一种双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂及其制备方法与流程

本发明属于医疗及生物医用材料技术领域，具体涉及一种双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂及其制备方法。

背景技术：

近年来，载药粘附贴剂在国内外均有较快的发展，采用载药粘附贴剂可以有效促进创面的愈合。但是目前常规的载药粘附贴剂所负载的药物作用效果单一，药物不具有梯度释放的效果；并且现有的药物载体膜的粘附力差、容易脱落，药物负载量有限；孔隙率不高、透湿透气性差，不利于细胞的增长繁殖。

纳米纤维材料是一种新型的超细纤维原料，具有比表面积高、孔隙率高、透湿透气、纤维直径细等优点备受研究者关注。目前纳米纤维材料在过滤、生物医用支架、伤口敷料、复合材料、传感器和能源储存等领域均有广泛的应用。将纳米纤维材料应用在载药粘附贴剂上来提高载药粘附贴剂的效果具有较好的应用前景。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂及其制备方法，采用突释药剂和缓释药剂负载在纳米纤维膜上的双层药物结构，解决了目前单层载药粘附贴剂药物作用效果单一、药物不能形成梯度释放的问题；并且纳米纤维材料的良好性能，能够提高载药粘附贴剂的效果。

本发明是通过以下技术方案来实现：

本发明公开了一种双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂，包括粘附膜、纳米纤维膜结构的突释药剂层和缓释药剂层；突释药剂层和缓释药剂层复合固定在粘附膜上，缓释药剂层设在突释药剂层和粘附膜之间。

优选地，粘附膜上设有凹槽，突释药剂层和缓释药剂层设在凹槽内。

优选地，粘附膜上设有拱形凸起围成的封闭区域，突释药剂层和缓释药剂层设在封闭区域内。

优选地，粘附膜上设有若干透气孔。

优选地，突释药剂层、缓释药剂层和粘附膜均为圆形且同心。

进一步优选地，粘附膜上同心分布有若干不同半径的圆形撕裂线。

优选地，粘附膜上设有若干条断缝。

进一步优选地，若干条断缝均匀分布。

优选地，粘附膜为透明材质。

本发明还公开了上述双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂的制备方法，采用双圆环狭缝式静电纺丝装置，分为以下几个步骤：

步骤1：将突释药剂和缓释药剂分别与高聚物混合后溶于溶剂中，制得突释药剂纺丝溶液和缓释药剂纺丝溶液；将缓释药剂纺丝溶液装入注射器中，用输液管将注射器与圆环窄缝喷头内芯底部的微孔相连接，打开微量注射泵，缓释药剂纺丝溶液通过输液管被输送到圆环窄缝喷头的环形狭缝内，打开调速电机开关，调速电机驱动金属辊筒进行旋转，打开高压静电发生器开关并逐渐增大电压，圆环窄缝喷头顶端形成多根射流并飞向旋转的金属辊筒，缓释药剂纺丝溶液中的溶剂挥发，形成的纳米纤维固化，最后沉积在金属辊筒上形成缓释药剂层；制备粘附膜待用；

步骤2：负载有缓释药剂的纳米纤维膜纺制完成后，关闭微量注射泵停止供液，关闭高压静电发生器，关闭电机使金属辊筒停止旋转；将注射器中的纺丝溶液换成突释药剂纺丝溶液，打开微量注射泵，纺丝溶液通过输液管被输送到圆环窄缝喷头的环形狭缝内，打开调速电机开关，调速电机驱动金属辊筒进行旋转，打开高压静电发生器开关并逐渐增大电压，圆环窄缝喷头顶端形成多根射流并飞向旋转的金属辊筒，突释药剂纺丝溶液中的溶剂挥发，形成的纤维固化，最后沉积在金属辊筒上形成突释药剂层；

步骤3：关闭双圆环狭缝式静电纺丝装置，将得到的突释药剂层和缓释药剂层与粘附膜进行复合，得到双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明公开的一种双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂，将纳米纤维膜结构的突释药剂层、缓释药剂层与粘附膜复合，突释药剂层和缓释药剂层可以负载不同类型的药物，根据伤口情况进行合理的分配，形成梯度释放，达到最佳的治疗效果。作为载体的纳米纤维膜，具有比表面积高、孔隙率高、透湿透气、纤维直径细等优点，能增大药物的负载量，孔隙率高有利于细胞的生长增殖，促进创面的快速愈合，透湿透气可以模拟黏膜或是皮肤的天然环境，有利于创面的新生细胞生长，纤维直径细能够为细胞提供更多生长位点，可以加速创面修复。

进一步地，突释药剂层和缓释药剂层设在粘附膜上的凹槽内，可以防止突释药剂层和缓释药剂层的药物流失，同时平面的贴合度好。

进一步地，突释药剂层和缓释药剂层设在粘附膜上拱形凸起围成的封闭区域内，可以防止突释药剂层和缓释药剂层的药物流失，且制造简便。

进一步地，在粘附膜上设置透气孔，透湿透气性好，使用舒适。

进一步地，突释药剂层、缓释药剂层和粘附膜为同心圆形，制造简单，便于粘附定位。

更进一步地，粘附膜上同心分布有若干不同半径的圆形撕裂线，可以根据创伤部位的形状和大小进行调整，达到最好的粘附效果。

进一步地，粘附膜上设有若干条断缝，当创伤部位不平整时，可以进行自适应调整，保证粘附的牢固性和稳定性。

进一步地，粘附膜为透明材质，可以随时观察药物的剩余量和创伤面的愈合情况，便于及时换药。

本发明公开的上述双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂的制备方法，采用双圆环狭缝式静电纺丝装置，因为目前传统单针头静电纺丝技术存在纳米纤维产量低、针头易堵塞和针头不易清理的缺点严重限制了纳米纤维的批量化制备，而双圆环狭缝式静电纺丝装置的产量高、喷头无堵塞、操作简单易行。同时，采用双圆环狭缝式静电纺丝装置批量化制备载药纳米纤维膜，可以解决纺丝溶液在纺丝过程中的易挥发、溶液利用不充分、纳米纤维结构不可控等问题，真正意义上实现了纳米纤维的产业化制备，为纳米纤维膜在生物医用领域的临床应用和产业化发展提供新途径。

附图说明

图1为本发明的结构俯视示意图；

图2为本发明的结构正视示意图；

图3a为本发明的双层复合载药粘附贴剂在扫描电子显微镜下表面的照片；

图3b为本发明的双层复合载药粘附贴剂在扫描电子显微镜下横截面的照片；

图4a为本发明的双层复合载药粘附贴剂在猪口腔黏膜上的实物图；

图4b为本发明的双层复合载药粘附贴剂在猪口腔黏膜上的苏木精-伊红组织学染色照片；

图5为不同结构的双层复合载药粘附贴剂的粘附力测试图；

图中：1为突释药剂层；2为缓释药剂层；3为粘附膜；4为透气孔；5为断缝；6为撕裂线。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步详细描述：

如图1、图2，为本发明的双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂，包括粘附膜3、纳米纤维膜结构的突释药剂层1和缓释药剂层2；突释药剂层1和缓释药剂层2复合固定在粘附膜3上，缓释药剂层2设在突释药剂层1和粘附膜3之间。可以在粘附膜3上设置凹槽，将突释药剂层1和缓释药剂层2设在凹槽内；也可以在粘附膜3上设置拱形凸起围成的封闭区域，将突释药剂层1和缓释药剂层2设在封闭区域内；突释药剂层1、缓释药剂层2和粘附膜3可以做成同心圆形。粘附膜3上设有若干透气孔4。粘附膜3上同心分布有若干不同半径的圆形撕裂线6。粘附膜3上沿半径方向均匀分布有若干条断缝5。粘附膜3可以采用透明材质，也可以采用水刺布。当应用于湿润环境如口腔内时，也可以采用能够被唾液分解的材料，如糯米纸；或者无毒无害的可食用的物质，如明胶等。

为本发明的双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂的制备方法，分为以下步骤：

设定工作参数：在15～30℃的环境温度、10％～60％相对湿度的工作环境下，打开双圆环狭缝式静电纺丝装置，设定纺丝参数：施加电压为20～80kv，接收距离为20～40cm，溶液流量为2～15ml/h，金属辊筒的转速为60～800rpm。

步骤1：将突释药剂和缓释药剂分别与高聚物混合后溶于溶剂中，制得突释药剂纺丝溶液和缓释药剂纺丝溶液；将缓释药剂纺丝溶液装入注射器中，用输液管将注射器与圆环窄缝喷头内芯底部的微孔相连接，打开微量注射泵，缓释药剂纺丝溶液通过输液管被输送到圆环窄缝喷头的环形狭缝内，打开调速电机开关，调速电机驱动金属辊筒进行旋转，打开高压静电发生器开关并逐渐增大电压，圆环窄缝喷头顶端形成多根射流并飞向旋转的金属辊筒，缓释药剂纺丝溶液中的溶剂挥发，形成的纳米纤维固化，最后沉积在金属辊筒上形成缓释药剂层2；

称/量取一定量的羟丙基甲基纤维素、丙二醇和去离子水，混合并搅拌均匀，在离心机上以1000～8000r/min的速度离心1～5次后置入模具中，得到粘附膜溶液，然后将模具放置在温度20～25℃、湿度30～70％的环境中24～72h后得到粘附膜3。

