷脂(例如十六烷基壬二酰磷脂酰胆碱和溶血磷脂酸)、非类固醇消炎药(例如氟灭酸(flufenamicacid)、布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)和吲哚美辛(indomethacin))、匹格列酮(pioglitazone)、GW0072、环格列酮(ciglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗西格列酮(rosiglitazone)、异格列酮(isoglitazone)、NC-2100(Loiodice等人,Curr.Top.Med.Chem.2011,11(7):819-39)、SB-236636、替格列扎(tesaglitazar)、法格列扎(farglitazar)、GW1929、化合物14c(Haigh等人,BioorgMedChem1999,7(5):821-30)、SP1818、罗格列扎(ragaglitazar)、美塔达森(metaglidasen)、巴格列酮(balaglitazone)和INT131。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，PPAR激动剂结合于PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，例如苯扎贝特(bezafibrate)、LY465608、因格列扎(indeglitazar)、TIPP-204、GW693085、TIPP-401和TIPP-703。在一些实施方案中，PPAR激动剂结合于PPARα和PPARγ，例如法格列扎(farglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)、GW409544、阿格列扎(aleglitazar)、MK-767、TAK-559、化合物18(Kojo等人,J.PharmacolSci2003,93(3),347-55)、化合物68、70、72、76(Felts等人,JMedChem2008,51(16),4911-9.)、美塔达森和S-2/S-4(Suh等人,JMedChem2008,51(20),6318-33)。在一些实施方案中，PPAR激动剂结合于PPARβ和PPARγ，例如化合物23(Martin等人,JMedChem2009,52(21),6835-50)。更多PPAR激动剂描述于Nevin等人,2011(CurrentMedicinalChemistry,2011,18,5598-5623)。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，促进自体吞噬的药物为雷帕霉素机制性标靶(mTOR)的抑制剂。mTOR为一种属于磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)相关激酶(PIKK)家族的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，参见Maiese等人(BrJClinPharmacol,82(5):1245-1266)，其以引用的方式整体并入本文中。mTOR整合来自上游通路的输入，包括胰岛素、生长因子(例如IGF-1和IGF-2)和氨基酸，并且也感测细胞养分、氧和能量水平。在一些实施方案中，mTOR抑制剂包括(但不限于)mTOR抗体、雷帕霉素和其类似物(例如坦西莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依维莫司(everolimus)(RAD001)、雷达莫司(ridaforolimus)(AP-23573)、西罗莫司(sirolimus)、德佛莫司(deforolimus))、姜黄素(curcumin)(Zhang等人,2016,Oncotarget)、姜黄素类似物(Song等人2016,Autophagy,12(8):1372-1389)、ATP竞争性mTOR激酶抑制剂、mTOR/PI3K双重抑制剂(达克托利(dactolisib)、BGT226、SF1126、PKI-587等)、德皮特(deptor)(Maiese,NeuralRegenerationResearch.2016；11(3):372-385.)和mTORC1/mTORC2双重抑制剂(TORCdI，例如萨帕尼斯(sapanisertib)(又名INK128)、AZD8055和AZD2014)。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，促进自体吞噬的药物为糖原合成酶激酶-3(GSK3)的抑制剂。GSK3为一种介导磷酸酯分子添加至丝氨酸和苏氨酸氨基酸残基上的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在一些实施方案中，GSK3抑制剂为ATP竞争性的。在一些实施方案中，GSK3抑制剂为非ATP竞争性的。在一些实施方案中，GSK3抑制剂包括(但不限于)GSK3抗体、金属阳离子(例如铍、铜、锂、汞和钨)、来源于海洋生物的药物(例如6-BIO、二溴坎萨林(dibromocantharelline)、海曼辛(hymenialdesine)、靛玉红(indirubin)、美迪宁(meridianin)、曼扎明(manzamine)A、帕利林(palinurine)、曲卡汀(tricantine))、氨基嘧啶(例如CT98014、CT98023、CT99021和TWS119)、氯胺酮(ketamine)、芳基吲哚顺丁烯二酰亚胺(例如SB-216763和SB-41528)、噻唑(例如AR-A014418和AZD-1080)、保罗酮(paullone)(例如阿特保罗酮(Alsterpaullone)、卡保罗酮(Cazpaullone)、肯保罗酮(Kenpaullone))、噻二唑烷二酮(例如TDZD-8、NP00111、NP031115和替德格斯(tideglusib))、卤基甲基酮(例如HMK-32)、某些肽(L803-mts)、SB415286、SB216763和CT99021(Stretton等人,2015,Biochem.J.