一种中药材控释粉及其制备方法与流程

本发明涉及中药材原粉技术领域，具体涉及一种中药材控释粉及其制备方法。

背景技术：

中药防病治病的物质基础来源于生物活性部位或活性化学组分。因此，医学界的注意力主要集中在寻找具有各种生物活性的化合物上面。但是，生物机体对药物的吸收、代谢、排泄是一个极其复杂的过程，中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药物特有的化学组成，还应与药物的物理状态等密切相关。

随着我国中药现代化研究的发展，20世纪90年代中药行业引入了超微粉碎的概念，人们开始越来越关注超微粉碎技术在中药中的开发与应用。中药粉体的粒径是决定粉体其他性质的最基本性质，其与中药制剂的加工和质量密切相关。尤为重要的是，中药粉体的粒径决定了药物的疗效及副作用的大小；减少中药原粉的粒径还能够避免沉降、分层等现象，增加混悬的稳定性。

因此，研发一种粒径合适的中药粉体对充分发挥药物疗效、减小副作用，提高生物利用度具有重要的意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种中药材控释粉，本发明提供的中药材控释粉具有较高的有效成分溶出率和生物利用度，所述中药材控释粉还具有缓释、控释的作用。

本发明的另一目的在于提供上述中药材控释粉的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种中药材控释粉，所述中药材控释粉按质量份数由以下组分组成：

中药材普通粉 1～4.5份；

中药材超细粉 1～10份；

其中，所述中药材普通粉的目数为50～130目，所述中药材超细粉的目数为200～1000目。

本发明提供的中药材控释粉中的中药材超细粉的粒径较小，这能够显著增加药材的表面积，从而促进中药材中有效成分的溶出，进而提高中药材的生物利用度，更利于发挥药效。在一定程度上超细粉的含量越高、其粒径越小越有利于有效成分的溶出；虽然同等条件下超细粉溶出率比普通粉高，但超细粉的表面吸收也将增加，有效成分的溶出过程将逐渐达到溶出与吸附平衡。普通粉虽然有效成分释放速度慢，但普通粉能够作为超细粉的补充，维持长时间的药物释放。发明人经过众多尝试之后发现，当普通粉的目数为50～130目、超细粉的目数为200～1000目，并且两者的质量比为1～4.5：1～10时，得到的中药材控释粉具有较高的有效成分溶出率和生物利用度。

本发明提供的中药材控释粉由不同目数的粉体组成，其中粒径较大的普通粉可延长中药材有效成分在体内的作用时间，粒径较小的超细粉能够快速释放有效成分，以此构成各粒径组分协同作用的用药特点，以维持长时间较平稳的血药浓度。本发明提供的中药材控释粉还具有缓释、控释的作用，能够克服普通制剂日给药量大、反复给药、副作用大的缺点。

在本发明中，所述中药材可以为五加科植物、豆科植物和/或桔梗科植物的干燥根中的任意一种或几种；本发明提供的中药控释粉具有较好的专属性和普及性。

优选地，所述中药材为三七、黄芪、党参、红参或西洋参中的一种或几种。

优选地，所述中药材控释粉按质量份数由以下组分组成：

中药材普通粉 1～4份；

中药材超细粉 1～8份。

优选地，所述中药材普通粉的目数为80～100目，所述中药材超细粉的目数为500～800目。

上述中药材控释粉的制备方法，所述方法为分别粉碎中药材并过筛得中药材普通粉和中药材超细粉，然后将中药材普通粉和中药材超细粉混合并灭菌即得中药材控释粉。

优选地，超微粉碎的粉碎时间为5～8分钟，出料温度为35～40℃。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的中药材控释粉能够促进中药有效成分的溶出，尤其可提高难溶性有效成分的生物利用度；其还具有缓释、控释的作用，从而克服了普通制剂日给药量大、反复给药、副作用大的缺点，同时还避免了传统饮片需煎煮而给广大患者带来的诸多麻烦。本发明提供的中药材控释粉能够制备成各种药物剂型，便于药物的调配、服用与贮存，具有较大的推广应用价值。

附图说明

图1为党参粉体平均血药浓度-时间曲线；

图2为红参缓释粉与传统饮片薄层色谱图；1-人参皂苷Rg1、2-红参缓释粉、3-红参传统饮片。

具体实施方式

下面结合说明书附图和具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

实施例1 一种三七控释粉

三七为五加科植物三七(panax notoginseng(Burk)F.H,Chen)的干燥根，是我国传统的名贵中药，具有滋补强壮，活血化瘀，消肿止痛等功效。经药理研究发现三七有强心、抗动脉粥样硬化、降低血黏度、抗血栓形成等作用。

三七粉口服吸收，小肠吸收过程中的黏膜渗透性差是导致其生物利用度低的主要原因。因不同粒径的混合物具有促进药物吸收的特点，因此本实验设计将三七原粉制成不同目数的混合物，以期改善三七原粉的口服吸收，提高其生物利用度。

本实验是将三七捣碎后，经粉碎机粉碎后过100目筛，得三七普通粉；将三七捣碎后，经微粉碎机粉碎，得三七超细粉；按比例充分混合普通粉、超细粉而成为控释粉。其中三七超细粉迅速释放药物，使血药浓度很快达到治疗效果；普通粉药物释放速度较超细粉慢，作为超细粉释药后的快速补充，以维持长时间较平稳的血药浓度。

一种中药材控释粉，其由三七普通粉和三七超细粉按1：1的质量比充分混合而成，其中，三七超细粉经超微粉碎机粉碎后过500目筛，出料温度为35～40℃；三七普通粉捣碎后，经粉碎机粉碎后过100目筛。

具体实验步骤如下：

(1)标准对照品的制备

分别精密称取对照品人参皂甙Rg1、人参皂甙Re及人参皂甙Rb1适量，分别置于25mL量瓶中，加甲醇稀释配制成人参皂甙Rg1为0.62g/L、Re为0.58g/L及Rb1为0.42g/L的标准品溶液。然后分别精密吸取标准品0.5mL与每只家兔的1mL空白血样混匀，经微孔滤膜过滤后，备用。

(2)色谱条件及系统适应性试验

色谱柱：HypersiL ODS(250mm×4.6mm,5μm)；流动相：乙腈-水(20：80)；流速：0.7mL/min；柱温：25℃；检测波长：203nm；进样量：20.0μL。

(3)方法

选用8只家兔禁食24h，其中2只作为空白对照组，以生理盐水灌胃，2只为普通粉组，以三七普通粉灌胃；2只为超细粉组，以三七超细粉灌胃；2只为控释粉组，以三七控释粉灌胃。

粉体每天灌胃前临配成11.8g/L的混悬液，以0.18mg/g的剂量灌胃，每天给药3次，每次间隔6h，给药一天。在最后一次给药后7，8，9，10，11h采血5mL，血样放置3h后，用离心机离心15min(4000r/min)。精密吸取血清2mL，加入3mL甲醇混匀，置恒温振摇提取器中37℃提取1h，取出，离心15min(4000r/min)，取上清液定容至5mL量瓶中，经微孔滤膜过滤，取20.0μL进样测定。

(4)测试结果

①空白对照组无人参皂甙Rb1、Rg1、Re的吸收峰。

②超细粉组给药7h后就有吸收，普通粉组在给药10h后才出现吸收；控释粉组介于超细粉组与普通粉组之间，在8.5h后出现吸收。

③计算超细粉组、普通粉组、控释粉组在给药10h后血清中人参皂甙Rb1，Rg1，Re的相对百分比峰面积(与每只兔的标准对照品吸收峰相比)，结果显示控释粉组实验动物血清中人参皂甙Rb1，Rg1，Re浓度高，这可能是因为三七粉在水中会发生团聚或吸水溶胀现象，超细粉由于表面积急剧增大，出现大量微细颗粒相互吸附的现象，因此不能被水快速润湿分散，阻碍了有效成分溶出。控释粉存在不同比例的不同粒径颗粒，微细颗粒从大颗粒上解吸附下来融入水中，后剩下部分小颗粒吸附作用相对减少，大颗粒随着溶解时间延长也慢慢释放。因此，三七空时分的浓度要高于控释粉的浓度。具体结果参见表1。

