用于治疗癌症的组合的制作方法
本申请要求于2016年8月24日提交的美国临时申请第62/379,169号和于2017年6月16日提交的美国临时申请第62/521,176号的优先权权益，所述两个美国临时申请均通过全文引用的方式并入本文。
本公开涉及用于治疗受试者的癌症的某些组合，所述组合包含tyro3、axl、mer或c-met的一种或多种抑制剂，以及一种或多种抗pd-1剂或抗pd-l1剂。本公开还提供用于治疗对其需要的受试者的方法，所述方法包含向受试者施用组合，所述组合包含tyro3、axl、mer或c-met的一种或多种抑制剂，以及一种或多种抗pd-1剂或抗pd-l1剂。本公开还涉及利用包含组合的药物组合物治疗受试者的癌症，所述组合包含tyro3、axl、mer或c-met的一种或多种抑制剂，以及一种或多种抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
背景技术：
程序性细胞死亡蛋白1(pd-1，也被称为cd279)是50-55kda的i型跨膜受体。pd-1在活化的t细胞、b细胞和髓系细胞上表达，并且通过阻止t细胞的活化在下调免疫系统中起重要作用。已经鉴定了用于pd-1的两种配体，pd配体1(pd-l1，也被称为cd274)和配体2(pd-l2，也被称为cd273)，所述两种配体都属于b7超家族。pd-l1在包括t细胞、b细胞、内皮细胞和上皮细胞，以及抗原呈递细胞的许多细胞类型上表达。然而，pd-l2在专职抗原呈递细胞，如树突细胞和巨噬细胞上狭窄性地表达。
受体tyro3、axl和mer(统称为“tam”)构成独特的受体酪氨酸激酶家族，因为作为群体，它们在胚胎发育中不起重要作用。反而，它们在贯穿整个生命期间经受持续的挑战和更新的成年组织和器官系统中起到内稳定调控因子的作用。它们的调控作用在成熟的免疫系统、生殖系统、造血系统、血管系统和神经系统中都很突出。tam及其配体--gas6和蛋白s--对这些组织中凋亡细胞和细胞膜的有效吞噬作用至关重要；并且在免疫系统中，它们充当对病原体的先天炎症性应答的多效抑制剂。tam信号传递的缺陷被认为导致人类慢性炎症性和自体免疫疾病，并且异常升高的tam信号传递与癌症进展、转移和对靶向疗法的抗性强烈相关。tam的抑制剂在治疗患有癌症的受试者方面显示出前景。
本文描述治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。本文还描述用于治疗受试者的癌症的药剂，所述药剂包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，所述第二组合物包含抗pd-1剂或抗pd-l1剂。本文还描述用于治疗受试者的癌症的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。本文还描述用于治疗受试者的癌症的组合，所述组合包含(a)包含tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂的第一药物组合物，和(b)包含抗pd-1剂或抗pd-l1剂的第二药物组合物。
技术实现要素：
在实施例中提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供治疗受试者的癌症、改善受试者的癌症的症状、延缓受试者的癌症的发作或延缓受试者的癌症的进展的方法，所述方法包含以下步骤：
(a)确定所述受试者的细胞群体中tyro3、axl、mer或c-met活性的调节是否有缺陷，并且如果tyro3、axl、mer或c-met活性的所述调节是有缺陷的，则
(b)向所述受试者施用包含以下的组合：(i)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(ii)抗pd-1剂或抗pd-l1剂，从而治疗癌症、改善癌症的症状、延缓癌症的发作或延缓癌症的进展。
在实施例中提供治疗受试者的癌症方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂，其中在施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供治疗受试者的癌症方法，其中确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
附图说明
图1示出在ct26同源小鼠模型中单独的tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，或tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂与抗pd-1剂的组合在抑制结肠癌的生长的体内功效。在图例中，“rxdx-106”指代化合物n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺；“α-pd-1ab”指代抗pd-1抗体；“p.o.”指代口服施用或经口管饲施用；“q.d.”指代每天一次；“2x/周”指代每周两次。
图2示出在经治疗小鼠中tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，或tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂与抗pd-1剂的组合在触发ifn-γ的释放的体内功效。在图例中，“rxdx-106”指代化合物n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺；“抗pd-1ab”指代抗pd-1抗体。
具体实施方式
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”，和“所述”包括复数引用。举例来说，术语“细胞”包括一种或多种细胞，包括其混合物。“a和/或b”在本文中用于包括所有以下替代形式：“a”、“b”、“a或b”和“a和b”。
如本文所使用的，术语“n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1-2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺”意指具有化学文摘登记号1437321-24-8并且具有以下化学结构的化合物：
在美国专利第9,029,538号中描述了n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺及其药物学上可接受的盐的制备，所述专利的公开内容以全文引用的方式并入本文。
如本文所使用的，术语“约”意指在所提供的值的加或减10％内，或被舍入至最接近的有效数字，在所有情况下包括所提供的值。在提供范围的情况下，它们包括边界值。
如本文所使用的，术语“施用”意指通过包括但不限于以下的施用途径的生物活性组合物或制剂的递送：静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或其组合。
如本文所使用的，术语“抗pd-1剂”意指能够结合到pd-1并且阻断pd-1与其配体，(如pd-l1和pd-l2)的相互作用的试剂。在实施例中，抗pd-1剂是小分子。在实施例中，抗pd-1剂是抗体。在实施例中，抗pd-1剂是单克隆抗体。在实施例中，抗pd-1剂是人源化抗体。在实施例中，抗pd-1剂是人源化单克隆抗体。在实施例中，抗pd-1剂是完全人类抗体。在实施例中，抗pd-1剂是完全人类单克隆抗体。在实施例中，抗pd-1剂是尼沃单抗。在实施例中，抗pd-1剂是帕博利珠单抗。
如本文所使用的，术语“抗pd-l1剂”意指能够结合到pd-l1并且阻断pd-l1与其受体pd-1的相互作用的试剂。在实施例中，抗pd-l1剂是小分子。在实施例中，抗pd-l1剂是抗体。在实施例中，抗pd-l1剂是单克隆抗体。在实施例中，抗pd-l1剂是人源化抗体。在实施例中，抗pd-l1剂是人源化单克隆抗体。在实施例中，抗pd-l1剂是完全人类抗体。在实施例中，抗pd-l1剂是完全人类单克隆抗体。在实施例中，抗pd-l1剂是阿特珠单抗。在实施例中，抗pd-l1剂是阿维鲁单抗。在实施例中，抗pd-l1剂是德瓦鲁单抗
如本文所使用的，“抗体”意指与另一个分子的特定空间和极性结构特异性地结合并且因此被定义为与所述另一个分子的特定空间和极性结构互补的免疫球蛋白。抗体可以是单克隆或多克隆的，并且可通过本领域熟知的技术如宿主的免疫和血清的收集来制备(多克隆)，或通过制备连续的杂交细胞系和收集分泌蛋白来制备(单克隆)，或通过克隆和表达至少编码天然抗体特异性结合所需的氨基酸序列的核苷酸序列或其诱变型来制备。抗体可包括完整的免疫球蛋白或其片段，所述免疫球蛋白包括各种类别和同种型，如iga、igd、ige、igg1、igg2a、igg2b和igg3、igm等。其片段可包括fab、fv和f(ab')2、fab'等。另外，只要能维持对特定靶点的结合亲合力，则如果合适，就可使用免疫球蛋白或其片段的聚合体、聚合物和偶联物。
如本文所使用的，术语“生物样品”意指从可在诊断或监测测定中使用的生物体获得的样品。样品可以是健康组织、病变组织或疑是病变组织的组织。样品可以是例如在外科手术期间进行的活组织检查。可通过细针抽吸、刮擦或洗涤腔以从所述腔收集细胞或组织来收集样品。样品可以是肿瘤，例如实体和造血肿瘤以及邻近的健康组织。样品可以是单个细胞或组织切片的涂片。所述术语涵盖生物来源的血液和其它液体样品、实体组织样品，如活组织检查标本或组织培养物或由其衍生的细胞及其后代。所述术语涵盖在购置后以任何方式操控，如通过用试剂处理、增溶或富集某些组分的样品。所述术语涵盖临床样品，并且还包括细胞培养物中的细胞、细胞上清液、细胞裂解物、细胞提取物、细胞匀浆、亚细胞组分(包括合成蛋白、血清、血浆、体液和其它生物流体)，以及组织样品。生物样品可含有本质上不与细胞或组织天然地混合的化合物，如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养素、抗生素等。在一个实施例中，将样品保存为冷冻样品或甲醛或多聚甲醛固定的石蜡包埋(ffpe)的组织制备物。举例来说，样品可被包埋在基质中，例如可以是ffpe嵌段或冷冻样品。
如本文所使用的，术语“生物标志物”意指其核酸或蛋白产物的水平相对于受试者的生物状态的方面具有定量浓度差或水平差的一种或多种化合物。术语“生物标志物”在本文中可与术语“标志物”互换使用。可在核酸水平以及多肽水平测量生物标志物的水平。在核酸水平，可测量从受试者的染色体和染色体外基因组(包括例如线粒体基因组)的任何部分转录的核酸基因或转录物。优选地，rna转录物、更优选地rna转录物包括初级转录物、剪接的转录物、可变剪接的转录物，或测量生物标志物的mrna。在多肽水平，可测量生物标志物的前肽原、前肽、成熟肽或分泌肽。生物标志物可单独使用或与一种或多种其它鉴定的生物标志物结合使用，以便允许与本文定义的感兴趣的生物学状态相关。本公开涵盖的生物标志物的具体实例包括tyro3、axl、mer和c-met。
如本文所使用的，术语“癌症”或“肿瘤”可互换使用。这些术语意指存在这样的细胞，所述细胞具有致癌细胞的典型特点，如不受控制的增殖、永生化、转移潜能、快速生长和增殖速率，以及某些特有形态学特征。癌细胞通常呈肿瘤形式，但是这类细胞可单独存在于动物体内，或可以是非致瘤性癌细胞，如白血病细胞。这些术语包括实体肿瘤、软组织肿瘤或转移病灶。如本文所使用的，术语“癌症”包括恶化前癌症以及恶性癌症。在某些实施例中，癌症是实体肿瘤、软组织肿瘤或转移病灶。所述术语还指代针对形成实体肿瘤、血液、骨髓或淋巴系统癌症的细胞类型命名的实体肿瘤。实体肿瘤的实例包括但不限于肉瘤和癌瘤。血液癌症的实例包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。这些术语包括但不限于起源于身体中具体部位的原发性癌症、从其开始的位置扩散至身体其它区部的转移性癌症、缓解后原始的原发性癌症的复发，和第二种原发性癌症，所述第二种原发性癌症是具有与后者不同类型的既往癌症病史的人员的新原发性癌症。
如本文所使用的，术语“化学治疗剂”意指用于治疗病况，特别是癌症的化学物质，如细胞毒性剂或细胞抑制剂。在一些实施例中，化学治疗剂包括本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐。
如本文所使用的，术语“组合”和“与…组合”意指本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐，或本文所公开的组合以及至少一种附加的药物或医药试剂(例如，抗癌试剂)的依次或同时施用。它包括例如同时，或在彼此的数分钟或数小时内，或在同一天，或隔天投予，或以每天计或每周多天或以每周计投予本文公开的化合物，同时在与其同时或并行的时间或至少一部分时间(在所述时间期间投予本文公开的化合物)期间在同一天或隔天或隔周或以定期计施用另一种化合物，如化学治疗剂。举例来说，可每天或每周数天投予本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐，而隔天或隔周或其它时间段，如每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或更多天投予化学治疗剂。
如本文所使用的，在提及特异性或特异性结合时使用的术语“接触”意指两个分子足够接近，使得短程非共价化学相互作用，如范德华力、氢键合、疏水相互作用等主导分子的相互作用。
如本文所使用的，术语“细胞系”意指由克隆细胞衍生的细胞的一代或多代。术语“克隆”或“克隆细胞”意指被扩增以产生表现型类似细胞的分离群体(即“克隆细胞群体”)的单个细胞。
如本文所使用的，术语“pd-1”意指程序性细胞死亡1蛋白。pd-1也被本领域技术人员称为cd279。
如本文所使用的，术语“pd-l1”意指程序性死亡-配体1。pd-l1也被本领域技术人员称为cd274。
如本文所使用的，术语“免疫组织化学”意指利用抗体与抗原特异性结合原理在生物样品、细胞和/或组织切片的细胞中定位抗原(例如，蛋白质)的过程。免疫组织化学染色广泛用于诊断异常细胞，例如在癌性肿瘤中发现的细胞。具体分子标志物具有特定细胞事件如细胞增殖或细胞死亡的特点。可以以多种方式实现抗体-抗原相互作用的可视化。在最常见的情况下，抗体与可催化产生颜色的反应的酶(如过氧化物酶)偶联。替代地，也可将抗体标记为荧光团，从而采用免疫荧光原理。免疫组织化学也可用于评估样品(针对所述样品实行qpcr)中的肿瘤含量，以便解释qpcr结果将受存在的肿瘤组织的量影响的事实。
如本文所使用的，术语“单克隆抗体”、“mab”和“mab”意指这样的抗体，所述抗体是通过仅识别抗原上单一表位的淋巴细胞的单个克隆产生的免疫球蛋白。举例来说，可用于本文公开的方法的单克隆抗体显示对一种或多种酪氨酸激酶的特定表位的单一结合特异性和亲和力。
如本文所使用的，术语“一种或多种分子改变”意指与对应的野生型基因或蛋白质相比，在受试者的一种或多种细胞中基因或蛋白质序列的任何变化。一种或多种分子改变包括但不限于遗传突变、基因扩增、剪接变体、缺失、插入/缺失、基因重排、单核苷酸变异(snv)、插入和异常rna/蛋白质表达。
如本文所使用的，术语“药物学上可接受的盐”意指保留生物有效性和母体化合物的特性的那些盐。
如本文所使用的术语“多克隆抗体”意指能够与在相同或不同抗原上的若干不同具体的抗原决定簇结合或反应的不同抗体分子的组合物。多克隆抗体的抗原特异性的可变性位于构成多克隆抗体的各个抗体的可变区中，特别是在互补性决定区(cdr)中。优选地，通过具有靶酪氨酸激酶或其部分的动物的免疫来制备多克隆抗体。替代地，可通过混合具有对靶酪氨酸激酶的期望特异性的多种单克隆抗体来制备多克隆抗体。
如本文所使用的术语“选择性结合”意指这样的情形，在所述情形中具体的种内或种间结合对的一个成员将不显示与除其具体的种内或种间结合配偶体之外的分子的任何显著结合(例如，小约100倍的亲和力)，这意味着仅发生最小的交叉反应性。
如本文在提及两个分子或一种或多种化合物与分子的复合物的结合中所使用的，术语“特异性”意指与其它分子的明显较小的识别和缺乏与这类其它分子形成稳定复合物相比，彼此间的特异性识别和稳定复合物的形成。优选地，提及结合的“特异性”意指在一种或多种化合物与其它分子或复合物形成复合物的程度上，它与分子或复合物(它对所述分子或复合物具有特异性)形成复合物的至少百分之五十。通常，分子或复合物在其表面上或腔中具有区域，从而在两个结合部分之间产生特异性识别。特异性结合的实例是抗体-抗原相互作用、酶-底物相互作用、多核苷酸杂交和/或双链体形成、细胞受体-配体相互作用等。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”意指施用的将在某种程度上缓解治疗的病症的症状中的一种或多种的一种化合物、多种化合物或化合物的组合的量。在提及癌症的治疗中，治疗有效量意指具有以下效果的量：(1)减小癌症肿瘤的大小、(2)抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)癌症肿瘤转移、(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)癌症肿瘤生长，和/或(4)在一定程度上缓解(或优选地，消除)与癌症相关联的一种或多种症状。
