专利名称:含抗菌氨基糖甙类的复方注射剂制备工艺的制作方法
本发明是关于pH和色泽稳定的非经肠给药复方注射剂的制备工艺。该复方含有在4′和5′位之间为不饱和键，并在5′位有氨烷基取代的吡喃糖环的抗菌的氨基糖甙类，较佳者为西梭霉素(sisomicine)，乙基西梭霉素(Netylmicine)或5-表西梭霉素，或其非经肠给药可接受的盐类。制备工艺为将活性组份或其盐类的水溶液的pH值调节到7.3～7.4之间，加入抗氧化剂，通入氮气，过滤后灭菌，在氮气流和无菌条件下灌入安
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已知上述氨基糖甙类抗生素存在着某些与pH和色泽稳定性有关的问题，为了解决这些问题，匈牙利专利申请书No.SchE-699提出，将复合物pH值调节到5.0～6.5，最好(但不是必需)加入抗氧化剂。根据该专利，制备稳定注射复方的最佳条件是使其pH值为6.2～6.5。
在研究西梭霉素硫酸盐的不同pH时电化学氧化时发现，随着pH值增大电化学氧化最高电位降低至某一限度。图1，2和3表示西梭霉素硫酸盐作为活性组份，其成份与实例1相同的注射复方电化学氧化时所得的电位值曲线。
曲线表明，pH值较高的注射液最大电位值较小。出乎意料地发现，虽然最大电位值随着pH值增高而降低，调节到较高pH值(pH＝7.3)的西梭霉素注射复方却比pH值较低的要稳定。由上述其它抗生素组成的注射复方也是如此。
本发明的理论基础是从上述抗生素制备稳定的注射复方，应使其pH值比以前记载的要高。
正常血液或血浆，亦即生理血液和组织的pH值范围为7.3～7.4，本研究工作采用同样的pH值范围。于是，抗生素可在最适宜的pH条件下，即在生理血液的pH下被摄入生物体，从而可以避免从治疗观点看是不必要的作用影响生物体。
根据本发明，含有活性成份西梭霉素(匈牙利书No.079，145)，乙基西梭霉素(匈牙利书No.170，513)或其类似抗生素、或其有关衍生物的稳定的药剂复方可被制备。
亚磷酸盐或亚硫酸盐可优先选用作抗氧化剂，但任何其它中性或对有机体无害的物系也可用作抗氧化剂。
可加入氢氧化钠和/或缓冲剂调节pH值。下列缓冲剂可优先选用2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇缓冲剂，氢氧化钠+磷酸氢钾缓冲剂。
本发明可用下述实例(但不仅限于这些实例)说明实施例1进行以下对比实验，其中-未调节pH值的西梭霉素硫酸盐溶液(1a)，-匈牙利专利申请书No.SchE-699叙述的，认为是最佳的pH＝6.2溶液(1b)，以及-按照本发明制备的溶液(1c)上述三种溶液进行稳定性的比较。
溶液的组成(1毫升溶液中的含量)和制备方式如下1a)西梭霉素(以西梭霉素硫酸盐形式) 50.0毫克甲基亚硫酸氢钠(Sodium methabisulphite) 3.0毫克对羟基苯甲酸甲酯 0.8毫克对羟基苯甲酸丙酯 0.1毫克乙二胺四乙酸二钠 0.1毫克氯化钠 3.6毫克蒸馏水 加至 1.0毫升1b)西梭霉素(以西梭霉素硫酸盐形式) 50.0毫克亚硫酸钠 0.8毫克甲基亚硫酸氢钠 2.4毫克对羟基苯甲酸丙酯 0.1毫克对羟基苯甲酸甲酯 0.8毫克乙二胺四乙酸二钠 0.1毫克氯化钠 3.9毫克蒸馏水 加至 1.0毫升上述溶液的pH值约为5.2，加入0.1N氢氧化钠溶液，调节其pH值为6.2。
1c)西梭霉素(以西梭霉素硫酸盐形式) 50.0毫克亚硫酸钠 0.8毫克甲基亚硫酸氢钠 2.4毫克对羟基苯甲酸丙酯 0.1毫克对羟基苯甲酸甲酯 0.8毫克乙二胺四乙酸二钠 0.1毫克氯化钠 3.9毫克蒸馏水 加至 1.0毫升所得溶液pH值约为5.2，加入1N氢氧化钠溶液调节其pH值为7.35。将所制得溶液在氮气下装灌。