表1 给药10h后血清中人参皂甙Rb1、Rg1、Re的相对峰面积(100％)

注：＊标示该组与上一组比较，n为各组兔子数量。

由上表1中的实验结果可知，三七超细粉在家兔体内吸收最快，控释粉次之，普通粉最慢；而控释粉吸收量大。因此，综合吸收速度与吸收量来衡量，三七粉控释粉吸收效果更好。

实施例2 一种黄芪控释粉

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜夹黄芪的干燥根，具有补气固表，利尿脱毒，排脓，敛疮生肌的功能。

中药材超细粉碎以破坏细胞壁为目的，从而提高有效成分的溶出率，超细粉体比表面积大，但是其具有很强的吸附性，因此，有效成分的溶出与粒径的关系并不是简单的线性关系。为此，开展了一系列的试验，具体如下。

一种黄芪控释粉，其由黄芪普通粉、200目黄芪超细粉、500目黄芪超细粉和1000目黄芪超细粉按1:3:5:2的比例组成。其中，黄芪普通粉采用粉碎机粉碎过80目筛即得，黄芪超细粉采用超细粉碎技术粉碎黄芪，分别过200目、500目、1000目即得相应目数的黄芪超细粉。

(一)溶出度

分别精密称定不同粒径黄芪原粉约10g，按《中国兽药典》2015年版规定，采用浆法对不同粒径黄芪主要有效成分溶出度的变化进行研究，记录不同时间段的溶出率。考察不同粒径黄芪体外240min内的溶出行为。为黄芪在生产使用中选择合适的粒径范围并使之既能满足临床需要又能降低生产成本提供依据。

以PBS为溶出介质，温度37℃，料液比为1：50，转速为75r/min进行溶出试验，观察不同黄芪有效成分的溶出规律。

(1)黄芪多糖的溶出规律，实验结果见表2。

表2 黄芪多糖不同时间段的溶出率

由上表2可知，在溶出开始前30～60min，各粒径黄芪的黄芪多糖溶出率差别不大；60min后，黄芪多糖的溶出率大致是：控释粉＞500目＞200目＞1000目＞普通粉。

(2)黄芪甲苷的溶出规律，实验结果见表3。

表3 黄芪甲苷不同时间段的溶出率

由上表3可知，在溶出开始前30～60min，各粒径黄芪的黄芪甲苷溶出率大致规律为：普通粉＞控释粉＞200目＞500目＞1000目；在60min后，黄芪甲苷的溶出率规律大致为控释粉＞500目＞200目＞1000目＞普通粉。

本实验对不同粒径黄芪主要化学成分黄芪多糖、黄芪甲苷的溶出行为进行考察，从各成分的溶出数据可以看出，前60min，各成分溶出规律为普通粉溶出率略占优势，原因可能是80目粗粉的粒径利于溶出介质渗入，而其它目数粒径较小阻碍介质渗入，所以溶出较慢。但在60min后溶出规律大致是控释粉＞500目＞200目＞1000目＞普通粉。

中药材超微粉碎以破坏细胞壁为目的，从而提高有效成分的溶出率，所以在一定范围之内，超细粉的粒径越小，有效成分的溶出率越高；但超细粉的表面吸收也将增加，有效成分的溶出过程将逐渐达到溶出与吸附平衡，若粒径过小，超细粉的表面吸附程度增加，使得有效成分的溶出率降低。因此，在60min后溶出规律大致是控释粉＞500目＞200目＞1000目＞普通粉。可见，随着粒径的减少，所含成分的溶解度并不会无限制的增大，从这个实验看，控释粉比超细粉和普通粉的溶出率要高。

