本发明涉及一种托伐普坦新剂型，特别涉及的是托伐普坦分散片及其制备方法。
背景技术：
：托伐普坦是由otsuka公司开发非肽类选择性抗利尿激素v2受体拮抗剂，2009年5月fda批准托伐普坦片（tolvaptan，samsca）治疗低钠血症，是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。主要用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。近年来报道的多项针对本品用于chf治疗的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。随着托伐普坦片的获准，医生对治疗低钠血症又多了一种新的选择。【产品特点】托伐普坦是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂，利尿作用强，且不伴有电解质排泄的增加，可用于治疗各种水肿性疾病、低钠血症及心衰患者。研究发现，当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低血钠患者中还无相应的研究。托伐普坦片可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。在临床研究中，本品与安慰剂相比，明显升高了患者血浆中的钠离子浓度。托伐普坦片的黑框警告为患者必须在血钠浓度密切的监控的医院里服用。因为血钠浓度如果升高的过快将导致严重的渗透性脱髓鞘综合征出现。托伐普坦是由otsuka公司开发非肽类avp2受体拮抗剂，仅需一日1次口服。近年来报道的多项针对本品用于chf治疗的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高chf患者并发的低血钠。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。常见不良反应为口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。该药已在美国上市，价格为每片（15mg）500美金。分散片是一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。可以加入增溶剂；可以提高托伐普坦难溶性药物的溶出度，适合于服用。对于崩解困难的药物制成片可有利于吸收。片的特点：①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便③肠道残留少，副作用少。技术实现要素：本发明的目的是提供一种托伐普坦分散片及其制备方法。本发明目的通过如下技术方案来实现。本发明托伐普坦分散片由如下成分组成（重量百分比）：托伐普坦1-20%填充剂80-90%崩解剂8-28%粘合剂0.1-6%增溶剂0.1-6%润滑剂0.5-5%。以上为本发明基本处方，可以根据实际需要进行适当调节和删减。托伐普坦是活性成分，优选含量范围1-10%，进一步优选范围1-5%。单位制剂中托伐普坦剂量10-120mg，优选剂量为10-100mg，更优选的剂量为10、20、30、50mg。由于分散片要求在水中可迅速崩解均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。因此对辅料种类及其性能的选择是制备片的关键。发明人经过多次试验，确定了适合托伐普坦分散片的药用辅料及其用量。填充剂选择用来增加片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量。本发明中填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精等中的一种或几种的混合物。用量范围优选80-90%，特别优选80-85%。崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮等药用辅料。用量优选5-50%，特别优选5-10%。增溶剂的种类和用量的选择对于本制剂溶出至关重要。本发明的增溶剂选十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、吐温80、吐温40、司盘60、司盘40中之一或其中几种的混合物，进一步掩盖了托伐普坦的不良怪味，改善了片的口感。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。本发明还提供了托伐普坦分散片的制备方法。本发明托伐普坦分散片可以粉末直接压片法制备。粉末直接压片法制备步骤是：将托伐普坦与填充剂（例如乳糖）、崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。本发明托伐普坦分散片崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜，没有托伐普坦特殊臭味且有香气，特别容易提高患者服药依从性。具体实施方式实施例l处方：制备方法：（1）将托伐普坦粉末（200目）与蔗糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。实施例2处方：制备方法：（1）将托伐普坦粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。实施例3处方：制备方法：（1）将托伐普坦粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。实施例4处方：制备方法：（1）将托伐普坦粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。发明处方工艺制备样品的稳定性考察：将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制备的样品分别放置于稳定性试验箱内，设置温度在40℃、相对湿度75%rh条件下进行三个月加速考察。以崩解时限作为考察指标，证明所发明的片处方工艺的科学性。以上实施例所用托伐普坦原料为辉瑞药业生产；辅料供应厂家为卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。当前第1页12