在实施例中提供治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供治疗受试者的癌症、改善受试者的癌症的症状、延缓受试者的癌症的发作或延缓受试者的癌症的进展的方法，所述方法包含以下步骤：
(a)确定所述受试者的细胞群体中tyro3、axl、mer或c-met活性的调节是否有缺陷，并且如果tyro3、axl、mer或c-met活性的所述调节是有缺陷的，则
(b)向所述受试者施用包含以下的组合：(i)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(ii)抗pd-1剂或抗pd-l1剂，从而治疗癌症、改善癌症的症状、延缓癌症的发作或延缓癌症的进展。
在实施例中提供治疗受试者的癌症方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂，其中在施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供治疗受试者的癌症方法，其中确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述组合包含tyro3的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述组合包含axl的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述组合包含mer的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述组合包含c-met的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂是n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺或其药物学上可接受的盐。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述tyro3、axl和/或mer的抑制剂选自n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺、卡博替尼、伯舒替尼、克卓替尼、vandetinib、sunitenib、lesaurtinib、来那替尼、at9283、r406、弗雷替尼、mk-2461、bms-777607、ly2801653、su-14813、s49076、bms-796302、bgb324、阿姆瓦替尼(mp-470)、jnj-28312141、gsk2606414、ki-20227、螺二氢吲哚、unc569、unc1062、unc2025和ldc1267。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述c-met的抑制剂选自n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺、克卓替尼、pf-002341066(辉瑞(pfizer))、卡博替尼、提瓦替尼、onatuzumab、特泼替尼、萨沃替尼、sar-125844(赛诺菲(sanofi))、s-49076(servier)、mgcd-265(mirati)、默莱替尼、格瓦替尼、弗雷替尼、艾米贝珠单抗、卡普替尼、bms-777607(布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司(bristol-myerssquibb))、amg-337(安进公司(amgen))、tas-115(taiho)、ningetinib、metatinib、ly-3164530(礼来公司(elililly))、jnj-38877618(强生公司(johnson&johnson))、abt-700(阿博特(abbott))、bpi9016m(bettapharmaceuticals)、argx-111(argen-x)、amg-208(安进公司)、艾替替尼、x-379(xcovery)、sti-a150x(sorrentotherapeutics)、prs-110(pieris)、mm-131(merrimack)、ktn-0216(koltan)、en1-mab(genmab)、boxitinib、asp-08001(ascepionpharmaceuticals)、asp-08126(ascepionpharmaceuticals)、acmi-0831(abion)，和abn-401(abion)或其药物学上可接受的盐。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述组合包含n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺或其药物学上可接受的盐，和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述组合包含克卓替尼或其药物学上可接受的盐，和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是单克隆抗体。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述单克隆抗体是完全人类单克隆抗体。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂选自尼沃单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是尼沃单抗。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是帕博利珠单抗。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是阿特珠单抗。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是阿维鲁单抗。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是德瓦鲁单抗。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中向所述受试者同时施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂和所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中向所述受试者依次施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂和所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中向所述受试者经口施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中向所述受试者静脉内施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中向所述受试者经口施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，并且向所述受试者静脉内施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每3周向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以每3周四剂向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以每千克受试者重量2mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以每千克受试者重量3mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以以下的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂：每千克受试者重量约1mg、或每千克受试者重量约2mg、或每千克受试者重量约3mg、或每千克受试者重量约4mg、或每千克受试者重量约5mg、或每千克受试者重量约6mg、或每千克受试者重量约7mg、或每千克受试者重量约8mg、或每千克受试者重量约9mg、或每千克受试者重量约10mg、或每千克受试者重量约11mg、或每千克受试者重量约12mg、或每千克受试者重量约13mg、或每千克受试者重量约14mg、或每千克受试者重量约15mg、或每千克受试者重量约16mg、或每千克受试者重量约17mg、或每千克受试者重量约18mg、或每千克受试者重量约19mg、或每千克受试者重量约20mg、或每千克受试者重量约25mg、或每千克受试者重量约30mg、或每千克受试者重量约35mg、或每千克受试者重量约40mg、或每千克受试者重量约45mg、或每千克受试者重量约50mg、或每千克受试者重量约55mg、或每千克受试者重量约60mg、或每千克受试者重量约65mg、或每千克受试者重量约70mg、或每千克受试者重量约75mg、或每千克受试者重量约80mg、或每千克受试者重量约85mg、或每千克受试者重量约90mg、或每千克受试者重量约95mg、或每千克受试者重量约100mg、或每千克受试者重量约125mg、或每千克受试者重量约150mg、或每千克受试者重量约200mg、或每千克受试者重量约225mg、或每千克受试者重量约250mg、或每千克受试者重量约275mg、或每千克受试者重量约300mg、或每千克受试者重量约325mg、或每千克受试者重量约350mg、或每千克受试者重量约375mg、或每千克受试者重量约400mg、或每千克受试者重量约425mg、或每千克受试者重量约450mg、或每千克受试者重量约475mg、或每千克受试者重量约500mg。在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以每3周200mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以每千克受试者重量10mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每周两次以每千克所述受试者重量10mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每3周向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每1周、或每2周、或每3周、或每4周、或每5周、或每6周、或每7周、或每8周、或每3个月、或每4个月、或每5个月、或每6个月、或每7个月、或每8个月、或每9个月、或每10个月、或每11个月、或每12个月向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每周两次向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每3周以每千克所述受试者重量3mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每3周以200mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每周两次以每千克所述受试者重量10mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每3周以每千克所述受试者重量3mg的剂量(共4剂)向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每天至少一次向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中每天至少一次、或每天两次、或每天三次、或每天四次、或每天五次、或每天六次、或每天七次、或每天八次、或每天九次、或每天十次向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约1000mg的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以以下的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂：每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约750mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约650mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约575mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约550mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约525mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约500mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约475mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约450mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约425mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约400mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约375mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约350mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约325mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约300mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约275mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约250mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约225mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约200mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约175mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约150mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约125mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约100mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约75mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约50mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约25mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约20mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约15mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约10mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约5mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约2.5mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约2mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约1mg。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约30mg的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中以以下的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂：1mg、或约5mg、或约10mg、或约15mg、或约20mg、或约25mg、或约30mg、或约35mg、或约40mg、或约45mg、或约50mg、或约55mg、或约60mg、或约65mg、或约70mg、或约75mg、或约80mg、或约85mg、或约90mg、或约95mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约425mg、或约450mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约675mg、或约700mg、或约725mg、或约750mg、或约775mg、或约800mgmg、或约825mg、或约850mg、或约875mg、或约900mg、或约925mg、或约950mg、或约975mg、或约1000mg、或约1100mg、或约1200mgmg、或约1300mg、或约1400mg、或约1500mg、或约1600mg、或约1700mg、或约1800mg、或约1900mg、或约2000mg。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中在施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中在施用所述tyro3的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中在施用所述axl的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在axl中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中在施用所述mer的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在mer中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中在施用所述c-met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在c-met中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症选自心脏肉瘤、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如肾(腺癌、维尔姆斯氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏，例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；骨，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；生殖系统，例如妇科、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)和与女性生殖器相关联的其它部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器相关联的其它部位；血液系统，例如血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、上腭和口部的其它区部、腮腺、和唾液腺的其它区部、扁桃体、口咽部、鼻咽部、梨状窝、下咽部、以及唇、口腔和咽中的其它部位；皮肤，例如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；和其它组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑色素瘤和附器、乳房、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺以及相关结构、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症选自肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、支气管癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃部癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠癌、泌尿生殖道癌、肾癌、维尔姆斯氏肿瘤、肾胚细胞瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤、胰高血糖素瘤、骨癌、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、颅骨癌、骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌、粒层-泡膜细胞瘤、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌瘤)、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、口腔癌、腮腺癌、唾液腺癌、扁桃体癌、口咽癌、鼻咽癌、梨状窝癌、下咽癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、肾上腺癌、神经母细胞瘤；眼癌、眼内黑色素瘤和附器、乳腺癌、头部和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症选自肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃部癌、胃癌、胰腺癌、卡波济氏肉瘤、肾癌、维尔姆斯氏肿瘤、肾胚细胞瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、头部和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。
在实施例中提供本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症选自肺癌(nsclc和sclc)、头部或颈部癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛门区癌、胃部癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和脊柱轴肿瘤。
在实施例中提供试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)第一组合物，其包含tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂；
(b)第二组合物，其包含抗pd-1剂或抗pd-l1剂；和
(c)使用所述第一组合物和所述第二组合物治疗受试者的癌症的说明书。
在实施例中提供用于治疗受试者的癌症的药剂，所述药剂包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，所述第二组合物包含抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于治疗受试者的癌症的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于治疗受试者的癌症的组合，所述组合包含(a)包含tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂的第一药物组合物，和(b)包含抗pd-1剂或抗pd-l1剂的第二药物组合物。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中在施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变，其包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，和(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述组合包含tyro3的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述组合包含的axl的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述组合包含mer的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述组合包含c-met的抑制剂和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述组合包含n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺或其药物学上可接受的盐，和抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是单克隆抗体。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述单克隆抗体是完全人类单克隆抗体。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂选自尼沃单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是尼沃单抗。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中抗pd-1剂或抗pd-l1剂是帕博利珠单抗。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是阿特珠单抗。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是阿维鲁单抗。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂是德瓦鲁单抗。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中向所述受试者同时施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂和所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中向所述受试者依次施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂和所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中向所述受试者经口施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中向所述受试者静脉内施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中向所述受试者腹膜内施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中向所述受试者经口施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，并且向所述受试者静脉内施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中向所述受试者经口施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂，并且向所述受试者腹膜内施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每3周向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以每3周四剂向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每周向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以每周二剂向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以每千克所述受试者重量3mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每3周向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每3周以每千克所述受试者重量3mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每3周以每千克所述受试者重量3mg的剂量(共4剂)向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以每千克所述受试者重量10mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每周两次向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每周两次以每千克所述受试者重量10mg的剂量向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每周以每千克所述受试者重量10mg的剂量(共2剂)向所述受试者施用所述抗pd-1剂或抗pd-l1剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每天至少一次向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中每天一次、或每天两次、或每天三次、或每天四次、或每天五次、或每天六次、或每天七次、或每天八次、或每天九次、或每天十次向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约1000mg的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约1000mg的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。在实施例中提供本文所述方法中的任一种，其中以以下的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂：每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约750mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约650mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约575mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约550mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约525mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约500mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约475mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约450mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约425mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约400mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约375mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约350mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约325mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约300mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约275mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约250mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约225mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约200mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约175mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约150mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约125mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约100mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约75mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约50mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约25mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约20mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约15mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约10mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约5mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约2.5mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约2mg、或每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约1mg。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以每千克受试者重量约0.1mg至每千克受试者重量约30mg的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中以以下的剂量向所述受试者施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂：1mg、或约5mg、或约10mg、或约15mg、或约20mg、或约25mg、或约30mg、或约35mg、或约40mg、或约45mg、或约50mg、或约55mg、或约60mg、或约65mg、或约70mg、或约75mg、或约80mg、或约85mg、或约90mg、或约95mg、或约100mg、或约125mg、或约150mg、或约175mg、或约200mg、或约225mg、或约250mg、或约275mg、或约300mg、或约325mg、或约350mg、或约375mg、或约400mg、或约425mg、或约450mg、或约475mg、或约500mg、或约525mg、或约550mg、或约575mg、或约600mg、或约625mg、或约650mg、或约675mg、或约700mg、或约725mg、或约750mg、或约775mg、或约800mgmg、或约825mg、或约850mg、或约875mg、或约900mg、或约925mg、或约950mg、或约975mg、或约1000mg、或约1100mg、或约1200mgmg、或约1300mg、或约1400mg、或约1500mg、或约1600mg、或约1700mg、或约1800mg、或约1900mg、或约2000mg。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂是n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺及其药物学上可接受的盐。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中在施用所述tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3、axl、mer或c-met中的一个或多个中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中在施用所述tyro3的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在tyro3中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中在施用所述axl的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在axl中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中在施用所述mer的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在mer中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中在施用所述c-met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在c-met中具有至少一种分子改变。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述癌症选自心脏肉瘤、肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如肾(腺癌、维尔姆斯氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏，例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；骨，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；生殖系统，例如妇科、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)和与女性生殖器相关联的其它部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器相关联的其它部位；血液系统，例如血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、上腭和口部的其它区部、腮腺、和唾液腺的其它区部、扁桃体、口咽部、鼻咽部、梨状窝、下咽部、以及唇、口腔和咽中的其它部位；皮肤，例如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；和其它组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑色素瘤和附器、乳房、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺以及相关结构、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述癌症选自肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、支气管癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃部癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠癌、泌尿生殖道癌、肾癌、维尔姆斯氏肿瘤、肾胚细胞瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤、胰高血糖素瘤、骨癌、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、颅骨癌、骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌、粒层-泡膜细胞瘤、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌瘤)、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、口腔癌、腮腺癌、唾液腺癌、扁桃体癌、口咽癌、鼻咽癌、梨状窝癌、下咽癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、肾上腺癌、神经母细胞瘤；眼癌、眼内黑色素瘤和附器、乳腺癌、头部和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述癌症选自肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃部癌、胃癌、胰腺癌、卡波济氏肉瘤、肾癌、维尔姆斯氏肿瘤、肾胚细胞瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、头部和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。
在实施例中提供用于本文所述用途的组合中的任一种，其中所述癌症选自肺癌(nsclc和sclc)、头部或颈部癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛门区癌、胃部癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和脊柱轴肿瘤。
在另一个实施例中提供治疗方法和用途，其包含向需要这类治疗的哺乳动物单独施用或与另一种治疗剂或缓解剂组合施用本文公开的一种或多种化合物，或其药物学上可接受的盐，或其药物学上可接受的盐。在实施例中，哺乳动物是人类。在其它实施例中，哺乳动物是狗或猫。
在另一个实施例中提供用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，所述方法包含向哺乳动物施用治疗有效量的本文公开的一种或多种化合物，或其药物学上可接受的盐，或其药物学上可接受的盐。
在实施例中提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂、(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂，和(c)抗肿瘤剂，所述(a)(b)(c)在一起的量在治疗所述异常细胞生长方面有效。在一些实施例中，抗肿瘤剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、辐射物、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。
在实施例中提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂、(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂，和(c)抗癌治疗剂或缓解剂，所述(a)(b)(c)在一起的量在治疗所述癌症方面有效。在一些这类实施例中，一种或多种抗癌治疗剂选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂，所述一种或多种抗癌治疗剂在一起的量在治疗所述癌症方面有效。
在实施例中提供用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)tyro3、axl、mer或c-met的抑制剂、(b)抗pd-1剂或抗pd-l1剂，和(c)选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质，所述(a)(b)(c)在一起的量在治疗所述癌症方面有效。
本文公开的化合物的实施例中的每个可与本文所述的化合物的一个或多个其它实施例组合，所述一个或多个其它实施例与其组合的一个或多个实施例不一致。另外，本文公开的实施例中的每个在其范围内设想了本文公开的化合物的药物学上可接受的盐。因此，短语“或其药物学上可接受的盐”隐含在本文所述的所有化合物的描述中。
在另一个实施例中提供用于治疗癌症和细胞增殖性病症的方法。
在另一个实施例中提供用于治疗包括以下的具体类型的癌症的方法：癌瘤、鳞状细胞癌、髓系或淋巴系造血肿瘤、间充质来源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸形恶瘤、骨肉瘤、色素性干皮病、血管肉瘤、胶质母细胞瘤、胆管癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、血管肉瘤、epitheloidhemangiothelioma、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌、卡波济氏肉瘤和胰腺癌。
在另一个实施例中提供用于治疗如但不限于以下的具体类型的癌症的方法：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞肾细胞癌、浸润性导管癌(乳房)、葡萄膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、胰腺癌和成神经管细胞瘤。
在另一个实施例中提供用于治疗如但不限于以下的细胞增殖性病症的方法：良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、动脉粥样硬化和涉及血管平滑肌增殖或新生内膜形成的病况(如血管成形术或手术后再狭窄)、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、视网膜病(包括糖尿病和新生儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、移植血管疾病(如血管或器官移植后可发生)、肢端肥大症和继发于肢端肥大症的病症，以及其中涉及igf/igf-1r信号传递的其它肥大病况，如纤维化肺病、与慢性或急性氧化应激或高氧诱导的组织损伤相关的病理，以及其中涉及升高的igf水平或igf-1r活性的代谢病症，如肥胖。
在另一个实施例中提供影响肿瘤血管生成和转移抑制的方法。
在一些实施例中，在生物样品中检测的一种或多种分子改变涉及至少两种、至少三种或至少四种生物标志物。在一些实施例中，从包括使生物样品与对生物标志物特异性的一种或多种抗体或其片段接触的测定获取生物样品中一种或多种分子改变的存在的知识。在一些实施例中，特异性抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，生物样品同时与特异性抗体中的一种或多种接触。在一些实施例中，生物样品依次与特异性抗体接触。在一些实施例中，一种或多种分子改变引起tyro3、axl、mer或c-met生物标志物中的一个或多个的表达升高。在一些实施例中，从测定获取一种或多种分子改变的知识，在所述测定中，确定一种或多种生物标志物的表达是否升高包括：(a)确定生物样品中的一种或多种生物标志物的表达水平；和(b)将确定的表达水平与参考表达水平进行比较。在一些实施例中，从基于抗体的测定获取一种或多种分子改变的知识。在一些实施例中，基于抗体的测定选自由以下组成的组：elisa、免疫组织化学、蛋白质印迹法、质谱、流式细胞术、蛋白质微阵列、免疫荧光和多重检测测定。在一些实施例中，基于抗体的测定包括免疫组织化学分析。
在一些实施例中，本文公开的方法的实施方案包括在施用步骤之前，从第二分析测定获取在受试者的癌症中的基因改变的知识，其中第二分析测定选自由以下组成的组：毛细管电泳、核酸测序、多肽测序、限制性消化、基于核酸扩增的测定、核酸杂交测定、比较基因组杂交、实时pcr、定量逆转录pcr(qrt-pcr)、pcr-rflp测定、hplc、质谱基因分型、荧光原位杂交(fish)、下一代测序(ngs)和激酶活性测定。在一些实施例中，癌症是选自由以下组成的组的癌症：间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、结肠直肠癌(crc)、胆管癌、胃癌、成胶质细胞瘤(gbm)、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、鳞状细胞肺癌、神经母细胞瘤(nb)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌和乳头状甲状腺癌。在一些实施例中，从同时对多个生物样品执行的测定获得一种或多种分子改变的知识。在一些实施例中，多个生物样品包括至少6个、12个、24个、48个、96个、200个、384个、400个、500个、1000个、1500或3000个样品。在一些实施例中，所述一种或多种分子改变选自基因突变、基因扩增、基因重排、单核苷酸变异(snv)、缺失、插入、indel突变、单核苷酸点突变(snp)、表观遗传改变、剪接变体、rna/蛋白质过表达、异常rna/蛋白质表达，及其任何组合。在一些实施例中，一种或多种分子改变包括在生物标志物基因的编码序列内插入异源核酸序列。在一些实施例中，插入形成编码融合肽的嵌合核酸序列。在一些实施例中，获取一种或多种分子改变的知识进一步包括确定包含一种或多种分子改变的核酸序列和/或氨基酸序列。
一些实施例提供与一种或多种化学治疗剂或放射疗法(如通常施用以治疗癌症、改善癌症的症状或预防或延缓癌症的发作的放射疗法)组合的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的一种或多种化合物，或其药物学上可接受的盐。这类试剂可包括但不限于抗激素剂(如抗雌激素、抗雄激素和芳香酶抑制剂)、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、靶向微管的试剂、铂基试剂、烷化剂、dna损伤或嵌入剂、抗肿瘤药、抗代谢物、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mtor抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和缺氧应答抑制剂。
一些实施例提供产品或试剂盒作为用于在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的组合制备物，所述产品或试剂盒包含本文公开的一种或多种化合物，或其药物学上可接受的盐，以及一种或多种化学治疗剂。
一些实施例提供用作药剂的如本文公开的一种或多种化合物，或其药物学上可接受的盐。
一些实施例提供如本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐在具有抗肿瘤活性的药剂的制造中的用途。
一些实施例包括本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌和结肠直肠癌。一些实施例是本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症是非小细胞肺癌。一些实施例包括本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症是乳头状甲状腺癌。一些实施例包括本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症是是神经母细胞瘤。一些实施例包括本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症是胰腺癌。一些实施例包括本文所述的方法中的任一种，其中所述癌症是结肠直肠癌。
除非另有说明，否则本文中所有提及所公开的化合物或其药物学上可接受的盐包括对其盐、溶剂化物、水合物和复合物的提及，以及对其盐的溶剂化物、水合物和复合物的提及，包括其多晶型物、立体异构体和同位素标记的型式。
本文公开的化合物可以以药物学上可接受的盐，如例如本文提供的化学式中的一个的化合物的酸加成盐和碱加成盐的形式存在。如本文所使用的，术语“药物学上可接受的盐”指代保留母体化合物的生物有效性和特性的那些盐。除非另有指示，否则如本文所用的短语“一种或多种药物学上可接受的盐”包括可存在于本文公开的化学式的化合物中的酸性或碱性基团的盐。
举例来说，在性质上是碱性的本文所公开的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。尽管这类盐对于哺乳动物的施用必须是药物学上可接受的，但在实践中通常期望最初将本文公开的化合物作为药物学上不可接受的盐从反应混合物中分离出来，并将后者转化为游离碱并随后转化为药物学上可接受的酸加成盐。可通过在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本等当量的所选矿物酸或有机酸处理碱化合物来制备本文公开的碱化合物的酸加成盐。在蒸发溶剂后，获得期望的固体盐。通过向溶液中添加适当的矿物酸或有机酸，还可从在有机溶剂中的游离碱溶液中沉淀出期望的酸式盐。
可用于制备这类碱性化合物的药物学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐的那些酸。
盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸(如氯苯甲酸、甲基苯甲酸、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸酯和甲氧基苯甲酸)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、乙二胺四乙酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、乙二酸盐、乙醇盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙二醇盐、庚酸盐、己炔-1,6-二油酸盐、己基间苯二甲酸盐、氢化胺、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫氰酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸酯、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、亚乙酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
包括碱性部分如氨基的本文公开的化合物可与除上述酸之外的各种氨基酸形成药物学上可接受的盐。
性质上是酸性的本文公开的那些化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备的。作为试剂用于制备本文公开的化合物的药物学上可接受的碱式盐的化学碱是与本文的酸性化合物形成无毒碱式盐的化学碱。这些盐可通过任何合适的方法制备，例如用无机或有机碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。这些盐也可通过用含有期望药理学上可接受的阳离子的含水溶液处理对应的酸性化合物，并且然后将所得溶液蒸发至干燥(优选地在减压下蒸发)来制备。替代地，它们也可通过将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属醇盐混合在一起，并且然后以与以前相同的方式蒸发所得溶液至干燥来制备。在任一种情况下，优选地化学采用化学计量量的试剂以确保反应的完全性和期望最终产物的最大产率。
可作为试剂用于制备本文公开的化合物(在性质上是酸性的)的药物学上可接受的碱式盐的化学碱是与这类化合物形成无毒的碱式盐的那些。这类无毒碱式盐包括但不限于衍生自这类药理学上可接受的阳离子(如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁))的那些盐、铵或水-可溶性胺加成盐如n-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，和低级链烷醇铵和药物学上可接受的有机胺的其它碱式盐。
也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述，参见stahl和wermuth的“《药物盐手册：性质、选择和使用(handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)》”(德国魏因海姆威利出版社,2002(wiley-vch,weinheim,germany,2002))。
本文公开的化合物的盐可根据本领域技术人员已知的方法来制备。本发明化合物的药物学上可接受的盐可通过将化合物的溶液和期望的酸或碱(视情况而定)混合在一起而容易地制备。盐可从溶液中沉淀出来并且通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离程度可从完全电离改变到几乎不电离。
本领域的技术人员将理解，本文公开的具有碱性官能团的游离碱形式的化合物可通过用化学计量过量的适当的酸处理而转化成酸加成盐。通常在含水溶剂的存在下，并且约0℃至100℃之间的温度下，可通过用化学计量过量的合适的碱(如碳酸钾或氢氧化钠)处理将本文公开的化合物的酸加成盐再转化成对应的游离碱。可通过常规手段(如用有机溶剂萃取)来分离游离碱形式。另外，本文公开的化合物的酸加成盐可通过利用盐的不同溶解度、酸的挥发性或酸性，或通过用适当负载的离子交换树脂处理来互换。举例来说，互换可受到本文公开的化合物的盐与稍化学计量过量的酸(其比起始盐的酸组分的pk低)的反应的影响。这种转化是通常在约0℃至溶剂(其用作用于程序的介质)的沸点之间的温度下实行。通常通过游离碱形式的中间性，与碱加成盐的类似交换是可能的。
本文公开的化合物的药物学上可接受的盐可通过以下方法中的一种或多种来制备：(i)通过使本文公开的化合物与期望的酸或碱反应；(ii)通过从合适的本文公开的化合物的前体中去除酸或碱不稳定保护基团，或通过使用期望的酸或碱使合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或(iii)通过与适当的酸或碱反应将本文公开的化合物的一种盐转化为另一种盐或通过合适的离子交换柱。
所有三种反应通常在溶液中实行。所得盐可沉淀出来并通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂回收。所得盐中的电离程度可从完全电离改变到几乎不电离。
本文公开的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这类情况下，非化学计量将是常态。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本文公开的化合物和一种或多种药物学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂是水时，采用术语“水合物”。根据本文公开的实施例的药物学上可接受的溶剂化物包括水合物和溶剂化物，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如d2o、d6-丙酮、d6-dmso。
本文公开的范围内还包括复合物，如包合物、药品-宿主包合复合物，其中与前述溶剂化物相比，药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组分的药品的复合物，其可以是化学计量或非化学计量的量。所得复合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。对于这类复合物的综述，参见haleblian,《药学科学杂志(haleblian,j.pharm.sci.)》,1975,64(8):1269-1288，其公开内容以全文引用的方式并入本文。
在下文中对本文公开的化合物的提及包括对其盐、溶剂化物和复合物的提及，以及对其盐的溶剂化物和复合物的提及。
本文公开的化合物包括如在下文中定义的所有多晶型和其晶体习性、其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)和本文公开的同位素标记的化合物。
本文公开的化合物可具有不对称碳原子。本文公开的化合物的碳-碳键可使用实线、实心楔或点状楔来描绘。使用实线描绘与不对称碳原子的键意在指示包括在所述碳原子上的所有可能的立体异构体(例如，具体的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心或点状楔来描绘与不对称碳原子的键意在指示仅包括所示的立体异构体。本文公开的化合物可能含有多于一个不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘与不对称碳原子的键意在指示包括所有可能的立体异构体。举例来说，除非另有陈述，否则本文公开的化合物可以作为对映异构体和非对映异构体或作为其外消旋体和混合物存在。使用实线描绘与本文公开的一种或多种化合物中的一个或多个不对称碳原子的键，和使用实心或点状楔描绘与同一化合物中的其它不对称碳原子的键意在指示存在非对映异构体的混合物。
本文公开的含有一个或多个不对称碳原子的化合物可作为两种或更多种立体异构体(如外消旋体、对映体或非对映体)存在。本文化学式的化合物的立体异构体可包括本文公开的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体(如(r)和(s)对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体和互变异构体，所述化合物包括表现出多于一种类型的异构体的化合物；及其混合物(如外消旋体和非对映体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子是光学活性的(例如d-乳酸盐或1-赖氨酸)，或外消旋的(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上面提及的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均相形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或团聚体，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种晶体包含单一对映体。
本文公开的化合物可表现出互变异构和结构同分异构现象。举例来说，化合物可以以若干种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，以及酮和烯胺形式和几何异构体及其混合物。所有这类互变异构形式都包括在本文公开的化合物的范围内。互变异构体作为溶液中的互变异构体组的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。尽管可描述一种互变异构体，但本文公开的化合物意在涵盖所提供的化学式的化合物的所有互变异构体。
另外，本文公开的化合物中的一些可形成阻转异构体(例如取代的联芳基)。阻转异构体是构象立体异构体，其在围绕分子中单个键的旋转被阻止或极大减慢时发生，这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和单个键两端处的取代基是不对称的。阻转异构体的相互转化足够慢以允许在预定条件下分离和隔离。对热外消旋化的能垒可通过形成手性轴的一个或多个键的自由旋转的空间位阻来确定。
在本文公开的一种或多种化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺式/反式(或z/e)异构体是可能的。顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术例如色谱法和分级结晶法来分离。
用于制备/隔离各个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
替代地，可使外消旋体(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物例如醇反应，或在其中化合物含有酸性或碱性部分的情况中，与酸或碱(如酒石酸或1-苯乙胺)反应。所得的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶法分离，并且通过本领域技术人员熟知的手段将非对映异构体中的一种或两种转化为对应的纯对映异构体(一种或多种)。
使用色谱法，通常是hplc，在不对称树脂上进行，流动相由烃(通常是庚烷或己烷)组成，含有0％至50％(通常2％至20％)异丙醇以及0％至5％烷基胺(通常0.1％二乙胺)，可获得富含对映异构形式的本文公开的手性化合物(和其手性前体)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体团聚体；参见例如eleliel的“《有机化合物的立体化学(stereochemistryoforganiccompounds)》”(威利,纽约,1994)，其公开内容以全文引用的方式并入本文。
如本文所使用的，术语“对映体纯”描述作为单一对映体存在并且在对映体过量(e.e.)方面进行描述的一种或多种化合物。优选地，其中化合物作为对映体存在，对映体以大于或等于约80％的对映体过量、更优选地大于或等于约90％的对映体过量、更优选地大于或等于约95％的对映体过量、更优选地大于或等于约98％的对映体过量、最优选地大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如本文所用的“非对映异构纯”描述作为非对映异构体存在并且在非对映异构体过量(d.e.)方面进行描述的一种或多种化合物。优选地，其中化合物作为非对映异构体存在，非对映异构体以大于或等于约80％的非对映异构体过量、更优选地大于或等于约90％的非对映异构体过量、更优选地大于或等于约95％的非对映异构体过量、更优选地大于或等于约98％的非对映异构体过量、最优选地大于或等于约99％的非对映异构体过量存在。
在另一个实施例中包括同位素标记的化合物，其等同于所提供的化学式中的一种中所列出的那些，但是一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子所代替。
使用适当的同位素标记的试剂代替另外采用的非标记试剂，通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的那些的工艺来制备本文公开的同位素标记的化合物。
可并入本文公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，如但不限于2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。本文公开的某些同位素标记的化合物，例如放射性同位素如3h和14c被并入的那些化合物可用于药品和/或底物组织分布测定。氚(即3h)和碳-14(即14c)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。进一步地，用较重的同位素如氘(即2h)取代可提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并且因此在某些情况下可能是优选的。本文公开的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员实行程序来制备。根据本公开的药物学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如d2o、d6-丙酮、d6-dmso。
本文公开的旨在用于药物用途的化合物可作为结晶或无定形产品或其混合物施用。它们可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得作为例如固体塞、粉末或薄膜。微波或射频干燥可用于此目的。
一些实施例涉及在用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的药剂的制造中，如本文中所描述的化合物中的任一种或其药物学上可接受的盐的用途。在另一个实施例中提供如本文中所描述的化合物中的任一种或其药物学上可接受的盐在用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的药剂的制造中的用途，其中异常细胞生长是癌性或非癌性的。在一些实施例中，异常细胞生长是癌性的。在另一个实施例中，异常细胞生长是非癌性的。
一些实施例涉及用作药剂的本文中所描述的化合物中的任一种或其药物学上可接受的盐。一些实施例涉及上述化合物中的任一种或其药物学上可接受的盐对于用于治疗异常细胞生长的药剂的制造的用途。
一些实施例涉及包含本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐的组合物(例如，药物组合物)。在另一个实施例中提供药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的一种或多种化合物或药物学上可接受的盐、一种或多种药物学上可接受的载体，和任选地至少一种附加的医药或药物试剂。在一些实施例中，至少一种附加的医药或药物试剂是如下所述的抗癌剂。
药物学上可接受的载体可包含常规的药物载体或赋形剂。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(如水合物和溶剂化物)。如果需要，药物组合物可含有附加成分，如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，对于经口施用，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)和粘结试剂(如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常可用于制片目的。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充的明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当对于经口施用期望含水悬浮液或酏剂时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料组合，并且如果需要，还可与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)组合。
药物组合物可以例如是适合于经口施用的片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液悬浮液的形式，适合于肠胃外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液形式，适合于局部施用的软膏或乳膏的形式，或适合于直肠施用的栓剂形式。
示例性肠胃外施用形式包括溶液或无菌含水溶液中的活性化合物的悬浮液，例如，丙二醇含水溶液或葡萄糖含水溶液。如果需要，这类剂型可以适当地缓冲。
药物组合物可以是适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。
在一些实施例中，组合物包含治疗有效量的本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐，以及一种或多种药物学上可接受的载体。
可将本文公开的化合物或其药物学上可接受的盐以技术人员认可合适的任何药物形式调配成如下所述的药物组合物。本文公开的药物组合物包含治疗有效量的本文公开的至少一种化合物和惰性的药物学上可接受的载体或稀释剂。
为治疗或预防由tyro3、axl、mer或c-met或其组合介导的疾病或病况，本文公开的药物组合物以合适的制剂施用，所述制剂通过组合治疗有效量的本文公开的至少一种化合物或其药物学上可接受的盐与一种或多种药物学上合适的载体来制备，所述载体可选自例如促进活性化合物加工成最终药物制备物的稀释剂、赋形剂和助剂。
采用的药物载体可以是固体或液体。示例性固体载体是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可包括本领域已知的延时或时间释放材料，如单独的甘油单硬脂酸酯或二硬脂酸甘油酯或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起。可添加另外的添加剂或赋形剂以实现期望的制剂特性。举例来说，可添加生物利用度增强剂(如labrasol、gelucire等)，或调配剂，如cmc(羧甲基纤维素)、pg(丙二醇)或peg(聚乙二醇)。例如在制备胶囊制剂时可添加
如果使用固体载体，则制剂可以是片剂，放入以粉末或粒料形式的硬明胶胶囊中，或形成为糖衣锭或锭剂。固体载体的量可变化，但通常将为约25mg至约1g。如果使用液体载体，则调配物可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、安瓿或小瓶中的无菌可注射溶液或悬浮液或非含水液体悬浮液的形式。如果使用半固体载体，则调配物可以是硬和软明胶胶囊制剂的形式。本发明的组合物以适合于施用方式(例如肠胃外或经口施用)的单位剂型制备。
为了获得稳定的水溶性剂型，也可将本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐溶解在有机或无机酸的含水溶液，如0.3m琥珀酸或柠檬酸溶液中。如果不能获得可溶性盐形式，则可将化合物或盐溶解在合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的实例包括醇、丙二醇、聚乙二醇300，聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度范围为总体积的0％至60％。在示例性实施例中，将本文公开的一种或多种化合物或其药物学上可接受的盐溶解在dmso中并用水稀释。组合物还可以是盐形式的活性成分在适当的含水媒剂(如水或等渗盐水或右旋糖溶液)中的溶液形式。
适当的制剂取决于所选择的施用途径。对于注射，可将本文公开的化合物或其药物学上可接受的盐的试剂优选地在生理上相容的缓冲液(例如hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液)中调配成含水溶液。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适于将要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。
对于经口施用，本文公开的化合物或其药物学上可接受的盐，可以通过用本领域已知的药物学上可接受的载体中的化合物组合而配制。这些载体使得本文公开的化合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等、用于待治疗的受试者口服摄取。口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂与活性成分(药剂)混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心。合适的赋形剂包括：填充剂、例如糖、包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；和纤维素制剂、例如、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
被提供有合适的包衣的糖衣丸核。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于鉴定或表征活性剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶制成的软密封胶囊和增塑剂，如甘油或山梨糖醇。推入式胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应所述是适合于这种施用的剂量。对于口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
施用经鼻内或通过吸入施用，根据本发明使用的化合物可以方便地从加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾呈递的形式递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。可以配制用于吸入器或吹入器等的明胶胶囊和药筒，其含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，其可以配制成用于通过注射，例如肠胃外施用，通过弹丸注射或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，具有添加的防腐剂。所述组合物可以采取诸如油性或水性载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，本文公开的化合物或其药物学上可接受的盐的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以制备高浓度溶液。
替代地，本文公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，其可以是粉末形式，用于与合适的载体，例如无菌无热原的水，在使用之前。
除了以上所述的制剂，本文所公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，也可配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本文公开的化合物或其药物学上可接受的盐可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶衍生物配制，例如，作为微溶盐。用于疏水性化合物的药物载体是共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。共溶剂系统可以是vpd共溶剂系统。vpd是3％w/v苯甲醇，8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，按体积计在无水乙醇中。vpd共溶剂系统(vpd：5w)含有以1:1稀释的vpd和5％葡萄糖水溶液。所述共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，并且本身在全身施用时产生低毒性。共溶剂体系的比例可以适当地改变而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的特性可以变化：例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分数大小可以变化；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；和其它糖或多糖可以代替右旋糖。
替代地，对于疏水性药物化合物的其它递送系统可以被采用。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送载体或载体的已知实例。也可以使用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜，但由于dmso的毒性，通常以更大的毒性为代价。另外，可以使用持续释放系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。已经建立了各种缓释材料并且是本领域技术人员已知的。根据其化学性质，缓释胶囊可以释放化合物数周至超过100天。取决于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用蛋白质稳定化的其它策略。
本文公开的药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这些载体和赋形剂可以显着改善难溶性药物的生物利用度。此类载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。此外，可以使用添加剂或赋形剂，例如gelucire、capryol、labrafil、labrasol、lauroglycol、plurol、peceol、transcutol等。
进一步地，本文所公开的药物组合物可以被合并到皮肤贴剂用于递送药物的直接在皮肤上。
应当理解的是，本文公开的化合物的实际剂量，或药物学上可接受的盐，将根据具体试剂而变化所使用的，特定的组合物配制，施用模式，和被治疗的特定部位，宿主和疾病。鉴于给定化合物的实验数据，本领域技术人员使用常规剂量测定试验可确定给定条件组的最佳剂量。对于口服施用，通常使用的示例性日剂量为约0.001至约1000mg/kg体重，以适当的间隔重复治疗过程。
根据多种因素，包括但不限于本文所公开的生物活性组合物和制剂的特性(包括活性，药代动力学，药效学，和生物利用度及其)所述量会有所不同，所述生理所治疗的受试者的状况(包括年龄，性别，疾病类型和阶段，一般身体状况，对给定剂量的反应性和药物类型)或细胞，药物学上可接受的载体mg/kg的性质或制剂中的载体。进一步地，有效或治疗有效量可以根据本文公开的一种或多种生物活性组合物和制剂是单独施用还是与其它药物，其它疗法/疗法或其它治疗方法或方式/组合施用而变化方式。临床和药理学领域的技术人员将能够通过常规实验确定有效量或治疗有效量，即通过监测细胞或受试者对施用本文公开的一种或多种生物活性组合物和制剂的响应并相应地调整剂量。
在一些实施例中，本文公开的一种或多种化合物的剂量，或其药物学上可接受的盐，其范围可从约0.1mg/kg至约100mg/kg或更多，取决于关于上述因素。在其它替代方案中，剂量可以为约0.1mg/kg至约100mg/kg；或约1毫克/千克至约100毫克/千克；或约5mg/kg至约100mg/kg。对于局部应用，例如，治疗各种头发病症，根据本文公开的一些替代方案，合适的剂量可以为约1mg/kg至约10g/kg；或约10mg/kg至约1g/kg；或约50mg/kg至约10g/kg。关于这方面的其它指导可以在例如remington：thescienceandpracticeofpharmacy，21stedition，univ。费城科学院(usip)，lippincottwilliams&wilkins，费城，宾夕法尼亚州，2005年。
提供了包含本文公开的一种或多种化合物，或其盐的药物学上可接受的制剂或它们的溶剂化物，以约10mg的量至约2000mg，或从约10mg至另一实施例约1500mg，或约10mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约10mg至约500mg，或约25mg至约500mg，或约50至约50mg，或约50mg至约500mg。500毫克，或约100毫克至约500毫克。此外，本文公开的药物学上可接受的制剂可以含有一种或多种本文公开的化合物，或其盐或溶剂化物，其量为约50mg，约100mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg。mg，约350mg，约400mg，约450mg，或约500mg。
本文公开的一种或多种化合物，或其药物学上可接受的盐，其量为约0.5重量/重量％至约95重量/重量％。在另一个实施例中提供了药物学上可接受的制剂，或约1w/w％至约95w/w％，或约1w/w％至约75w/w％，或约5w/w％至约75w/w％，或来自约10w/w％至约75w/w％，或约10w/w％至约50w/w％。
本文公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，其可以施用到哺乳动物的异常细胞生长，如人，无论是单独使用或作为药物学上可接受的制剂的一部分，一旦患一天，一天两次，一天三次，或一天四次，甚至更频繁。
普通技术人员将理解，相对于所述化合物本文公开，或其药物学上可接受的盐，特定的药物制剂，剂量和剂量的数量每一天给予需要这种治疗的哺乳动物，在本领域普通技术人员的知识范围内是所有选择，并且无需过度实验即可确定。
本文公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，可以通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法来进行的管理。这些方法包括口服途径，十二指肠内途径，肠胃外注射(包括静脉内，皮下，肌肉内，血管内或输注)，局部和直肠施用。
本文公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，可以通过能够将所述化合物递送至作用位点，包括腹膜内途径的任何方法进行施用。
剂量方案可以进行调整以提供最佳的期望的反应。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用几个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物以便于施用和剂量均匀是特别有利的。如本文所用，剂量单位形式指代适合作为待治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单元含有预定量的本文公开的化合物或其药物学上可接受的盐，经计算可与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。本文公开的剂量单位形式的说明书由(a)化学治疗剂的独特特征和要实现的特定治疗或预防效果决定并且直接取决于(b)复合技术中固有的限制。用于治疗个体敏感性的活性化合物。
因此，本领域技术人员将理解，基于本文提供的公开内容，所述剂量和施用方案根据在治疗领域公知的方法进行调整。也就是说，可以容易地确定最大可耐受剂量，并且还可以确定向受试者提供可检测的治疗益处的有效量，以及施用每种药剂以向受试者提供可检测的治疗益处的时间要求。因此，虽然本文举例说明了某些剂量和施用方案，但这些实施例决不限制在实施本发明公开的方法时可向受试者提供的剂量和施用方案。
应当注意的是，剂量值可随待缓解的状况的类型和严重程度而变化，并且可以包括单剂量或多剂量。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案，并且本文所述的剂量范围是示例性的。仅用于且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。例如，可以基于药代动力学或药效学参数来调整剂量，其可以包括临床效果，例如毒性作用和/或实验室值。本文公开的实施例旨在涵盖本领域技术人员确定的受试者内剂量递增。确定用于施用化学治疗剂的合适剂量和方案在相关领域中是公知的，并且一旦提供本文公开的教导，将被理解为包括在本领域技术人员的范围内。
本文提供的化合物、组合物、组合和方法可用于可用于治疗包括但不限于以下的癌症：循环系统，例如心脏(肉瘤[血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤)、纵隔和胸膜以及其它胸内器官、血管瘤和肿瘤相关血管组织；呼吸道，例如鼻腔和中耳、附窦、喉、气管、支气管和肺，如小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如肾(腺癌、维尔姆斯氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏，例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；骨，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；生殖系统，例如妇科、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)和与女性生殖器相关联的其它部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器相关联的其它部位；血液系统，例如血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、上腭和口部的其它区部、腮腺、和唾液腺的其它区部、扁桃体、口咽部、鼻咽部、梨状窝、下咽部、以及唇、口腔和咽中的其它部位；皮肤，例如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；和其它组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑色素瘤和附器、乳房、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺以及相关结构、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。
更具体地，当在本文中结合本文公开的化合物和组合使用的癌症的实例包括选自以下的癌症：肺癌(nsclc和sclc)、头部或颈部癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛门区癌、胃部癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)赘瘤、原发性cns淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和脊柱轴肿瘤，或一种或多种前述癌症的组合。
在一些实施例中，本文公开的化合物和组合可用于癌症、包括斯皮茨黑素瘤、神经浸润、肺大细胞神经内分泌癌、子宫癌、少年乳腺癌、鼻咽癌的治疗是有用的、腺样囊性癌、meduallary甲状腺癌、唾液癌、先天性婴儿纤维肉瘤、中胚层肾瘤、食道癌(鳞状)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、乳头状甲状腺癌和乳腺类似物分泌癌。
在一些实施例中，本文公开的化合物和组合可以结合使用在下面描述的一个或多个额外的抗癌剂。当使用组合疗法时，一种或多种另外的抗癌剂可以与本文公开的化合物顺序或同时施用。在一些实施例中，在施用本文公开的化合物之前，将另外的抗癌剂施用于哺乳动物(例如人)。在一些实施例中，在施用本文公开的化合物后，将另外的抗癌剂施用于哺乳动物。在一些实施例中，在施用本文公开的化合物或其药物学上可接受的盐的同时将另外的抗癌剂施用于哺乳动物(例如人)。
一些实施例还涉及用于在哺乳动物中治疗异常细胞生长的，包括人，其包含本文公开的一种或多种化合物的量，或它们的药物学上可接受的盐的药物组合包括所述化合物或其药物学上可接受的盐的水合物，溶剂化物和多晶型物，至少一种pd-1抑制剂或抗pd-l1剂或其组合，以及一种或多种(优选一至三种)抗-选自抗血管生成剂和信号转导抑制剂以及药物学上可接受的载体的癌症剂，其中当作为整体服用时活性剂和组合抗癌剂的量对于治疗所述异常细胞生长是治疗有效的。
在一些实施例中，抗癌剂结合本文中所公开的一种或多种化合物，或其药物学上可接受的盐，和本文所述的药物组合物结合使用的是抗血管生成剂(例如，阻止肿瘤发展新血管的药剂。抗血管生成剂的实例包括例如vegf抑制剂、vegfr抑制剂、tie-2抑制剂、pdgfr抑制剂、血管生成素抑制剂、pkcβ抑制剂、cox-2(环加氧酶ii)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、mmp-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂和mmp-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包括舒尼替尼(sutent)、贝伐单抗(avastin)、阿西替尼(ag13736)、su14813(pfizer)和ag13958(pfizer)。
附加的抗血管生成剂包括瓦他拉尼(cgp79787)、索拉非尼(多吉美)、哌加他尼octasodium
其它抗血管生成剂包括恩扎妥林(ly317615)、米哚妥林(cgp41251)、哌立福辛(krx0401)、替普瑞酮
本文在此公开其可以与所述化合物和组合联合使用抗血管发生剂的其它实例包括塞来昔布(乐葆)、帕瑞考昔
其它抗血管生成剂包括经exisulind
其它抗血管生成剂包括abt510(abbott)中、apratastat(tmi005)、azd8955(阿斯利康)、incyclinide
其它抗血管生成剂包括阿曲汀
在一些实施例中，抗癌剂是所谓的信号转导抑制剂(例如，抑制由支配的细胞生长，分化的基本过程的调节分子，和存活连通内的装置细胞)。信号转导抑制剂包括小分子\抗体和反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地，信号转导抑制剂包括，例如alk抑制剂、ros1抑制剂、trka抑制剂、trkb抑制剂、trkc抑制剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、egf抑制剂、erbb-1(egfr)、erbb-2、panerb、igf1r抑制剂、mek、c-kit抑制剂、flt-3抑制剂、k-ras抑制剂、pi3激酶抑制剂、jak抑制剂、stat抑制剂、raf激酶抑制剂、akt抑制剂、mtor抑制剂、p70s6激酶抑制剂、wnt途径抑制剂和所谓多重抑制剂靶向激酶抑制剂。
优选的信号转导抑制剂包括吉非替尼
其可以结合本文描述的本文所公开的和药物组合物的一种或多种化合物可用于信号转导抑制剂的其它实例包括bms214662(施贵宝)、lonafarnib
信号转导抑制剂的其它实例包括pf-2341066(pfizer公司)、pf-299804(pfizer公司)、卡奈替尼(ci1033)、帕妥珠单抗
信号转导抑制剂的其它实例包括arry142886(数组生物制药)、依维莫司
另外，其它信号转导抑制剂包括xl647(exelixis公司)、索拉非尼(多吉美)、le-aon(乔治城大学)、和gi-4000(globeimmune)。
其它信号转导抑制剂包括abt751(abbott)中、alvocidib(黄酮类抗肿瘤药)、bms387032(布里斯托尔斯堡)、em1421(erimos)、indisulam(e7070)、seliciclib(cyc200)、bio112(onebio)、bms387032(bristol-myerssquibb)、pd0332991(pfizer)、ag024322(pfizer)、entrectinib、rxdx-105(ignyta)、loxo-101(loxooncology)、crizotinib和ceritinib。
在一些实施例中，本文公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，与经典的抗肿瘤剂一起使用。经典抗肿瘤剂包括但不限于激素调节剂，例如激素、抗激素、雄激素激动剂、雄激素拮抗剂和抗雌激素治疗剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、基因沉默剂或基因活化剂、核糖核酸酶、蛋白质组学、拓扑异构酶i抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶ii抑制剂、烷化剂、抗代谢物、聚(adp-核糖)聚合酶-1(parp-1)抑制剂、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物来源的纺锤体抑制剂、铂配位化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向剂(vta)和他汀类药物。
本文所公开的在联合治疗中使用的经典抗肿瘤剂与一种或多种化合物的例子，或药物学上可接受的盐，任选与一种或多种其它药剂包括，但不限于糖皮质激素，例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基强的松龙、氢化可的松和孕激素如甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮(megace)、米非司酮(ru-486)、选择性雌激素受体调节剂(serms；如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、afimoxifene、arzoxifene、巴西多昔芬、fispemifene、ormeloxifene、ospemifene、tesmilifene、toremifene、trilostane和chf4227(cheisi)、选择性雌激素受体下调剂(serd's；如氟维司群)、依西美坦(aromasin)、anastrozole(arimidex)、atamestane、fadrozole、来曲唑(femara))、促性腺激素释放激素(gnrh；通常也称为促黄体激素释放激素[lhrh])激动剂如布舍瑞林(suprefact)、戈舍瑞林(zoladex)、亮丙瑞林(lupron)和曲普瑞林(trelstar)、阿巴瑞克(plenaxis)、比卡鲁胺(casodex)、环丙孕酮、氟他胺(eulexin)、甲地孕酮、尼鲁米特(nilandron)和osaterone、度他雄胺、epristeride、非那雄胺、serenoarepens、phl00801、阿巴瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、他莫昔芬、依西美坦、阿那曲唑、法倔唑、福美坦、来曲唑及其组合。
本文公开组合使用化合物经典的抗肿瘤剂的其它例子，或其药物学上可接受的盐，包括但不限于suberolanilide异羟肟酸(saha、默克inc./aton制药)、缩酚酸肽(fr901228或fk228)、g2m-777、ms-275、新戊酰氧基甲基丁酸酯和pxd-101；onconase(ranpirnase)、ps-341(mln-341)、velcade(硼替佐米)、9-氨基喜树碱、belotecan、bn-80915(roche)、喜树碱、diflomotecan、edotecarin、exatecan(daiichi)、gimatecan、10-羟基喜树碱、伊立替康hcl(camptosar)、lurtotecan、orathecin(rubitecan、supergen)、sn-38、拓扑替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、sn-38、edotecarin、拓扑替康、阿克拉霉素、阿霉素、amonafide、amrubicin、annamycin、柔红霉素、阿霉素、依沙芦星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、galarubicin、hydroxycarbamide、nemorubicin、novantrone(mitoxantrone)、pirarubicin、pixantrone、procarbazine、rebeccamycin、sobuzoxane、tafluposide、valrubicin、zinecard(dexrazoxane)、氮芥n-氧化物、环磷酰胺、amd-473、altretamine、ap-5280、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀、rxdx-107(ignyta)、白消安、carboquone、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、雌莫司汀、fotemustine、glufosfamide、异环磷酰胺、kw-2170、洛莫司汀、mafosfamide、mechlorethamine、美法仑、mitobronitol、mitolactol、mitomycinc、mitoxatrone、nimustine、ranimustine、temozolomide、thiotepa和铂配位烷化化合物、如顺铂、paraplatin(卡铂)、eptaplatin、lobaplatin、nedaplatin、eloxatin(奥沙利铂、赛诺菲)、链脲佐菌素、satrplatin及其组合。
在一些实施例中，本文公开的化合物，或其药物学上可接受的盐，与二氢叶酸还原酶抑制剂(例如氨甲喋呤和neutrexin(trimetresate葡糖醛酸)、嘌呤拮抗剂(如6-一起使用巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(clolar)、氟达拉滨、尼拉滨和雷替曲塞)、嘧啶拮抗剂(如5-氟尿嘧啶(5-fu)、alimta(premetrexeddisodium、ly231514、mta)、卡培他滨
本文所公开的在联合治疗中使用的经典抗肿瘤细胞毒性剂与一种或多种化合物的其它实例，或其药物学上可接受的盐，任选地与一种或多种其它药剂包括但不限于abraxane(abraxisbioscience、inc.)、batabulin(amgen)、epo906(novartis)、vinflunine(bristol-myerssquibbcompany)、放线菌素d、博来霉素、丝裂霉素c、新制霉菌素(zinostatin)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨(navelbine)、多西紫杉醇(taxotere)、ortataxel、紫杉醇(包括taxoprexin和dha/paciltaxel结合物)、顺铂、卡铂、nedaplatin、奥沙利铂(eloxatin)、satraplatin、camptosar、卡培他滨(xeloda)、奥沙利铂(eloxatin)、taxoterealitretinoin、canfosfamide
本文所公开的在联合治疗中与一种或多种化合物的经典的抗肿瘤剂的另外的实例，或其药物学上可接受的盐，任选地与一种或多种其它药剂包括但不限于如advexin(ing201)、tnferade(genevec、一种或多种表达响应放疗的tnfα的化合物)、rb94(贝勒医学院)、genasense(oblimersen、genta)、combretastatina4p(ca4p)、oxi-4503、ave-8062、zd-6126、tzt-1027、阿托伐他汀(lipitor、pfizerinc.)、普伐他汀(pravachol、bristol-myerssquibb)、洛伐他汀(mevacor、merckinc.)、辛伐他汀(zocor、merckinc.)、氟伐他汀(lescol)、novartis)、cerivastatin(baycol、bayer)、rosuvastatin(crestor、astrazeneca)、lovostatin、niacin(advicor、kospharmaceuticals)、caduet、lipitor、torcetrapib及其组合。
一些实施例涉及在需要这样治疗的人的治疗乳腺癌的方法，包括给予所述人与一个结合本文公开的一种或多种化合物或组合的量选自由曲妥珠单抗，他莫昔芬，多西紫杉醇，紫杉醇，卡培他滨，吉西他滨，长春瑞滨，依西美坦，来曲唑和阿那曲唑组成的组中的更多(优选一至三种)抗癌剂。
一些实施例提供在哺乳动物中治疗结肠直肠癌，例如人类，需要这样的治疗的方法，通过给予与一种组合本文公开的一种或多种化合物或组合的量或更多(优选一至三种)抗癌剂。特定抗癌剂的实例包括通常用于辅助化学疗法的那些，例如folfox，5-氟尿嘧啶(5-fu)或卡培他滨(希罗达)，甲酰四氢叶酸和奥沙利铂(eloxatin)的组合。特定抗癌剂的其它实例包括通常用于转移性疾病的化学疗法的那些，例如folfox或folfox与贝伐单抗(avastin)组合；和folfiri，5-fu或卡培他滨，甲酰四氢叶酸和伊立替康(camptosar)的组合。其它实例包括17-dmag、abx-efr、amg-706、amt-2003、anx-510(cofactor)、aplidine(plitidepsin、aplidin)、aroplatin、axitinib(ag-13736)、azd-0530、azd-2171、bacilluscalmette-guerin(bcg)、bevacizumab(avastin)、bio-117、bio-145、bms-184476、bms-275183、bms-528664、硼替佐米(velcade)、c-1311(symadex)、cantuzumabmertansine、卡培他滨(xeloda)、西妥昔单抗(erbitux)、氯法拉滨(clofarex)、cmd-193、combretastatin、cotara、ct-2106、cv-247、地西他滨(dacogen)、e-7070、e-7820、edotecarin、emd-273066、enzastaurin(ly-317615)埃坡霉素b(epo-906)、厄洛替尼(特罗凯)、flavopyridol、gcan-101、吉非替尼(易瑞沙)、hua33、huc242-dm4、伊马替尼(格列卫)、indisulam、ing-1、伊立替康(cpt-11)、camptosar)isis2503、伊沙匹隆、拉帕替尼(tykerb)、mapatumumab(hgs-etr1)、mbt-0206、medi-522(abregrin)、丝裂霉素、mk-0457(vx-680)、mln-8054、nb-1011、ngr-tnf、nv-1020、奥利默森(genasense、g3139)、oncovex、onyx015(ci-1042)、奥沙利铂(eloxatin)、帕尼单抗(abx-egf、vectibix)、pelitinib(ekb-569)、培美曲塞(alimta)、pd-325901、pf-0337210、pf-2341066、rad-001(依维莫司)、rav-12、白藜芦醇、rexin-g、s-1(ts-1)、seliciclib、sn-38脂质体、葡萄糖酸钠(ssg)、索拉非尼(nexavar)、su-14813、舒尼替尼(sutent)、替西罗莫司(cci779)、四硫代钼酸盐、沙利胺、tlk-286(telcyta)、托泊替康(hycamtin)、trabectedin(yondelis)、vatalanib(ptk-787)、伏立诺他(saha、zolinza)、wx-uk1和zyc300，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗结肠直肠癌。
一些实施例提供了在需要此类治疗的人类治疗肾细胞癌的方法，包括给予所述与一种组合本文公开的一种或多种化合物或组合的人的量或更多(优选一至三种)选自卡培他滨(希罗达)、干扰素α、白细胞介素-2、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、吉西他滨(gemzar)、沙利度胺、西妥昔单抗(爱必妥)、瓦他拉尼(ptk-)的抗癌剂787)、sutent、ag-13736、su-11248、tarceva、iressa、lapatinib和gleevec，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗肾细胞癌。
一些实施例提供了在需要此类治疗的人类治疗黑色素瘤的方法，包括给予所述与一个或多个(在组合的本文公开的一种或多种化合物或组合的人的量优选一至三种)选自下组的抗癌剂：干扰素α、白细胞介素-2、替莫唑胺(temodar)、多西紫杉醇(taxotere)、紫杉醇、达卡巴嗪(dtic)、卡莫司汀(也称为bcnu)、顺铂、长春碱、他莫昔芬、pd-325,901、阿西替尼、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、沙利度胺、索拉非尼、瓦他拉尼(ptk-787)、sutent、cpg-7909、ag-13736、易瑞沙、拉帕替尼和格列卫，其中本文公开的化合物的量，或其药物学上可接受的盐，以及组合抗癌剂的量可有效治疗黑素瘤。
一些实施例提供了在需要此类治疗的人类治疗肺癌的方法，包括给予所述与一种或多种在组合本文公开的一种或多种化合物或组合的人的量(优选一至三种)抗癌剂选自卡培他滨(希罗达)、贝伐单抗(阿瓦斯汀)、吉西他滨(gemzar)、多西紫杉醇(泰索帝)、紫杉醇、前甲氨蝶呤二钠(alimta)、特罗凯、易瑞沙、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱和paraplatin(卡铂)，其中活性剂的量与组合抗癌剂的量一起有效治疗肺癌。
如本领域技术人员将理解的，对于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文公开的所有范围还包括任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被识别为充分描述并且使得相同的范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有用语，例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所记载的数字，并且指的是可以随后分解成如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个室的组指代具有1、2或3个室的组。类似地，具有1-5个室的组指代具有1、2、3、4或5个室的组，等等。
标题，例如，(a)、(b)(i)等仅给出了便于阅读本说明书和权利要求书。在说明书或权利要求中使用标题不要求步骤或元素按字母或数字顺序或它们的呈现顺序执行。
旨在包括多个实施例的例子，并且意图是说明性的而不是限制性的以下。
实例
以下缩写和定义可在下面旨在具有以下含义的实施例中使用：“bli”指代生物发光成像“hepes”指4-(2-羟乙基)-1--哌嗪乙磺酸，“ip”表示将物质注入腹膜，“pbs”表示磷酸盐缓冲盐水，“peg”表示聚乙二醇，“hepes”表示4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸，和”po”口服口服或加注装置。
实例1：
组合包含(a)n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2-，3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺和抗pd-1剂，和(b)n-[4-[(6,7-二甲氧基-)4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺和抗在植入了来自四种肿瘤之一的细胞的小鼠中测试-pd-l1试剂：(1)ct-26(结肠)；(2)mc38(结肠)；(3)b16/f10(黑素瘤)，和(4)llc(肺)。
抗pd-l1、抗pd-1剂制备为澄清，无色的储备溶液。通过用7.9ml磷酸盐缓冲盐水溶液稀释每种试剂的1.5ml储备溶液来制备施用溶液，得到1mg/ml剂量溶液，ph值为7。每周制备施用制剂，并在不使用时在4℃保存避光。
分别与四种肿瘤类型的植入的小鼠分成以下，基于体重的七个研究组中的一个。分配动物以确保所有组的平均体重在研究人群的总体平均值的10％以内。在肿瘤可触及之前，在第3天开始治疗。所有动物每20g体重施用0.2ml。
第1组：溶媒对照(50％peg400，50％的油酸)po，每天一次15天(天数3-17)
第2组：n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3-，4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺，30mg/kgpo，每天一次，共15天(第3-17天)
第3组：n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3-，4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺，10mg/kgpo，每天一次，共15天(第3-17天)
第4组：n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3-，4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺，1mg/kgpo，每天一次，共15天(第3-17天)
第5组：抗pd-l1剂，10毫克/千克ip，2个治疗，然后在3天的休息2.5周(，天36，10，13，17每三天)
第6组：抗pd-l1，10毫克/千克ip，每三天2个治疗，然后在3天的休息2.5周(，天36，10，13，17)，加上n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺，0.1至50mg/kgpo，每天一次，共15天(第3-17天)
第组7：抗pd-1，10毫克/千克ip，2个治疗，然后在3天的休息2.5周(，天36，10，13，17)每三天，加上n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺，0.1至50mg/kgpo，每天一次，共15天(第3-17天)
在下面的对于组1-7第17天最后一次施用2小时后，所有动物安乐死用于血液，脾和肿瘤集合。施用时间错开以允许样品收集。通过过度暴露于二氧化碳使所有动物安乐死。通过心脏穿刺收集全血。收集后，将所有全血添加血清容器中并使其在环境温度下凝结约30分钟。然后将样品在冷冻(4℃)离心机中以9300rcf离心5分钟以产生血清。然后将所有血清样品冷冻并储存在-80℃直至分析它们。
在所述实验中测试通常进行粘附到由schabel，船长，griswold的，科贝特，利奥波德，罗斯和nci的组建立的一般原则。每天记录肿瘤测量值。肿瘤负荷(mm3)由卡尺测量通过长椭球体积的公式估算，假设单位密度为：肿瘤负荷(mm3)＝(l×w2)/2，其中l和w是各自的正交肿瘤长度和宽度测量值(mm)。对具有超过2000mm3的肿瘤的动物实施安乐死，如在明显的痛苦或垂死的情况下发现的那些。
用于评价功效主要终点为：第14天的治疗/对照(t/c)通过卡尺测量和日14吨通过全身生物发光成像(bli)/c。％t/c定义为治疗组的中位肿瘤负荷除以对照组的中位肿瘤质量×100。肿瘤生长延迟不适合作为终点，因为第17天的研究计划终止，这导致生长延迟超过1.4天。
显着降低肿瘤增长预期在动物中可观察到在组6和7的每个的四个肿瘤类型相比肿瘤生长的动物组1至5。
实例2：
体内包含n-组合的功效[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1-在植入了来自ct-26结肠癌的细胞的小鼠中测试了2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺和抗pd-1抗体。
特别地，6-7周龄balb之间/c雌性小鼠获自charlesriver订购。在研究开始前3天使动物适应环境(例如，细胞植入)。将所有动物饲养在辐射的，单独的hepa通风笼(
ct-26细胞培养，并在250万个细胞/ml的浓度悬浮于无菌pbs(gibco)中。在第0天，将细胞植入每只小鼠右侧腹部的皮肤下。植入体积为200μl/小鼠。肿瘤生长直至平均肿瘤体积达到约125mm3。在第8天，将小鼠随机分入治疗组(a)至(e)，如下所述)(10只小鼠/组)并开始治疗。
动物通过与(a)车辆(1：1油酸(fisher)中和peg400(sigma公司))施用治疗，(b)用于α-pd-1异型抗体(克隆2a3，(bioxcell)，(c)α-pd-1抗体(克隆pmp1-14，bioxcell)，(d)化合物n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺，或(e)化合物n-[4]的组合-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4--dioxo-5-嘧啶甲酰胺和抗体。
的车辆和化合物n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2-每天口服(p.o.q.d.)口服给予3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺(30mg/kg)。以每周两次的方案腹膜内(ip)给予抗体(10mg/kg)。在第27天进行最终的肿瘤和体重测量。治疗组(e)中的两只小鼠分别在第8天和第20天死亡。所有其它小鼠继续研究直至完成。
的一个星期收集肿瘤测量和体重两次在研究的持续时间。通过卡尺评估肿瘤生长，并使用等式计算肿瘤体积；体积(mm3)＝[长度(mm)×宽度(mm)×宽度(mm)]/2。从研究中移除肿瘤体积>2,000mm3的动物。使用实验室规模收集体重。基于体重减轻评估毒性。从研究中移除失去>15％体重的动物。图。图1显示治疗组的肿瘤测量结果(a)实心圆，(c)方形，(d)空心圆和(e)三角形。
在第22天研究结束时，收集血液样品。收集后，将所有全血添加k2edta涂覆的管中并在冰上储存约30分钟。这些样品进行离心以以1000xg一个制冷的离心机(4℃)20分钟。收集血浆，并在-80℃下冷冻，直到他们进行了分析。使用购自r&dsystems(目录号dy485)的小鼠干扰素γ试剂盒通过elisa测量干扰素γ水平。图。图2显示分别从治疗组(a)，(c)，(d)和(e)测量的干扰素γ水平。
已使用graphpadprism进行数据分析。数据代表平均值+/-标准误差平均值。使用学生t检验进行统计分析。
如图所示。如图1所示，在整个研究中，用载体治疗的治疗组(a)仅具有比其余组更大的肿瘤体积；在整个研究中，用化合物和抗pd-1抗体的组合治疗的治疗组(e)始终具有比捣碎组一致的更小的肿瘤体积。这些结果清楚地表明，通过将抗pd-1抗体与激酶抑制剂化合物n-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-相结合，抑制肿瘤生长的体内效力增加。氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺。这种协同的抗肿瘤作用可以通过用所述组合治疗的小鼠中ifnγ分泌的显着增加来解释，如图2所示。
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