实施例3 一种党参控释粉

党参为桔梗科植物党参的干燥根，具有健脾益肺，养血生津的功效。党参炔苷通常认为是党参的主要药效成分，本实验选择党参炔苷作为检测指标，对普通粉、超细粉、控释粉在大鼠体内的药动学进行比较研究，考察不同粒径粉体对其药动学参数及生物利用度的影响。

一种党参控释粉，其由党参普通粉、500目党参超细粉和1000目党参超细粉按质量比为4.5:0.8:0.2的比例组成。

实验方法如下：

(1)党参炔苷血药浓度测定的方法学制定

A)色谱条件

色谱柱：Thermo Hypersil Gold-C₁₈(150mm×4.6mm,5μm)；以乙腈-水(20：80，V/V)为流动相，流速为1.0mL/min；柱温30℃；检测波长设定为268nm。理论板数按党参炔苷峰计算，不得低于30000。

B)血样的预处理

取各时间点血样0.5mL，抗凝后立即以10000r/min离心10min，分离血浆，于-20℃保存、待测。测定时精密量取冻融血浆0.25mL置具塞离心管中，精密加入乙腈0.75mL，涡旋混合60s，离心10min(5000r/min)，取上层液，置60℃水浴中用氮气吹干，残渣加甲醇100μL溶解，12000r/min离心，取上清液20μL进样。

C)绘制标准曲线

精密称取党参炔苷对照品9.33mg，加甲醇配制成0.0933mg/mL的储备液，密封保存于冰箱冷藏室，待用。党参炔苷标准溶液用空白大鼠血浆配制成党参炔苷质量浓度分别为0.933，2.799，3.732，4.655，9.33，18.66μg/mL的标准溶液6份。按血样处理方法进行预处理，用HPLC法测定峰面积，以血药浓度(X)为横坐标，峰面积积分值(Y)为纵坐标，得标准曲线方程为Y＝8536.8X+1575.3，r＝0.9992。

(2)动物试验

取大鼠(SD大鼠，雄性，体重：200～250g)20只，随机数字法分为4组，每组5只，分别给与党参普通粉、党参500目超细粉、党参1000目超细粉、党参控释粉(给药量2.0g/kg)；实验前12h禁食，给药前取空白血浆，给药后于0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6h，将大鼠用1％戊比妥钠按50mg/kg的剂量腹腔麻醉，经动物眼内眦静脉丛采血，收集与肝素化的1.5mL离心管中。

(3)血药浓度测定结果

采用HPLC法测定不同时间点的党参炔苷血药浓度，平均血药浓度-时间曲线见说明书附图1。

由图1可知，在前3h，各组的血药浓度相当，党参控释粉在3h后的血药浓度最高。

(4)药动学参数

经中国药理学会委员会编制的DAS药动学软件智能化分析，结果显示，4组血药浓度-时间数据均符合于单室模型。具体药动学参数结果见表4。

表4 大鼠口服党参细粉的药动学参数

(5)结论

有研究表明，普通中药口服后有效成分吸收慢，生物利用度低。通过研究党参普通粉、超细粉(500目、1000目)、控释粉的吸收特点，结果表明党参有效成分党参炔苷在大鼠体内的药动学过程为一房室模型，说明党参炔苷在大鼠体内的代谢方式基本相似，这点说明党参经粉碎不同粒径后，有效成分的功效没有改变。

以AUC比AUC计算相对生物利用度，党参普通粉：500目超细粉：1000目超细粉：控释粉＝1：1.12：1.29：1.5；由此可见，党参控释粉的相对生物利用度为党参普通粉的1.5倍，是党参超细粉的1.2～1.3倍；党参控释粉的生物利用度比普通粉提高了50％，比超细粉提高了16.1～33.8％；这表明，党参控释粉吸收加快，生物利用度大幅提高。

控释粉的目的是节省药材，提高中药材应用的经济效益。本实验结果显示，党参控释粉的生物利用度比普通粉和超细粉有不同程度的提高，应用到实际生产中，就可以节省相应比例的党参原材料。

实施例4 一种西洋参控释粉

西洋参作为传统保健品，以冲服、含服方式给药。因此，研究其粒径差异具有实际应用价值。现采用溶出试验，以Rb1为指标比较西洋参普通粉、超细粉、控释粉的溶出度，并通过初步药效学实验对西洋参普通粉、超细粉控释粉的药效学进行比较，以阐明其中的差异。

一种西洋参控释粉，其由西洋参普通粉、200目西洋参超细粉和500目西洋参超细粉按质量比为4.5:4:6的比例组成。

(1)溶出度试验

分别精密称定0.5g西洋参普通粉、200目超细粉、500目超细粉及控释粉各5份，进行溶出试验，并在15分钟、30分钟、60分钟时分别取样，样液经滤纸过滤，吸取滤液适量于蒸发皿中蒸干，残渣以水饱和正丁醇50mL分别转移至分液漏斗中，加蒸馏水振摇提取2次，每次5mL,合并水层。再以水饱和正丁醇振摇提取2次，每次10mL，合并正丁醇提取液，蒸干。残渣以甲醇转移至5mL容量瓶中，甲醇加至刻度，摇匀，得样品溶液。

取处理后的样液20μL注入HPLC色谱仪，记录色谱峰面积，记录溶出度，结果见表5。

表5 西洋参不同粉末不同时间溶出度(％)

由上表5可知，西洋参普通粉、超细粉、控释粉在刚开始的15～30分钟内溶出无明显差异，在短时间内，普通粉、超细粉与控释粉粒径差异并没有显著影响到溶出；随着时间的延长，控释粉的溶出优势表现出来比超细粉和普通粉都要好。

(2)初步药效学试验

将西洋参普通粉、200目超细粉、500目超细粉以及控释粉分别用蒸馏水配成0.01、0.02g/mL的溶液。取小鼠45只，分别9组，每组5只。随机分为对照组(给等容量的蒸馏水)、普通粉组0.2g/kg、普通粉组0.4g/kg；200目超细粉组0.2g/kg、200目超细粉组0.4g/kg；500目超细粉组0.2g/kg、500目超细粉组0.4g/kg；控释粉组0.2g/kg、控释粉组0.4g/kg。

分别连续灌胃(0.2mL/10g)给药4天，第5天灌胃给药1h后按《中医药理学试验》方法分别测耐常压缺氧时间和游泳存活时间(水温21℃)，实验结果见下表6、7。

表6 不同粉体的西洋参对小鼠耐常压缺氧作用

表7 不同粉体的西洋参对小鼠游泳时间的作用

由表6、7的药效学试验结果表明，在相同剂量下，控释粉比超细粉和普通粉在小鼠耐缺氧及体能耐力方面都要好。一方面，是因为超细粉细胞壁破壁率高，西洋参细胞中某些成分在水中难于浸出，但细胞破壁后可直接溶解在体液中，被机体吸收；因此，超细粉的结果好于普通粉。然而，控释粉是综合多种粒径的粉体，其在体液中的释放速度会随着部分小颗粒先释放，较大颗粒后补充；再者更大颗粒作为后续供应。因此，其药效释放时间会更持久，进而提升体内对药材的吸收率。

实施例5 一种红参控释粉

红参为五加科植物的干燥根，为常见的贵重中药，具有提高免疫力，增强体质等功效，其主要成分为人参皂苷Rg1。现通过水溶性浸出物实验、有效成分含量测试、薄层层析试验比较红参普通粉、超细粉、控释粉。

一种红参控释粉，其由红参普通粉、200目超细粉、500目超细粉、800目超细粉按质量比为2.75：1.5：3：1的比例混合而成。其中，红参普通粉过100目筛。

具体实验如下：

(一)水溶性浸出物含量测定

(a)本别准确称量红参普通粉、200目超细粉、500目超细粉、800目超细粉、控释粉及传统饮片各5g，除传统饮片外的各种粒径的粉体分别置保温杯中用适量开水(90℃以上)浸泡三次，第一次20min，第二次15min，第三次10min，用定量滤纸滤去，合并第一、二次滤液，得样品K1，第三次滤液为样品K2；传统饮片按传统方法煎煮三次(加水量、煎煮时间同前)，用定量滤纸滤过，合并第一、二次滤液，得样品Y1；第三次滤液为Y2。将K1、K2、Y1、Y2分别定容至100mL备用。

(b)水溶性浸出物测定

精密吸取(a)各样品液10mL，分别置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，按水溶性浸出物测定法(《中国药典》2015年版)试验，结果见表8。

表8 不同粒径的红参粉体与其传统饮片水溶性浸出物的比较

由上表8的水溶性浸出物实验结果表明，红参普通粉、200目超细粉、500目超细粉、800目超细粉及控释粉分别为饮片的1.21倍、1.76倍、2.09倍、1.56倍、2.62倍。这说明红参药材粉碎后水溶性浸出物的量得到了显著的提高，而其中又以控释粉的水溶性浸出物含量最高。

(二)有效成分(人参皂甙Rg1)含量测定

按《中华人民共和国药典》2015年版一部人参【含量测定】项下操作，结果见表9。

表9 红参不同粒径粉体与其传统饮片人参皂甙含量的比较

由上表9可知，红参不同粒径的粉体的人参皂苷Rg1含量均高于其传统饮片，而又以控释粉的人参皂甙含量最高，这说明控释粉能提高人参皂甙Rg1的溶出率。

(三)薄层层析比较

分别吸取上述(a)项下控释粉样品液、传统饮片样品液5mL，水浴蒸干，加甲醇使其溶解、过滤、滤液作为供试品液；另取人参皂苷Rg1用甲醇溶解，制成0.785mg/mL的对照品溶液。吸取上述供试品溶液、对照品溶液各10μL,分别点于同一块硅胶G薄层板上。以氯仿：醋酸乙酯：甲醇：水(15：40：22：10)为展开剂，上行展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸：乙醇溶液，在105℃烘烤至斑点清晰，结果见说明书附图2，图2中，1为人参皂苷Rg1、2为红参控释粉3为红参传统饮片。

从图2的薄层层析图谱可以看出，控释粉、传统饮片在相同位置均有与对照品相同颜色的斑点，其他成分的斑点也一致，这说明控释粉能保留传统饮片的化学成分。

本实施例的结果表明，红参控释粉的水溶性浸出物、人参皂甙Rg1含量明显高于其传统饮片、普通粉及超细粉。因此，可以认为红参控释粉在提高生物利用度、节省药材是有意义的。

本发明实施例1、4、5同属五加科植物干燥根，通过溶出试验、初步药效学试验、药动学试验证明，该发明的中药材控释粉比普通原粉或超细原粉在生物利用度上有明显优势；有效成分的溶出含量相对更高，在中药材专属性(干燥五加科干燥根)上可以应用。

本发明实施例2、3分别属于豆科植物和桔梗植物，其试验结果表明，控释粉比普通原粉和超细原粉更能以维持长时间较平稳的血药浓度。

控释粉的目的是节省药材，提高中药材应用的经济效益。本实验结果显示，该发明的中药控释粉其生物利用度比普通粉和超细粉有不同程度的提高，应用到实际生产中，可以节省相应比例的中药原材料，减少给药量、减轻副作用。