步骤2：负载有缓释药剂的纳米纤维膜纺制完成后，关闭微量注射泵停止供液，关闭高压静电发生器，关闭电机使金属辊筒停止旋转；将注射器中的纺丝溶液换成突释药剂纺丝溶液，打开微量注射泵，纺丝溶液通过输液管被输送到圆环窄缝喷头的环形狭缝内，打开调速电机开关，调速电机驱动金属辊筒进行旋转，打开高压静电发生器开关并逐渐增大电压，圆环窄缝喷头顶端形成多根射流并飞向旋转的金属辊筒，突释药剂纺丝溶液中的溶剂挥发，形成的纤维固化，最后沉积在金属辊筒上形成突释药剂层1；

步骤3：关闭双圆环狭缝式静电纺丝装置，将得到的突释药剂层1和缓释药剂层2与粘附膜3进行复合，得到双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂。

也可以在步骤1中得到粘附膜溶液后待用，将步骤2得到的突释药剂层1和缓释药剂层2的复合层放置在粘附膜溶液上，然后将模具放置在温度20～25℃、湿度30～70％的环境中24～72h后，使溶液中的去离子水自然挥发后，得到本发明的双层纳米纤维膜复合载药粘附贴剂。

相关体外性能测试与结果：

1)双层复合载药粘附贴剂的形貌测试

图3a为双层复合载药粘附贴剂在扫描电子显微镜下表面的照片，图3b为双层复合载药粘附贴剂在扫描电子显微镜下横截面的照片，白色实线箭头是指双层载药复合纳米纤维膜，白色虚线箭头是粘附膜。

通过扫描电子显微镜的微观测试分析可以看出双层载药复合纳米纤维膜与粘附膜之间贴合良好，没有出现空隙及分离现象。因此，通过本发明能够制备出形貌与结构兼顾的可用于创面治疗修复的医用粘附贴剂。

2)双层复合载药粘附贴剂的粘附性能测试

为了进一步验证双层复合载药粘附贴剂在口腔黏膜上的粘附性能，选取猪口腔黏膜来模拟人体口腔黏膜进行体外试验。从图4a可以看出，粘附贴剂能够很好的贴附于猪口腔黏膜表面。采用苏木精-伊红组织学染色法对粘附贴剂与猪口腔黏膜的界面状态进行测试，见图4b，结果表明粘附贴剂能够很好的粘附在猪口腔黏膜上，两者之间没有出现分离现象。所以，根据本发明所制备的粘附贴剂能够紧密贴合在与猪口腔黏膜结构和生理特性极为相似的人口腔黏膜上。

3)双层复合载药粘附贴剂的粘附力测试

如图5，对不同结构的双层复合载药粘附贴剂与猪口腔黏膜之间的粘附力进行测试，a是负载姜黄素的plla纳米纤维膜；b是粘附膜；c是负载姜黄素的plla纳米纤维膜+粘附膜；d是负载双氯芬酸钠peo纳米纤维膜+负载姜黄素plla纳米纤维膜+粘附膜。

从图中可以看出，与其他单层或组合结构相比，本发明的双层复合载药粘附贴剂，即负载双氯芬酸钠peo纳米纤维膜+负载姜黄素plla纳米纤维膜+粘附膜结构的粘附贴剂，在猪口腔黏膜上具有最大的粘附力，数值可达0.6n左右。因此，本发明所制备的双层复合载药粘附贴剂能够在口腔黏膜上有较高的粘附力，不会因为口腔内肌肉的运动掉落，所以该粘附贴剂能够稳定的粘附在创面部位持续释放药物促进伤口的愈合。

4)双层复合载药粘附贴剂治疗口腔溃疡的梯级释放综合效果

为验证粘附贴剂治疗口腔溃疡的综合效果，测试双层复合载药粘附贴剂的药物作用时间，把双层复合载药粘附贴剂中负载有突释药剂双氯芬酸钠纳米纤维膜的一面贴附在猪口腔黏膜上时，在1min之内负载有双氯芬酸钠的纳米纤维膜完全溶解，药物完全释放直接作用在创面上，迅速减轻创面疼痛，抑制细菌滋生；随后负载有姜黄素的纳米纤维膜中姜黄素药剂逐渐释放，抑制创面炎症的发生，逐步修复创面，大约3-5天口腔溃疡创面可以完全修复。

研究表明猪口腔粘膜在形态学、通透屏障功能及脂类组成等方面与人的口腔粘膜极为相似。因此选择猪口腔粘膜来作为体外试验对象。

根据本发明的工艺方法制备的粘附贴剂具有优异的减轻疼痛、抑制细菌滋生和消除炎症的特点，在创面修复方面具有潜在的优势，市场前景十分广阔。