(2015)470,207-221；Marchand等人,2015,TheJournalofBiologicalChemistry,290(9):5592-5605)。本文中提及的每个参考文献以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括施用一种或多种调节溶酶体的药物。在一些实施方案中，调节溶酶体的药物能够降低Rab5a(早期核内体的标记物)的水平。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法，其包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物，其中所述受试者还施用一种或多种调节溶酶体的药物。如本文中所述，当进行组合疗法时，两种或更多种药物(例如分解代谢酶或其生物学活性片段和调节溶酶体的药物)可以同时或以任何次序依序施用。在一些实施方案中，调节溶酶体的药物为Z-苯丙氨酰基-丙氨酰基-重氮甲基酮(PADK)或PADK类似物或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，PADK类似物选自Z-L-苯丙氨酰基-D-丙氨酰基-重氮甲基酮(PdADK)、Z-D-苯丙氨酰基-L-丙氨酰基-重氮甲基酮(dPADK)和Z-D-苯丙氨酰基-D-丙氨酰基-重氮甲基酮(dPdADK)。在一些实施方案中，调节溶酶体的药物为Z-苯丙氨酰基-苯丙氨酰基-重氮甲基酮(PPDK)或PPDK类似物或其药学上可接受的盐或酯。合适溶酶体调节剂的示例性清单可以见于以引用的方式整体并入本文中的美国专利公布No.2016/0136229。在一些实施方案中，当进行组合疗法时，两种或更多种药物可以同时或以任何次序依序施用。在一些实施方案中，当至少两种药物依序施用时，两次施用之间的持续时间可以为约1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长时间。在一些实施方案中，本发明的方法进一步包含对受试者进行的手术。在一些实施方案中，手术为干细胞移植和/或器官移植。在一些实施方案中，干细胞移植为自体同源(例如来源于受试者的干细胞)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者提供支持疗法。在一些实施方案中，当受试者的心脏或肾受影响时，所述方法包括服用利尿剂(水排泄丸剂)、限制饮食中的盐量和/或穿弹性袜和抬高其腿以帮助减轻肿胀量。在一些实施方案中，当涉及胃肠道时，饮食改变和某些药物治疗可以尝试帮助腹泻和胃胀的症状。本发明的药物组合物可以通过本领域中已知的任何合适方法施用于患者。在一些实施方案中，本发明组合物的施用可以经口、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过植入、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损害内、经皮、气溶胶(例如吸入)或通过施加至粘膜来进行。在一些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。当术语“药学上可接受”用以指医药载体或赋形剂时，其意味着载体或赋形剂满足毒物学和制造测试的所需标准，或其包括在美国食品与药物管理局(theU.S.FoodandDrugadministration)制定的非活性成分指南(InactiveIngredientGuide)上。意图经口使用的组合物可以呈固体或流体单位剂型制备。流体单位剂型可以根据本领域中已知的用于制造药物组合物的程序制备，且这类组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂，以提供医药学上美观和适可的制剂。酏剂通过使用水醇性(例如乙醇)媒介物与合适甜味剂(例如糖和糖精)连同芳香调味剂一起来制备。悬浮液可以用水性媒介物，借助于例如阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素等悬浮剂制备。例如片剂的固体制剂含有活性成分与适于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠：粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸：结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石和其它常规成分，例如磷酸二钙、硅酸镁铝、硫酸钙、淀粉、乳糖、甲基纤维素和功能类似的物质。片剂可以无包衣或可以通过已知的技术包覆包衣以延迟在肠胃道中崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。举例来说，可以采用时间延迟物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于经口使用的制剂还可以呈其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊形式或呈其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊形式存在。软明胶胶囊通过机械囊封化合物与可接受的植物油、轻质液状石蜡或其它惰性油的浆液制备。水性悬浮液含有活性物质与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯或苯甲酸正丙基-对羟基酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂或一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。油性悬浮液可以通过使活性成分悬浮在例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油或例如液体石蜡的矿物油中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以添加例如以上阐述的甜味剂的甜味剂和调味剂，以提供适可的口服制剂。这些组合物可以通过添加例如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适分散剂或润湿剂和悬浮剂通过上文提及的那些试剂例示。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适乳化剂可以为天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。药物组合物可以呈无菌可注射的水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可以根据已知的技术使用上文已提及的那些合适分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以为于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，例如油酸的脂肪酸用于注射剂的制备中。例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的助剂也可以包括在可注射溶液或悬浮液中。在一些实施方案中，传递系统宜包括延时释放、延迟释放、持续释放或控制释放传递系统。在一些实施方案中，本发明的组合物可以呈控制释放系统，例如持续释放基质传递。持续释放基质的非限制性实例包括聚酯、水凝胶(例如如Langer等人,1981,J.Biomed.Mater.Res.,15:167-277和Langer,1982,Chem.Tech.,12:98-105描述的聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯))或聚(乙烯醇)、聚交酯(美国专利No.3,773,919；EP58,481)、L-谷氨酸与γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人,1983,Biopolymers,22:547-556)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人,上文)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(例如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮脯利特(leuprolideacetate)构成的可注射微球体)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133,988)。在一些实施方案中，组合物可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮贴片、脂质体或其它施用模式来施用。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,上文；Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。在又一个实施方案中，控制释放系统可以接近治疗靶标(例如肝)置放，因此仅仅需要全身性剂量的一小部分(参见例如Goodson,MedicalApplicationsofControlledRelease,上文,第2卷,第115-138页(1984))。其它控制释放系统论述于Langer的评述中(Science249:1527-1533(1990)。在一些实施方案中，组合物可以通过皮下注射施用。在一些实施方案中，组合物的释放突然发生。释放突然发生的系统的实例包括例如其中组合物夹持在囊封于聚合物基质中的脂质体中的系统，所述脂质体对例如温度、pH值、光或降解酶的特定刺激敏感；以及其中组合物被用微胶囊核降解酶离子包覆的微胶囊囊封的系统。在一些实施方案中，组合物的释放为渐进/持续的。其中抑制剂的释放为渐进且持续的系统的实例包括例如其中组合物呈一种形式含于基质和流出系统内的侵蚀系统，其中组合物例如通过聚合物以控制速率释放。这类持续释放系统可以例如呈球粒或胶囊形式。根据本发明施用的组合物的其它实施方案并入微粒形式、保护涂层、蛋白酶抑制剂或穿透增强剂用于多种施用途径，例如肠胃外、经肺、经鼻和经口。其它药物组合物和制备药物组合物的方法为本领域中已知并描述于例如“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy”(以前为“RemingtonsPharmaceuticalSciences”)；Gennaro,A.,Lippincott,Williams&Wilkins,Philidelphia,Pa.(2000)中。在一些实施方案中，药物组合物可以进一步包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体或助剂。在一些实施方案中，待施用的剂量不受界定的界限影响，但其通常为有效量或治疗/药物有效量。术语“有效量”是指一种或多种化合物产生所需治疗结果的量。有效量可以包含在一种或多种剂量内，即达到所需治疗终点可能需要单个剂量或多个剂量。如本文所用，术语“治疗/药物有效量”是指任选地在不引起显著消极作用或不良副作用下一种或多种药剂治疗病状或减少或预防损伤或损害所需的水平或量。其通常为以摩尔计，由给药制剂产生的药理学活性游离形式在活性游离药物经代谢释放后实现其所需药理学和生理作用的当量。在一些实施方案中，组合物可以呈单位剂型配制。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其它哺乳动物的单个剂量的物理离散单元，每个单元含有经过计算以产生希望治疗作用的预定量的活性物质，结合合适医药赋形剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物的给药方案包括(无任何限制)每剂的量、给药频率(例如每天、每周或每月)、每个给药周期总量、给药时间间隔、给药变化、每个给药周期的模式或改变、最大累积给药或热身给药或其任何组合。在一些实施方案中，给药方案包括每剂预定或固定量与这类剂量的频率组合。举例来说，给药方案包括每剂固定量与施用于受试者的这类剂量的频率组合。在一些实施方案中，至少一种分解代谢酶(例如PPCA、NEU1、TPP1、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和/或组织蛋白酶L)每天、每周、每两周、每月或双月以约0.1至20mg/kg施用。在一些实施方案中，至少一种溶酶体内分解代谢酶每天、每周、每两周、每月或双月以约0.2至15mg/kg、约0.5至12mg/kg、约1至10mg/kg、约2至8mg/kg或约4至6mg/kg施用。基于合适剂量，至少一种分解代谢酶可以呈多个合适单位剂量提供。举例来说，分解代谢酶可以包含每天一或多次、每周1-7天或每月1-31次施用的单位剂量。这类单位剂量可以呈一套提供，供每天、每周和/或每月施用。如本领域的技术人员将了解，治疗方法的持续时间视所治疗的淀粉样变性病类型、与淀粉样变性病相关的任何基础疾病、受试者的年龄和状况、受试者如何对治疗作出反应等而定。在一些实施方案中，具有显现淀粉样变性病的风险者(例如有遗传倾向性或先前患有淀粉样变性病或相关疾病者)还可以接受本发明的防治性治疗以抑制或延迟淀粉样变性病和/或相关疾病的显现。本发明的药物组合物还可以减轻、降低与淀粉样变性病相关的一种或多种症状的严重度或减少其出现。在一些实施方案中，所述症状为与轻链(AL)淀粉样变性病(原发性全身性淀粉样变性病)和/或AA淀粉样变性病(继发性淀粉样变性病)相关的那些症状。在一些实施方案中，症状包括(但不限于)体液潴留、肿胀、呼吸急促、疲劳、不规则心脏搏动、手脚麻木、皮疹、呼吸急促、吞咽困难、臂或腿肿胀、食管逆流、便秘、恶心、腹痛、腹泻、早饱、中风、胃肠病症、肝扩大、脾功能减弱、肾上腺和其它内分泌腺功能减弱、肤色改变或生长、肺问题、出血和擦伤问题、排尿量减少、腹泻、嗓音嘶哑或改变、关节疼痛和虚弱。在一些实施方案中，症状为与β淀粉样蛋白(Aβ)淀粉样变性病相关的症状。在一些实施方案中，症状包括(但不限于)阿尔茨海默病的共同症状，包括记忆丧失、意识模糊、理解视觉影像和空间关系困难以及说话或书写问题。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在施用后监测受试者的反应以避免因过度剂量而引起严重和/或致命的免疫介导的不良反应。在一些实施方案中，如果患者展示持续不良反应，那么改变，例如减少、暂停或终止本发明的药物组合物的施用。在一些实施方案中，如果患者未能在施用第一剂量后约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周或更多周内有所反应，那么改变剂量。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以依临床上相关、统计上显著和/或持续的方式改善、治疗和/或预防一种或多种本文所述的病状或相关症状。在一些实施方案中，施用本发明的药物组合物为改善、治疗和/或预防淀粉样变性病的一种或多种症状提供统计上显著的治疗作用。在一个实施方案中，统计上显著的治疗作用是基于美国或其它国家的一个或多个管理机构(例如FDA)提供的一个或多个标准或准则确定。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用是基于从管理机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果确定。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用是基于至少50个、100个、200个、300个、400个、500个、600个、700个、800个、900个、1000个或更多个的患者群体确定。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用是基于从随机化和双盲临床试验设置获得的数据确定。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用是基于p值小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据确定。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用是基于置信区间大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的数据确定。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用是经本发明，例如美国FDA提供的方法的III期临床试验批准来确定。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用通过以下确定：至少50个、100个、200个、300个或350个的患者群体的随机化双盲临床试验；用本发明的药物组合物治疗，而非与任何其它药剂组合。在一些实施方案中，统计上显著的治疗作用通过至少50个、100个、200个、300个或350个的患者群体的随机化临床试验并使用任何通常公认的评估淀粉样变性病症状的准则确定。一般来说，统计分析可以包括例如美国FDA或中国或任何其它国家的管理机构允许的任何合适方法。在一些实施方案中，统计分析包括非分层分析、对数-秩分析，例如卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)、雅各布森-特鲁瓦克斯(Jacobson-Truax)、古利肯-洛德-诺维克(Gulliken-Lord-Novick)、爱德华兹-农纳利(Edwards-Nunnally)、哈格曼-安瑞戴尔(Hageman-Arrindel)和分层线性模型化(HLM)和Cox回归分析。本发明还提供了包装的药物组合物或试剂盒。在一些实施方案中，包装的药物组合物或试剂盒包括治疗有效量的溶酶体内分解代谢酶或包含本文所述的本发明的溶酶体内分解代谢酶的制剂。在一些实施方案中，当组合物施用于受试者时化合物或制剂可以增加受试者中至少一种溶酶体内分解代谢酶的表达、活性和/或浓度。在一些实施方案中，包装的药物组合物或试剂盒进一步包含组合标签或插页，所述标签或插页建议药物化合物或制剂与用于治疗或预防本文所述的淀粉样变性病的第二药剂组合施用。在一些实施方案中，包装的药物组合物或试剂盒进一步包含治疗有效量的本文所述的第二药剂。在一些实施方案中，包装的药物组合物或试剂盒与标签或插页组合包装，所述标签或插页建议第二药剂与溶酶体内分解代谢酶或包含溶酶体内分解代谢酶的制剂或可以增加受试者中至少一种溶酶体内分解代谢酶的表达、活性和/或浓度的化合物或制剂组合施用。如本文所用，术语“标签或插页”包括(但不限于)与受试者或与基本上负责受试者照护的任何人关于施用本发明组合物的所有书面、电子或口头通信。插页可以进一步包括关于共同施用本发明的组合物与其它化合物或组合物的信息。另外，插页可以包括关于在餐前、用餐期间或餐后或与食物同时/不同时施用本发明的组合物的说明书。以下实施例说明本发明的多个方面。当然，应了解实施例仅仅说明本发明的某些实施方案，而非限制本发明的范畴。实施例实施例1：溶酶体内分解代谢酶对合成淀粉样物质的降解作用在本实施例中，进行体外研究以说明溶酶体内酶，例如PPCA(即组织蛋白酶A)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和/或两种或更多种溶酶体内酶的混合物可以用于治疗淀粉样变性病。不受理论限制，假定PPCA、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和其它溶酶体内酶传递至溶酶体可以在异常累积的淀粉样物质，例如Aβ-淀粉样物质通过胞吐作用输送至胞外空间并沉积为淀粉样蛋白斑前帮助降解其。此项体外研究表明在试管中PPCA、组织蛋白酶B和组织蛋白酶D对合成Aβ-淀粉样物质的降解作用。首先，使用合成Aβ-肽的Aβ-淀粉样物质的体外聚集测定通过硫磺素-T(THT)测定和蛋白质印迹法进行。图1展示通过硫磺素-T(THT)监测的在生理条件(图1A)或酸性pH值(图1B)下合成Aβ42肽和Aβ15-36肽(阴性对照物)的聚集。图2展示如通过蛋白质印迹法检测，Aβ42淀粉样物质在24小时时间内的聚集。其次，通过硫磺素-T(THT)测定和蛋白质印迹法测试通过使用PPCA、组织蛋白酶B和组织蛋白酶D进行蛋白水解降解对合成Aβ-淀粉样物质的聚集的预防。图3展示组织蛋白酶A(即PPCA)预防Aβ42淀粉样蛋白的聚集。图4展示PPCA以剂量依赖性方式预防Aβ42淀粉样蛋白的聚集。图5展示PPCA预防Aβ42淀粉样蛋白的低分子量与高分子量物质的聚集。图6展示组织蛋白酶B预防Aβ42淀粉样蛋白的聚集。图7展示组织蛋白酶B以剂量依赖性方式适度预防Aβ42淀粉样蛋白的聚集。图8展示组织蛋白酶B以时间依赖性方式预防Aβ42淀粉样蛋白的低分子量物质的聚集并降解Aβ42单体。图9展示组织蛋白酶B预防Aβ42淀粉样蛋白的聚集。最后，测试PPCA、组织蛋白酶B和组织蛋白酶D降解预先形成的合成Aβ-淀粉样物质的能力。图10展示PPCA、组织蛋白酶B、PPCA加组织蛋白酶B和组织蛋白酶D降解Aβ42淀粉样蛋白的高分子量低聚物/原纤维。组织蛋白酶D降解低分子低聚物并完全消除Aβ42单体。实施例1概述：实施例1中的实验被设计用于确定(1)所选溶酶体内分解代谢酶是否能够预防Aβ淀粉样物质的聚集/形成(称为预防)和(2)所选溶酶体内分解代谢酶是否能够降解已预先形式的Aβ淀粉样物质(称为降解)。实施例1的实验已展示Aβ42淀粉样物质可以在体外使用合成Aβ42肽聚集，并且此过程可以通过THT测定(图1)和/或蛋白质印迹分析(图2)监测。THT测定允许监测用降解酶处理后Aβ42聚集的动力学变化。从实施例1的实验获得的数据揭露了PPCA可以有效地预防Aβ42淀粉样物质形成，如THT测定(图3、图4)和蛋白质印迹法(图5)所示；以及降解已预先形成的淀粉样物质(图10)。通过PPCA预防淀粉样蛋白形成和降解为有效、可再现的，并且展示浓度依赖性动力学(图4)。从组织蛋白酶B的实验获得的数据展示适度减少淀粉样物质形成，如THT所测量(图6)。蛋白质印迹分析揭露了组织蛋白酶B以时间依赖性方式预防低分子量Aβ42物质聚集并降解Aβ42单体(图8)。使用组织蛋白酶D的实验揭露了强烈预防Aβ42物质的聚集，如THT所测量(图9)。组织蛋白酶D还展示降解预先聚集的淀粉样物质中的低分子低聚物并完全消除Aβ42单体(图10)。实施例2：通过组织蛋白酶A、B和D降解Aβ42低聚物和原纤维在本实施例中，特异性针对低聚物和原纤维形成的两种方案应用于聚集的淀粉样物质，以研究组织蛋白酶A(PPCA)、组织蛋白酶B和组织蛋白酶D能够降解Aβ42物质的哪种形式。接着聚集的低聚物和原纤维进行酶处理，接着进行蛋白质印迹分析。最初，使低聚物和原纤维聚集7天时间，并使在不同时间点(天数：第0天、第1天、第3天和第7天)收集的物质进行SDS-PAGE电泳，接着进行蛋白质印迹分析。图11中，Aβ42低聚物和Aβ42原纤维用低聚物特异性抗体(A11)探测，A11不识别单体和原纤维Aβ42物质。在携带使用低聚物形成与原纤维形成方案聚集的物质的蛋白质印迹上，阳性检测到低聚物的多种形式。在原纤维形成程序的第7天，观测到低聚物形式明显减少(图11，线9)，表明随着时间推移从低聚物转变成A11抗体不可检测的原纤维。图12中，与图11所示相同的物质用对Aβ42的低聚物与原纤维都具有特异性的E610抗体探测。当应用低聚物形成方案时观测到在第7天缺乏原纤维(图12，线4)，且当应用原纤维形成方案时观测到在第7天原纤维稳固出现。为了研究低聚物物质的酶促降解，首先使Aβ42低聚物在pH7.0下在25℃下聚集9天，接着在37℃下在对用于研究的每种酶最佳的多种pH值(组织蛋白酶A、B为pH5.0并且组织蛋白酶D为pH3.5)下另外培育过夜，添加和不添加酶。用低聚物特异性A11抗体探测蛋白质印迹(图13)。在pH5.0下，当与对照线9(在25℃下培育9天)比较时，如存在较高分子量低聚物(线1、2、4和5)所指示，观测到低聚物额外的过夜聚集。相比之下，对于在pH3.5下培育过夜的低聚物，未观测到此聚集。在pH5.0和37℃下用90ng组织蛋白酶A过夜处理低聚物使最低的低聚物亮带(线4)降解。用90ng组织蛋白酶B和D处理低聚物未揭露低聚物亮带(线5、6)的强度或尺寸变化。为了研究原纤维物质的酶促降解，首先使Aβ42原纤维在pH7.0下在25℃下聚集9天，接着在37℃下在对用于研究的每种酶最佳的多种pH值(组织蛋白酶A、B为pH5.0并且组织蛋白酶D为pH3.5)下另外培育过夜，添加和不添加酶。蛋白质印迹用低聚物特异性E610抗体探测(图14)。在所有应用的pH值下，当与对照线9(在25℃下培育9天)比较时，如存在较强/较暗污点(线1、2、3)所指示，观测到原纤维额外的过夜聚集。在pH5.0和37℃下用90ng组织蛋白酶A过夜处理原纤维使原纤维污点减少/降解以及低聚物物质降解(线4与线1比较)。在pH5.0和37℃下用90ng组织蛋白酶B过夜处理原纤维使原纤维污点微弱减少/降解(线5与线2比较)。在pH3.5和37℃下用90ng组织蛋白酶D过夜处理原纤维不引起原纤维污点或低聚物亮带的明显减少/降解。实施例3：通过ELISA监测组织蛋白酶A对Aβ42单体的降解此实施例的目的为评估组织蛋白酶A是否能够降解Aβ42肽(单体)。在本实施例中，在37℃和pH5.0下用90ng组织蛋白酶A对肽进行酶促处理0-2小时。同时进行不添加组织蛋白酶A的同一实验。在两种情况下，酚红(Aβ聚集的一种抑制剂)用于防止肽聚集成淀粉样蛋白的较高分子量物质。使用市售ELISA(抗人类β-淀粉样蛋白(1-42)定量ELISA，比色分析)在多个时间点(0min、10min、30min、60min、120min)测量补充组织蛋白酶A或缺乏对Aβ42单体的作用。SensoliteELISA由两种抗体组成：C端捕捉抗体，其特异性识别人类Aβ42肽而非Aβ40或Aβ41；和N端检测抗体。因为组织蛋白酶A为羧基肽酶，所以Aβ42单体如果降解，那么将从其C端降解。此降解将引起C端氨基酸42缺乏，因此缺乏C端特异性抗体的捕捉，此应显现为ELISA中荧光信号丧失。用组织蛋白酶A处理的样品的ELISA读数揭露在处理头10分钟内已丧失荧光信号，表明Aβ42单体通过组织蛋白酶A从C端降解(图15)。不补充组织蛋白酶A的样品展示ELISA中稳固的荧光信号，表明在缺乏酶的情况下缺乏C端降解，因此C端抗体有效地捕捉Aβ42单体。实施例4：CathA对Aβ40淀粉样物质的降解聚集实验展示Aβ40淀粉样物质可以在体外使用合成Aβ40肽聚集，并且此过程可以通过THT测定来监测(图16)。当与Aβ42肽的聚集比较时，Aβ40展示聚集速率慢得多且更低效(图16A)。进行其它实验，其中THT测定用以监测在用降解酶CathA处理后Aβ42和Aβ40聚集的动力学变化(图17)。初始实验旨在实时测量CathA处理对Aβ42与Aβ40肽的聚集的作用。为了实现此，CathA同时与对应肽和THT试剂一起在单独反应中在对于CathA蛋白水解最佳的条件下培育。以上实验揭露了在应用的实验环境中，与Aβ42(图17A)相比，即使在使用高浓度酶时，Aβ40淀粉样蛋白的聚集也不受CathA影响(图17B、17C)。进行第二实验以研究初始实验的结果是否是由于缺乏CathA对Aβ40的蛋白水解产生或者这类蛋白水解的速度是否比Aβ40聚集速度慢，因此无法观测到THT荧光变化。在此实验中，在对于CathA蛋白水解最佳的条件下Aβ40肽首先与组织蛋白酶一起培育长达两小时，接着与THT一起培育以测量聚集。所得数据揭露了在与CathA预先培育后Aβ40肽不聚集。证明其蛋白水解(图18)。为了证明所观测到的Aβ40肽聚集丧失是由CathA的羧肽酶活性引起，将Aβ40肽在37℃下在pH5下与改变浓度的CathA一起培育两小时。随后，将反应物转移至预先涂有仅仅对Aβ40肽具有特异性的C端捕捉抗体的ELISA板，并与N端检测抗体在4℃下共同培育过夜。结果已展示在递增浓度CathA下Aβ40肽与C端捕捉抗体的结合逐渐减少(图19)。此证明Aβ40肽的C端通过CathA的羧基末端活性而去除。还使用蛋白质印迹技术监测Aβ40肽聚集成淀粉样物质的过程(图20A)。使用耗费长达9天的聚集过程，能够使Aβ40聚集成高分子量原纤维，而非低聚物形式。进行一项实验，其中在原纤维形成过程期间Aβ40与CathA同时培育长达9天。所得结果揭露了CathA因对Aβ40淀粉样蛋白的蛋白水解作用而显著预防高分子量原纤维形成(图20B)。在此实验中还观测到单体Aβ40形式的含量减少(图20C)。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属的领域的技术人员通常了解的含义相同的含义。虽然与本文所述的方法和材料类似或同等的任何方法和材料都可以用于实施或测试本发明，但本文描述较佳方法和材料。引用的所有公布、专利和专利公布都以引用的方式整体并入本文中以达成所有目的。本文所讨论的公布仅仅提供其在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中没有任何内容视为承认根据先前发明，本发明无权先于这类公布。虽然已结合特定实施方案描述本发明，但应了解，其能够进行进一步修改且本申请意图涵盖一般遵循本发明原则并包括与本公开的偏离的本发明的任何变化、使用或改编，这类偏离在本发明所属领域内的已知或惯常做法内，且可应用于以上阐述的基本特征，和如下随附权利要求书的范围内。序列表<110>UltragenyxPharmaceutical公司Kakkis,EmilD.Vellard,MichelClaudeSwistowski,Andrzej<120>用于治疗淀粉样变性病的方法和组合物<130>ULPI-034/01US<150>US62/248,713<151>2015-10-30<160>72<170>PatentIn版本3.5<210>1<211>2254<212>DNA<213>智人<400>1agagtgcacccgaatccacgggctcggaggcagcagccatctctcggccatagggcaggc60cagctggcgccgggggctattttgggcggcgggcaatgatggtgaccgcaaggcgacctt120gtaaggcatttcccccctgactcccttccccgagcctctgcccgggggtcctagcgccgc180tttctcagccatcccgcctacaacttagccgtccacaacaggatcatctgatcgcgtgcg240cccgggctacgatctgcgaggcccgcggaccttgacccggcattgaccgccaccgccccc300caggtccgtagggaccaaagaaggggcgggaggaagactgtcacgtggcgccggagttca360cgtgactcgtacacatgacttccagtccccgggcgcctcctggagagcaaggacgcgggg420gagcagagatgatccgagccgcgccgccgccgctgttcctgctgctgctgctgctgctgc480tgctagtgtcctgggcgtcccgaggcgaggcagcccccgaccaggacgagatccagcgcc540tccccgggctggccaagcagccgtctttccgccagtactccggctacctcaaaggctccg600gctccaagcacctccactactggtttgtggagtcccagaaggatcccgagaacagccctg660tggtgctttggctcaatgggggtcccggctgcagctcactagatgggctcctcacagagc720atggccccttcctggtccagccagatggtgtcaccctggagtacaacccctattcttgga780atctgattgccaatgtgttatacctggagtccccagctggggtgggcttctcctactccg840atgacaagttttatgcaactaatgacactgaggtcgcccagagcaattttgaggcccttc900aagatttcttccgcctctttccggagtacaagaacaacaaacttttcctgaccggggaga960gctatgctggcatctacatccccaccctggccgtgctggtcatgcaggatcccagcatga1020accttcaggggctggctgtgggcaatggactctcctcctatgagcagaatgacaactccc1080tggtctactttgcctactaccatggccttctggggaacaggctttggtcttctctccaga1140cccactgctgctctcaaaacaagtgtaacttctatgacaacaaagacctggaatgcgtga1200ccaatcttcaggaagtggcccgcatcgtgggcaactctggcctcaacatctacaatctct1260atgccccgtgtgctggaggggtgcccagccattttaggtatgagaaggacactgttgtgg1320tccaggatttgggcaacatcttcactcgcctgccactcaagcggatgtggcatcaggcac1380tgctgcgctcaggggataaagtgcgcatggaccccccctgcaccaacacaacagctgctt1440ccacctacctcaacaacccgtacgtgcggaaggccctcaacatcccggagcagctgccac1500aatgggacatgtgcaactttctggtaaacttacagtaccgccgtctctaccgaagcatga1560actcccagtatctgaagctgcttagctcacagaaataccagatcctattatataatggag1620atgtagacatggcctgcaatttcatgggggatgagtggtttgtggattccctcaaccaga1680agatggaggtgcagcgccggccctggttagtgaagtacggggacagcggggagcagattg1740ccggcttcgtgaaggagttctcccacatcgcctttctcacgatcaagggcgccggccaca1800tggttcccaccgacaagcccctcgctgccttcaccatgttctcccgcttcctgaacaagc1860agccatactgatgaccacagcaaccagctccacggcctgatgcagcccctcccagcctct1920cccgctaggagagtcctcttctaagcaaagtgcccctgcaggccgggttctgccgccagg1980actgcccccttcccagagccctgtacatcccagactgggcccagggtctcccatagacag2040cctgggggcaagttagcactttattcccgcagcagttcctgaatggggtggcctggcccc2100ttctctgcttaaagaatgccctttatgatgcactgattccatcccaggaacccaacagag2160ctcaggacagcccacagggaggtggtggacggactgtaattgatagattgattatggaat2220taaattgggtacagcttcaaaaaaaaaaaaaaaa2254<210>2<211>498<212>PRT<213>智人<400>2MetThrSerSerProArgAlaProProGlyGluGlnGlyArgGlyGly151015AlaGluMetIleArgAlaAlaProProProLeuPheLeuLeuLeuLeu202530LeuLeuLeuLeuLeuValSerTrpAlaSerArgGlyGluAlaAlaPro354045AspGlnAspGluIleGlnArgLeuProGlyLeuAlaLysGlnProSer505560PheArgGlnTyrSerGlyTyrLeuLysGlySerGlySerLysHisLeu65707580HisTyrTrpPheValGluSerGlnLysAspProGluAsnSerProVal859095ValLeuTrpLeuAsnGlyGlyProGlyCysSerSerLeuAspGlyLeu100105110LeuThrGluHisGlyProPheLeuValGlnProAspGlyValThrLeu115120125GluTyrAsnProTyrSerTrpAsnLeuIleAlaAsnValLeuTyrLeu130135140GluSerProAlaGlyValGlyPheSerTyrSerAspAspLysPheTyr145150155160AlaThrAsnAspThrGluValAlaGlnSerAsnPheGluAlaLeuGln165170175AspPhePheArgLeuPheProGluTyrLysAsnAsnLysLeuPheLeu180185190ThrGlyGluSerTyrAlaGlyIleTyrIleProThrLeuAlaValLeu195200205ValMetGlnAspProSerMetAsnLeuGlnGlyLeuAlaValGlyAsn210215220GlyLeuSerSerTyrGluGlnAsnAspAsnSerLeuValTyrPheAla225230235240TyrTyrHisGlyLeuLeuGlyAsnArgLeuTrpSerSerLeuGlnThr245250255HisCysCysSerGlnAsnLysCysAsnPheTyrAspAsnLysAspLeu260265270GluCysValThrAsnLeuGlnGluValAlaArgIleValGlyAsnSer275280285GlyLeuAsnIleTyrAsnLeuTyrAlaProCysAlaGlyGlyValPro290295300SerHisPheArgTyrGluLysAspThrValValValGlnAspLeuGly305310315320AsnIlePheThrArgLeuProLeuLysArgMetTrpHisGlnAlaLeu325330335LeuArgSerGlyAspLysValArgMetAspProProCysThrAsnThr340345350ThrAlaAlaSerThrTyrLeuAsnAsnProTyrValArgLysAlaLeu355360365AsnIleProGluGlnLeuProGlnTrpAspMetCysAsnPheLeuVal370375380AsnLeuGlnTyrArgArgLeuTyrArgSerMetAsnSerGlnTyrLeu385390395400LysLeuLeuSerSerGlnLysTyrGlnIleLeuLeuTyrAsnGlyAsp405410415ValAspMetAlaCysAsnPheMetGlyAspGluTrpPheValAspSer420425430LeuAsnGlnLysMetGluValGlnArgArgProTrpLeuValLysTyr435440445GlyAspSerGlyGluGlnIleAlaGlyPheValLysGluPheSerHis450455460IleAlaPheLeuThrIleLysGlyAlaGlyHisMetValProThrAsp465470475480LysProLeuAlaAlaPheThrMetPheSerArgPheLeuAsnLysGln485490495ProTyr<210>3<211>2088<212>DNA<213>智人<400>3gagctacttgaagaccaattagagtccgggaagcgcggcggggcctccagaccggggcgg60gcttaagggtgacatctgcgctttaaagggtccgggtcagctgactcccgactctgtgga120gtctagctgccagggtcgcggcagctgcggggagagatgactggggagcgacccagcacg180gcgctcccggacagacgctgggggccgcggattctgggcttctggggaggctgtagggtt240tgggtgtttgccgcgatcttcctgctgctgtctctggcagcctcctggtccaaggctgag300aacgacttcggtctggtgcagccgctggtgaccatggagcaactgctgtgggtgagcggg360agacagatcggctcagtggacaccttccgcatcccgctcatcacagccactccgcggggc420actcttctcgcctttgctgaggcgaggaaaatgtcctcatccgatgagggggccaagttc480atcgccctgcggaggtccatggaccagggcagcacatggtctcctacagcgttcattgtc540aatgatggggatgtccccgatgggctgaaccttggggcagtagtgagcgatgttgagaca600ggagtagtatttcttttctactccctttgtgctcacaaggccggctgccaggtggcctct660accatgttgg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