将上述三种溶液以下法进行稳定性试验将测试品在空气恒温箱中于40°，50°和60℃处理30天，然后测定其pH值，色泽和活性组份含量。色泽根据匈牙利药典第六版(Ph.Hg.Ⅵ)方法，与色标比较而测定;用微生物方法测定其生理活性来检测活性组份含量。所得数据列于表1。
从表1可见，测试品1a不耐热，1b的活性组份含量在热处理后无变化，但是其色泽即使经40℃处理也会显著变深;同时其pH值显著降低;在1c的情况下，即使经60℃处理，色泽和含量均在合格范围内，pH值保持不变。
实施例2含有以下列组分的药剂的制备西梭霉素(以硫酸盐形式) 10.0毫克对羟基苯甲酸丙酯(Ph.Hg.Ⅵ) 0.2毫克对羟基苯甲酸甲酯(Ph.Hg.Ⅵ) 1.3毫克乙二胺四乙酸二钠(BP.73) 0.1毫克亚硫酸钠(BP.80) 1.5毫克焦亚硫酸钠(Ph.Hg.Ⅵ) 2.5毫克氯化钠(Ph.Hg.Ⅵ) 4.9毫克注射用蒸馏水(Ph.Hg.Ⅵ) 加至1.0毫升所得溶液pH值为5.95，加入2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇缓冲液使其pH为7.4，通入氮气，所得溶液在无菌条件下用细菌漏斗过滤后，在氮气下灌入安瓿。
上述溶液的色泽、pH和活性成份的稳定性与实例1的1c相当。
实施例3按照实施例2制备含有下列组分的药剂乙基西梭霉素碱(以硫酸盐形式) 50.0毫克对羟基苯甲酸丙酯(Ph.Hg.Ⅵ) 0.1毫克对羟基苯甲酸甲酯(Ph.Hg.Ⅵ) 0.8毫克乙二胺四乙酸二钠(BP.73) 0.1毫克焦亚硫酸钠(Ph.Hg.Ⅵ) 3.0毫克亚硫酸钠(BP.80) 4.0毫克氯化钠(Ph.Hg.Ⅵ) 2.0毫克注射用蒸馏水 加至1.0毫升在上述溶液中加入氢氧化钠+硫酸氢钾缓冲液使原pH值由6.2变为7.3，然后按实例2方法制成安瓿剂。
将该溶液在40°，50°和60℃处理30天，其色泽，pH和活性组份的稳定性均为满意。
权利要求
1.pH和色泽稳定的非经肠给药注射药剂的制备工艺。该注射复方含有氨基糖甙类抗生素，该抗生素结构中含有在4′和5′位间不饱和键，在5′位有氨烷基取代的吡喃糖环，较佳者为西梭霉素，乙基西梭霉素或5-表西梭霉素或其非经肠给药可接受的盐类。该工艺过程包括将活性组份或其盐类溶解于水，调节pH值为7.3～7.4，加入抗氧化剂，通入氮气后过滤，消毒，在无菌、通氮下灌装。
2.权利要求
1所述的工艺过程，包括使用亚磷酸钠或亚硫酸钠作为抗氧化剂。
3.权利要求
1或2所述的工艺过程，包括使用由2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇组成的缓冲体系调节溶液的pH值。
专利摘要
本发明提出制备色泽和pH稳定的非经肠给药注射药剂的工艺过程。该药剂含有氨基糖甙类抗生素，该抗生素结构中有4′和5′间的不饱和键和5′位氨烷基取代的吡喃糖环，较佳者为西梭霉素，乙基西梭霉素或5-表西梭霉素或其非经肠给药可接受的盐类。根据本发明的工艺，活性组分或其盐类溶解于水，调节其pH值为7.3～7.4，加入抗氧化剂，通入氮气过滤，灭菌，然后灌入安瓿。
文档编号A61P31/04GK85106763SQ85106763
公开日1987年2月11日 申请日期1985年9月9日
发明者卡塔林·卡劳, 埃瓦·索姆法, 米克劳斯·亚利, 埃尼科·克瓦斯·尼·桑多 申请人:奇诺莫药物化学工厂有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan