噻唑烷衍生物及制备方法

专利名称:噻唑烷衍生物及制备方法
本发明涉及新的噻唑烷衍生物及其盐，涉及该衍生物的制备方法以及含有以该化合物作活性成份的药物组合物。尤其，发明涉及一种结构式为
的新噻唑烷衍生物，其中R1是被取的或不被取代的苯基，Q是一个单键，较低的亚烷基或较低的亚烯基，R2和R3是相同的或不相同的，各为一个氢原子，较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基硫酰基，苯甲酰基，苯基或二(较低烷基)磷酰基，AIK是较低的亚烷基而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子，或者是药物上可接受的氧或硫的盐。
在本说明书中，“较低烷基”这一术语是指具有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子的环烷基，术语“较低的亚烷基”是指具有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基。术语“较低的亚烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的亚烯基，“较低的烷酰基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，而术语“较低的烷酸”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的烷酸。术语“较低的烷氧基”是指具有1-5个碳原子的直链的或支链的烷氧基，而术语“较低的烷氧基羰基”是具有2-6个碳原子的直链的或支链的烷氧基羰基。
本发明的化合物(Ⅰ)和其盐是新的，并可用作强心剂。例如，当给狗静脉注射(-)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
秦-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺的草酸盐达到0.003毫克/公斤剂量时，在左心室的收缩性就表示增加近36%，而本发明化合物的强心效率持续约40分钟。此外用豚鼠的隔离心脏进行试验(Langendorff的方法)时，在3微克(+)或(±)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺的草酸盐剂量时就表示有心脏收缩能力的增加。
结构式(Ⅰ)的化合物是本发明化合物的实例，其中R1是不被取代的或至少有一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子(如，氟、氯或溴)，较低的烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)，较低的硫代烷基(如，硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代丁基、硫代戊基)，较低的烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基)及硝基;Q基团是一个单键，较低的亚烷基(如，亚甲基，乙烯基、三甲烯基、四甲撑或戊甲撑)或较低的亚烯基(如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基或亚戊烯基);ALK是较低的亚烷基(如，亚甲基、乙烯，三甲烯、四甲撑或戊甲撑);R2和R3是相同的或不相同的，各为氢原子，较低的烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或戊基)，环烷基(如，环丙基，环丁基，环戊基，环乙基或环庚基)，较低烷酰基(如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基)，较低的烷氧基羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或戊氧羰基)，较低的烷基磺酰基(如，甲磺酰基，乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基或戊磺酰基)，苯甲酰基，苯基或二(较低的烷基)磷酰基(如，二甲磷酰基、二乙磷酰基、二丙磷酰基、二丁磷酰基或二戊磷酰基);而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式(Ⅰ)的化合物中(较好的化合物是)其中R1是不被取代的或至少以一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子，较低的烷基，较低的硫代烷基，较低的烷氧基和硝基;Q基团是一个单键，较低的亚烷基或较低的亚烷基;ALK是较低的亚烷基;R2是氢原子，较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基磺酰基，苯甲酰基，苯基或二(较低的烷基)磷酰基，而R3是氢原子或较低的烷基;或者R2是较低的烷基而R3是较低的烷酰基或苯甲酰基;而Y和Z是相同的或不相同的，各为氧原子或硫原子。结构式(Ⅰ)的化合物中，另一种较好的化合物是，其中R1是不被取代的或至少有一个取代基取代的苯基，该取代基选自氟、氯原子，具有1-3个碳原子的烷基，1-3个碳原子的烷氧基，具有1-3个碳原子的硫代烷基和硝基;Q是一个单键，具有1-3个碳原子的亚烷基或亚丙烯基(-CH＝CH--CH2-)，ALK是具有2-5个碳原子的亚烷基;R2是氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有4-6个碳原子的环烷基，具有2-5个碳原子的烷酰基，具有2-4个碳原子的烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基或具有2-6个碳原子的二(烷基)磷酰基，而R3是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;或者R2是具有1-4个碳原子的烷基而R3是具有2-5个碳原子的烷酰基甲酰基;而r和z是相同的或不相同的，各为氧原子或硫原子。结构式(Ⅰ)的化合物中还有一种较好的化合物是，其中R1是苯基，氟代苯基或甲苯基，Q是一个单键，ALK是乙烯，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，甲基或乙酰基而Y和Z是相同的或不相同的，各为氧原子或硫原子。在结构式(Ⅰ)中，最好是，带有噻唑烷基的苯环碳原子是在1-位，取代基R′-Q-
-ALK-Y在上述苯环的2-位或4-位取代。还有其他较好的化合物是结构式为
的化合物，其中R1是被取代的或不被取代的苯基，Q是一个单键，较低的亚烷基或较低的亚烯基，R2和R3是相同的或不同的，各为氢原子，较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基或二(较低烷基)磷酰基，AIK是较低的亚烷基，而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式(Ⅰ-A)化合物中其他较好的化合物是其中R1是不被取代的或至少有一个取代基取代的基基，该取代基选自氯、氟、具有1-3个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的烷氧基，具有1-3个碳原子的硫代烷基和硝基;Q是一个单键，具有1-3个碳原子的亚烷基或亚丙烯基;AIK是具有2-5个碳原子的亚烷基;R2是氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有4-6个碳原子的环烷基，具有2-5个碳原子的烷酰基，具有2-4个碳原子的烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基或具有2-6个碳原子的二(烷基)磷酰基，而R3是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;或者，R2是具有1-4个碳原子的烷基而R3是具有2-5个碳原子的烷酰基或甲酰基;而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式(Ⅰ-A)化合物中还有较好的化合物是，其中R1是苯基，氟代苯基，氯代苯基，甲基苯基或甲氧苯基;Q是一个单键;AIK是乙烯或环丙烷;R2是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，R3是氢原子，具有1-3个碳原子的烷基或具有2-4个碳原子的烷酰基，而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子或硫原子。结构式(Ⅰ-A)化合物中，另一种较好的化合物是，其中R1是苯基，Q是一单键，AIK是乙烯，R2是氧原子或甲基，R3是氢原子，甲基或乙酰基，而Y和Z是相同的或不同的，各为氧原子和硫原子。结构式为(Ⅰ-A)的化合物中还有其他更好的化合物是，其中R1是苯基氟代苯基或甲苯基，Q是一单键，AIK是乙烯基，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，甲基或乙酰基，Y是氧原子而Z是氧原子或硫原子。结构式(Ⅰ-A)的最好化合物是其中R1是苯基或氟代苯基，Q是一个单键，AIK是乙烯，R2是甲基，R3是氢原子或乙酰基而Y和Z是氧原子。
结构式(Ⅰ)的化合物在噻唑烷环的2-位上有一个不对称的碳，能存在两种光异构体。本发明在其范围内包括这二种异构体及其外消旋的变体。
本发明的化合物(Ⅰ)，能由如下的步骤制备〔方法(A)〕将结构式为
的噻唑烷衍生物，其中R2，R3、Y和Z与上面所定义的一样，或其盐与结构式为
的口派嗪衍生物，其中X1是反应基而R1、Q和ALK与上面所定义的一样，或其盐进行反应;
〔方法(B)〕将结构式为
的噻唑烷衍生物，其中X2是反应基而ALK，R2，R3，Y和Z与上面所定义的一样，或其盐与结构式为
的
嗪衍生物，其中R1和Q与上面所定义的一样，其盐进行反应;
〔方法(C)〕将结构式为
的噻唑衍生物，其中R1，Q，Y和ALK与上面所定义的一样，或其盐和结构式为
的化合物，其中X3是反应基而R2，R3和Z与上面所定义的一样，进行反应;
〔方法(D)〕将结构式为
的噻唑衍生物，其中X4是反应基而R1，Q，AIK，Y和Z与上面所定义的一样，或其盐和结构式为
的胺化合物，其中R2和R3与上面所定义的一样，或其盐进行反应。
或者，其中Z是氧原子的化合物(Ⅰ)〔即噻唑衍生物(Ⅰ-a)〕可以由以下步骤制备〔方法(E)〕将结构式为
噻唑衍生物，其中R1，R2，R3，Q，Y和ALK与上面所定义的一样，或其盐与结构式为
的缩水甘油化合物，其中R4是较低的烷基或取代的或不取代的苯基而R5是较低的烷基，进行反应。
R3是氢原子的化合物(Ⅰ)〔即，噻唑衍生物(Ⅰ-C)〕例如，可以由以下步骤制备〔方法(F)〕将噻唑衍生物(Ⅵ)或其盐与结构式为
的化合物，其中R2和Z与上面所定义的一样，进行反应。
此外，化合物(Ⅰ)，其中R2是较低的烷基而R3是较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基磺酰基，苯甲酰基或苯基〔即噻唑衍生物(Ⅰ-d)〕例如，可以由以下步骤制备〔方法(G)〕将结构式为
的噻唑衍生物，其中R21是较低的烷基而R1，Y，Q，Z和ALK与上面所定义的一样，或其盐与结构式为
的化合物，其中R31是较低的烷基，环烷基，较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基磺酰基，苯甲酰基或基基而X5是反应基，进行反应。
此外，化合物(Ⅰ)，其中R2是较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基磺酰基或苯甲酰基而R3是氢原子〔即噻唑衍生物(Ⅰ-f)〕，例如，可以由以下的步骤制备〔方法(H)〕将结构式为
噻唑衍生物或其盐，其中R22是较低的烷酰基，较低的烷氧基羰基，较低的烷基磺酰基或苯甲酰基而R1，Q，Y和ALK与上面所定义的一样，进行水解。
此外，化合物(Ⅰ)，其中R2和R3两者都是氢原子〔即噻唑烷衍生物(Ⅰ-g)〕，例如，可以由以下步骤制备〔方法(Ⅰ)〕水解化合物(Ⅰ-f)或其盐。
原料化合物(Ⅱ)，(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅸ)和(ⅩⅢ)可以以其游离态，也可以以其盐而加以使用。任何常规的酸性加成盐，例如盐酸，溴化氢，硫酸盐，硝酸盐等等都可以用作化合物(Ⅲ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅸ)和(ⅩⅢ)的盐，例如钠盐或盐，有机胺盐等等都可以用作化合(Ⅱ)和(Ⅳ)的盐。而且，本发明的化合物(Ⅰ-b)，(Ⅰ-e)和(Ⅰ-f)可以或者以游离态，或者以其盐的形式用于上述反应中，例如，盐酸，溴酸氢，硫酸盐，硝酸盐，钠盐，盐以及任何其他合适的盐。此外，原料化合物(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅷ)和(Ⅻ)的实例包括那些其中对基团X1，X2，X3，X4和X5中的每一个基团所定的反应基是卤素原子，如氯或溴，取代或不取代的苯磺酰氧基，例如甲苯磺酰氧基，较低的烷基磺酰氧基例如甲磺酰氧基，或羟基。当R31是较低的烷酰基时，化合物(Ⅻ)的实例也包括较低的烷酸或其酸酐。
(方法A，B，C和D)全部这些反应，在溶剂中不论有无酸接受体存在都能完成。在这些反应中可以使用酸接受体包括无机碱，如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱，例如三乙胺，N-甲基吗林，吡啶或二异丙基乙基胺及其类似物。二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，丙酮，甲醇和乙醇在方法(A)和(B)中宜用作反应溶剂，而四氢呋喃，二噁烷，吡啶和二甲基甲酰胺在方法(C)中宜用作溶剂。另一方面，方法(D)的适宜溶剂是四氢呋喃，甲苯，乙腈和二噁烷。方法(A)和B约在50-110℃时进行较好，最好是在60-80℃。方法(C)约在0-80℃进行较好，最好是在25-60℃，而方法(D)约在0-70℃进行较好，最好是在10-50℃。
(方法E)噻唑烷衍生物(Ⅰ-b)或其盐与缩水甘油化合物(Ⅹ)的反应可以在溶剂中进行。由R4代表的基团是较低的烷基，例如，甲基，乙基，丙基或丁基，取代的或不被取代的苯基，例如，苯基、甲基苯基、甲氧基苯基或乙氧基苯基。另一方面由R5代表的基团是较低的烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。缩水甘油化合物(Ⅹ)可以顺式-或反式异构体的形成存在，而且任何一种异构体都可在反应中使用。较低的烷醇，如，甲醇，乙醇或丙醇，四氢呋喃，二噁烷和苯都适宜于用作溶剂。选用的反应温度是在约40-100℃范围内，更好的是在60-80℃的范围内。
(方法F)化合物(Ⅵ)或其盐和化合物(Ⅺ)的缩合反应可以在溶剂中进行。所用溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或乙腈。约在25-100℃进行反应为好，最好是在60-80℃。或者，如果R2是氢原子，则将化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅺ)(R2＝氢原子)的碱金属盐，例如异氰酸钾，异硫氢酸钾或异硫氰酸钠，在溶剂中有酸(例如，乙酸、盐酸或硫酸)的情况下进行反应，可以制备化合物(Ⅰ-C)，因为其中R2是氢的化合物(Ⅺ)是化合物(Ⅺ)的上述碱金属和酸制备而成的。所用溶剂可以是水、四氢呋喃、二噁烷、较低的烷醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇)或其混合物。在温度约为0-60℃时进行反应是较好的，最好是在约10-25℃。
(方法G)化合物(Ⅰ-e)或其盐和化合物(Ⅻ)的反应可以在通常的方式下进行。例如，化合物(Ⅰ-e)和化合物(Ⅻ)(X5＝OH)的反应可以在溶剂中有脱水剂(如羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺)的情况下进行。另一方面，化合物(Ⅰ-e)和化合物(Ⅻ)(X5＝卤素原子、取代的或不取代的苯基磺酰氧基，或较低的烷基磺酰氧基)或者和较低的烷酸酐的反应可以在溶剂中，如在方法(A)-(D)中所描述的，无论有无酸接受体存在都能进行。所用溶剂可以是四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯。反应可以在温度约为0-80℃时进行，最好在约25-60℃。
(方法H和I)
化合物(ⅩⅢ)或(Ⅰ-f)或其盐的水解可以用一般方式进行。例例如，上述水解可以在溶剂中用碱处理化合物(ⅩⅢ)或(Ⅰ-f)而进行。所用的碱是碱金属的氢氧化合物，如氢氧化钠或氢氧化钾及其类似物。在这反应中，可以使用在方法(F)中所使用的同样溶剂。在温度约为0-100℃时进行反应是较好的。
如果这样得到的化合物(Ⅰ)是一种外消旋变体，则如有必要，可将该变体溶解在它的每一种光异构体中。例如，其中R2是较低的烷基而R3是氢原子的化合物(Ⅰ)的外消旋变体可以在上述化合物与光活性的1-(2-萘基磺酰)吡咯烷-2-羰基的卤化物反应步骤时，溶入其每一种光异体而生成一对非对映异构体，用选择结晶法或柱色层法相互分离上述的非对映异物体，然后水解每一种非对映异构体。
原料化合物(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)和(ⅩⅢ)是新的化合物。其中，原料化合物(Ⅱ)可以如下制备;例如，将结构式为
的化合物，其中Y与上面所定义的一样，与化合物(Ⅶ)用在方法(C)中所描述的同样方式进行反应。或者，可以将化合物(ⅩⅣ)与化合物(Ⅺ)，按在方法(F)中所描述的同样方式进行反应而生成结构式为
的化合物，其中R2、Y和Z与上面所定义的一样，如果R2是较低的烷基，则再将这样得到的产品与化合物(Ⅻ)用在方法(G)中所描述的方式同样进行反应而制备其中R3不是二(较低的烷基)磷酰基的化合物(Ⅱ)。将化合物(Ⅱ)与结构式为
的化合物，其中X6是反应基，如卤素原子，取代或不取代的苯基磺酰氧基或较低的烷基磺酰基氧基而AIK和X2与上面所定义的一样，在温度约为0-100℃时，并有酸接受体存在时，如在方法(A)-(D)中所描述的进行反应，而制备化合物(Ⅳ)。
将结构式为
的化合物，其中AlK，Y和X2与上面所定义的一样，与化合物(Ⅶ)按在方法(C)中所描述的方法进行反应也可以制备化合物(Ⅳ)。或者，将化合物(ⅩⅦ)与化合物(Ⅺ)按在方法(F)中所述方法同样进行反应成结构式为
的化合物，其中R2、AlK、Y、Z和X2与上面所定义的一样，再将这样得到的产品与化合物(Ⅻ)按方式(G)所描述的方法同样任意地进行反应而制备其中R3不是二(较低烷基)磷酰基的化合物(Ⅳ)。将结构式为
的化合物，其中R1、Q、AIK和与上面所定义的一样，用半胱胺或其盐，在温度为约25-100℃，无论有无酸接受体存在，如在方法(A)-(D)所描述的进行缩合反应，可以制备化合物(Ⅵ)。化合物(Ⅵ)或其盐与结构式为
的化合物(X4和Z与上面所定义的一样)进行反应，生成化合物(Ⅷ)，也可将化合物(Ⅰ-g)或其盐与结构式为
的化合物(X7＝卤素原子，取代或不取代的苯基磺酰基氧基或较低的烷基磺酰基氧基;而R22与上面所定义的是一样的)进行反应生成化合物(ⅩⅢ)。这些反应可以在温度约为0-80℃时，不论有无酸接受体存在，都可按方法(A)-(D)进行。
上面所得的化合物(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(ⅩⅢ)，(Ⅰ-b)，(Ⅰ-f)和(Ⅰ-g)不必从反应混合物中分离和/或净化就可用于以后的步骤中。
本发明的化合物(Ⅰ)能以游离态或其药物上可接受的盐的形式用作医药。化合物(Ⅰ)的任何药物上可接受的盐都可用于此目的，而这样的盐包括如无机盐的加成盐(例如盐酸，硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、或溴氢酸)，有机酸的加成盐(例如，醋酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、檬柠酸盐、乳酸盐、葡糖醛酸盐、丙酮酸盐、酒石酸盐、氨基磺酸盐、苯磺酸盐，或甲磺酸盐)和碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)。这些盐易于用酸或碱试剂按一般方式处理游离态化合物(Ⅰ)而制得。
本发明的化合物(Ⅰ)和其盐是具有有力的和长效的强心效果并对治疗、预防充血性的心力衰竭是有用的。例如，化合物(Ⅰ)及其盐对治疗、计防和/或改善诸如，在心力衰竭病人中经常观察到的水肿、呼吸困难、青紫症、缺氧症等各种症状都是有用的。
而且，本发明的化合物或其盐证明基本上没有肾上腺素功能的β-受体刺激作用，而尤其特出的是，其心脏肌肉的选择活化和/或其小的付作用(例如，在心搏率方面的影响)。
化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐的给药方式可以是口服的或肠道的方式。然而，即使使用口服的，该化合物也表现也具有优良的强心活力，它们特别适宜用于口服。为用作口服，化合物(Ⅰ)及其盐可以制成一般的制剂型式试用，例如，片剂、粉剂、胶囊或颗粒，制剂中可以含有一般的载体，例如，碳酸钙、磷酸钙、玉米淀粉、土豆淀粉、蔗糖、乳糖、滑石硬脂酸镁。也可以制成液剂使用，例如，水或油的悬浮液，溶液、糖浆或配剂。对非经肠道的药剂，化合物(Ⅰ)及其盐可以制成，例如，注射的针剂或栓剂而使用。针剂可以是含有蒸馏水、精油(例如，花生油或玉米油)或疏水剂溶剂(例如，聚乙二醇、聚丙二醇、羊毛脂或椰子油)的溶液或悬浮液的形成。这些制剂可以经过消毒并还可以含有诸如防腐剂或稳定剂之类的其他常用的添加剂。
化合物(Ⅰ)或其盐的所用剂量可以因服用方式、年龄、体重、以及病人的条件和疾病种类和严重程度不同而不同，但一般宜选用0.001-10毫克/公斤/天，最好的是0.003-5毫克/公斤/天。
本发明的实际和目前所选用的较佳方案由下面的实验和例子说明，但不应因此解释为限制本发明。
实验1方法将10到20公斤重的雄性杂种狗，按每公斤30毫克的剂量，静脉注射戊巴比妥钠，使之麻醉。然后在左边第四根肋骨间作胸部切开术。用插入左心室的小型压力传感器测量左心室压力，通过增加左心室压力的第一种衍生物来估计所试验化合物的强心作用。这种试验化合物溶解于浓度为5%的萄葡糖溶液里，然后用静脉注射方式输入到狗体内。
结果其结果按表1所示。
表1
实验2方法用Langendorff方法，把溶液灌注入豚鼠(重约280克)的隔离心脏里。灌注溶液(在30℃时)为含有2%的去纤维蛋白兔血清的Locke-Ringer溶液。用张力表传感器测量收缩力。试验化合物溶于盐溶液中并注入到主动脉插管。
结果结果为表2所示表2
实例12.38克的N-甲基-2-(2-羟基苯基)-噻唑烷-3-羧酰基，1.38克的碳酸钾，0.7克的碘化钠，3.36克的1-(2-氯乙基)-4-苯基-
嗪，以及25毫升二甲基甲酰胺所组成的混合物在90℃温度下搅拌24小时，通过减小压力来除去二甲基甲酰胺，使混合物浓缩。将水加入残留物中，用乙酸乙酯提取含水混合物，再将取出物用稀释的氢氧化钠溶液和水相继进行清洗。将乙酸乙酯溶液干燥，并通过减小压力除去溶剂的方法浓缩，用硅胶色谱法使残留物纯化，(溶剂，苯∶乙酸乙酯＝1∶5)。可获得1.89克N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪基)乙氧基〕苯基｝噻唑-3-羧酰胺。
熔点127-129℃(从乙酸乙酯-正乙烷中再结晶)熔点133-135℃(从乙酸乙酯-乙醚中再结晶)草酸盐熔点169.5-172.5℃(分解)(以丙酮中再结晶)半反丁烯二酸熔点169-170℃(分解)(从乙醇-乙半丁二结晶)半丁二酸熔点122-124℃(分解)(从丙酮-乙醚中再结晶)甲烷磺酸盐-水化合物熔点110-117℃(分解)(从丙酮中再结晶)盐酸熔点195-197℃(分解)(从甲烷-丙酮-乙醚中再结晶)二盐酸化物熔点206-207℃(分解)(从甲烷-乙醚中再结晶)实例2至7
用如实例1所述的同样方法，从相应的噻唑烷酮和哌嗪化合物里获得以下化合物。
表3
(Q＝单键，R2＝CH3，R3＝H，X1＝Ce)
实例 化合物(Ⅰ)序号 R1ALK Y 位置 Z 性质2
-(CH2)2-O 2 O 熔点156-157℃(从丙酮-正乙烷中再结晶)中反丁烯二酸熔点173-176℃(分解)(从丙酮中再结晶)草酸盐熔点173-175℃(分解)(从丙酮中再结晶)3
-(CH2)2-O 2 S 产量56.7%熔点138-139℃(从乙酸乙酯-正己烷中再结晶)反丁烯二酸熔点162-164℃(分解)(从甲烷-丙酮中再结晶
<p>化合物(Ⅰ)实例号 R1ALK Y 位置＊Z 性质熔点145-147℃(从6
-(CH2)5O 4 S 乙酸乙酯-正-乙烷中再结晶)三盐酸化物熔点170-175℃(分解)(从甲烷醚中再结晶)油7
O 4 S 三盐酸化物熔点173-180℃(分解)★)位置表示举环上被取代的R1-Q-
-ALK-的位置(苯环上带有三唑烷基的碳原子作为位置1)
实例81.81克N-甲基-2〔2-2(2-氯乙氧基)-苯基〕噻唑烷-3-羧酰胺，0.97克N-苯基
嗪，0.83克碳酸甲，0.90克碘化钠和25毫升二甲基甲酰胺的混合物，在90℃搅拌18小时。减小压力去掉溶剂，使混合物被浓缩。把水加到残余物中，用乙酸乙酯提取含水混合物。用水洗涤取出物，干燥，并且在减小压力下去掉溶剂下浓缩。残余物用异丙基醚结晶，从乙酸乙酯和正-乙烷的混合物中将结晶物再结晶，可得到1.48克N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝-噻唑烷-3-羧酰胺。产率是57.8%。
这个化合物的物理化学性质和那些从实例1中获得的化合物完全相同。
实例9-55用如实例8所述同样的方法，从相应的噻唑烷和
嗪化合物里获得以下化合物。
表4
(R2＝CH3，R3＝H，X2是cl，除在实例37中X2是Br)
<p>实施 化合物(Ⅰ)例 R1Q和ALK Y 位置＊Z 性质号产率77%Q＝单键 熔点134-136℃11. ALK＝ O 2 O (用乙酸乙酯-正-
-(CH2)2- 己烷重结晶)草酸盐熔点120-123℃(分解)(用丙酮重结晶)产率66%Q＝单键 熔点119-121℃12. ALK＝ O 2 O (用乙酸乙酯-乙醚
(CH2)2- 重结晶)草酸盐熔点138-139℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)
Q＝单键 产率73%13. ALK＝ O 2 O 熔点162-163℃
CH2)2- (用氯仿-乙醚重(结晶)草酸盐熔点183-184℃(分解)(用乙醇重结晶)产率71%Q＝单键 熔点112-114℃14. ALK＝ O 2 O (用乙酸乙酯-乙醚重结
-(CH2)2- 晶)草酸盐熔点153-154℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)产率78%Q＝单键 熔点123-124℃15. ALK＝ O 2 O (用氯仿-乙醚重结晶)
-(CH2)2- 草酸盐熔点151-152℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)
产率67.3%Q＝单键 熔点127-128℃(用20. ALK＝ S 2 O 乙醇-乙醚重结晶)
-(CH2)2- 草酸盐熔点141-143℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)产率65.7%Q＝单键 熔点85.5-90℃(用21. ALK＝ O 2 O 乙酸乙酯-正-己烷重结晶)
-(CH2)3草酸盐118-130℃(分解)(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)产率58%Q＝单键 熔点121-129℃22. ALK＝ O 2 O (用乙酸乙酯-异丙醚-正
-(CH2)3- -己烷重结晶)草酸盐熔点126-134℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)
产率67.7%Q＝单键 熔点103-105℃(用乙23. ALK＝ O 2 O 酸乙酯-正-己烷重结晶)
-(CH2)3- 草酸盐熔点150-151.5℃(分解)(用丙酯-乙醇-乙醚重结晶)产率83.4%Q＝单键 熔点111-114℃24. ALK＝ S 2 O 草酸盐1/2C2H5OH
-(CH2)3- 熔点125-127℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)产率86.4%Q＝单键 熔点115-119℃25. ALK＝ S 2 O 草酸盐
-(CH2)3- 熔点136-138℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)产率70.2%Q＝单键 熔点105-109℃26. ALK＝ S 2 S 草酸盐
-(CH2)3- 熔点169.5-171℃
产率68.1%Q＝单键 熔点78-83℃(用30. ALK＝ O 2 S 乙醚-正-己烷重结晶)
-(CH2)3- 2.7氢氯化物熔点205-208℃(分解)(用甲醇-丙酮-乙醚重结晶)产率69.4%Q＝单键 熔点105-110℃31. ALK＝ O 2 S (用丙酮-正-己烷重
-(CH2)3- 结晶)富马酸氢盐熔点152-156℃分解)(用丙酮重结晶)产率58.4%Q＝单键 熔点124-125.5%32. ALK＝ O 2 S (用异丙醇-异丙醚重结
-(CH2)2- 晶)富马酸盐熔点170-175℃(分解)(用甲醇重结晶)
产率74.7%Q＝ 熔点114-115℃-(CH2)2- (用异丙醇-异丙醚重33.
O 2 S 结晶)ALK＝ 富马酸氢盐-(CH2)2- 熔点178-181℃(分解)(用甲醇重结晶)Q＝ 熔点103-106℃-(CH2)3- (用乙醚-正-己烷重结34.
O 2 S 晶)ALK＝ 富马酸氢盐-(CH2)2- 熔点177-178℃(分解)(用丙酮重结晶)Q＝ 熔点55-60℃(用乙-(CH2)3- 醚-正-己烷重结晶)
O 2 S 富马酸氢盐35. ALK＝-(CH3)3- 熔点167-169℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)
熔点141-144℃Q＝ (用乙酸乙酯-正-己烷-CH＝CHCH2- 重结晶)36.
O 2 S -水合草酸氢盐ALK＝ 熔点196-198℃-(CH2)2(分解)(用丙酮重结晶)产率＝79%Q＝单键 熔点85-91℃(用乙37. ALK＝ O 4 O 酸乙酯-正-己烷重结晶)
-(CH2)2- 草酸盐熔点125-130℃(分解)产率65.9%Q＝单键38. ALK＝ O 4 S 油
-(CH2)2三氢氯化物熔点164-167℃(分解)(用乙醇-丙酮-乙醚重结晶)
产率62.8%Q＝单键 熔点85-95℃(用42. ALK＝ O 4 S 苯-正-己烷重结晶)
-(CH2)2- (含1/3苯)草酸盐熔点115-120℃(分解)(用乙醇-乙醚重结晶)产率70.4%Q＝单键 油ALK＝ O 4 S 三氢氯化物
-(CH2)2- 熔点167-169℃(分解)(用乙醇-丙酮-乙醚重结晶)Q＝单键 油44. ALK＝ S 4 S 草酸盐
-(CH2)2- 熔点159-163℃(分解)(用甲醇重结晶)Q＝单键 产率67%45. ALK＝ S 4 O 油
-(CH2)2半水合草酸盐
熔点120-125℃(用乙醇重结晶)产率70%Q＝单键 熔点129-130℃46. ALK＝ O 4 O (用乙酸乙酯-正-己
-(CH2)3烷重结晶)草酸盐熔点122-127℃(分解)产率定量的Q＝单键 油47. ALK＝ O 4 O 红外ν液体最大(cm-1)
-(CH2)33420，3330，1630草酸盐熔点134-135℃(分解)(用甲醇重结晶)产率65.5%Q＝单键 熔点170-171.5℃48. ALK＝ O 4 S (用氯仿-甲醇重结晶)
-(CH2)3- 富马酸盐熔点155-159℃
(分解)(用丙酮重结晶)Q＝单键 熔点133-136℃49. ALK＝ O 4 S (用乙醇重结晶)
-(CH2)3- 草酸盐熔点108-115℃(分解)(用乙醇-丙酮-乙醚重结晶产率60.6%Q＝单键 熔点119.5-121.5℃50. O 4 S (用乙醇-乙醚重结晶)
富马酸盐熔点135-140℃(用甲醇-丙酮-异丙醚重结晶)产率69.7%Q＝单键 熔点131.5-51. ALK＝ O 4 S 132.5℃
-(CH2)3- (用乙醇-乙醚重结晶)富马酸盐熔点131.5-137℃
Q＝单键 产率92%55. ALK＝ O 4 S 油
-(CH2)4草酸盐熔点112-115℃(分解)(用甲醇-丙酮-乙醚重结晶)＊)与表3脚注规定相同实施例56将1.66克的碳酸钾加到3.09克的2-｛2-〔2-(4-3-氟代苯基)哌嗪-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷的40毫升的甲酰胺溶液中，并加入1.29克的N，N-二甲基氨基甲酰氯，室温下搅拌该混合物2小时，再于50℃下搅拌5小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取该含水混合物。将提取物用水洗涤、干燥，然后减压浓缩脱除溶剂。将残留物用硅胶色谱法(溶剂，苯∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶10∶0.3)提纯，所得产物用异丙醚重结晶。得到1.82克的N，N-二甲基-2-｛2-〔2-(43-氟代苯基)哌嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
熔点90.5-93℃草酸盐熔点171-172.5℃(分解)(用丙酮-乙醇-乙醚重结晶)实施例57-59按实施例56所述的同一方法，由相应的噻唑烷化合物和氨基甲酰(或硫代氨基甲酰)化合物得到下述化合物。
表5
(Q＝单键，ALK＝-(CH2)2-X3＝cl)
实施 化合物(Ⅰ)例 R1Y 位置＊Z R2R3性质号产率58.8%熔点100-102℃57.
O 2 O CH3CH3(用异丙醚重结晶)草酸盐熔点167-168.5℃(分解)(用丙酮重结晶)产率定量的油
O 2 O CH3CH3草酸盐熔点155-158℃(分解)(用丙酮重结晶)油59.
S 2 O CH3CH3红外ν液体最大(cm-1)1640半水合草酸盐熔点129-136℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)
＊)同表3脚注规定实施例60将0.2克的Z-｛Z-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)-乙氧基〕苯基｝噻唑烷的30毫升四氢呋喃溶液加到2.15克的光气的30毫升甲苯溶液中，减压浓缩该混合物以除去剂。分别向残留物中加入50毫升的四氢呋喃和1.6克的甲胺的30毫升甲苯溶液。将该混合物于室温下搅拌30分钟，并向其中加入乙酸乙酯。将混合物用水洗涤，干燥且减压浓缩脱除溶剂。将残留物用硅胶色谱法(溶剂，苯∶乙酸乙酯＝1.5)提纯，所得产物用乙酸乙酯与正-己烷的混合物重结晶。得到1.50克的N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕噻唑烷-3-羧基酰胺。
产率65%该产物的物化特性与实施例1得到的化合物物化特性相同。
实施例61-62按实施例60所述的同一方法，由相应的噻唑烷化合物，硫光气和胺化合物得到下述化合物。
表6
(Q＝单键，ALK＝-(CH2)2-Z＝S X4＝cl)
实施 化合物(Ⅰ)例 R1Y 位置＊R2R3性质号油红外ν液体最大(cm-1)1600，150061.
O 2 CH3CH3质谱(m/e)456(M+)草酸盐熔点90-100℃(用丙酮重结晶)产率59.8%油红外ν液体最大(cm-1)1600，158062.
O 2 CH3CH3质谱(m/e)474(M+)草酸盐熔点79-84℃(用丙酮重结晶)＊)同表3脚注规定实施例63将480毫克的(+)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)-乙氧基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺和339毫克的甲基反式-3-(4-甲氧基苯基)甘油酯溶解于40毫升的乙醇中，将该溶液加热回流11小时。把339毫克的甲基反式-3-(4-甲氧基苯基)甘油酯加到该混合物中，将该混合物进一步回流3小时。减压浓缩混合物以除去溶剂。将残留物用硅胶色谱法(溶剂，氯仿∶乙醇＝40∶1)提纯，所得产物用乙酸乙酯与正-己烷混合物重结晶。得到350毫克的(+)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基)苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
产率75.7%熔点151-152℃〔α〕20D+152.4°(C＝0.210，氯仿)草酸盐1/3水合物熔点170-172℃(分解)(用丙酮重结晶)〔α〕20D+88.6°(C＝0.102，甲醇)实施例64-66按实施例63所述的同一方法，由相应的噻唑烷和甘油化合物得到下述化合物。
表7
(Q＝单键，ALK＝-(CH2)2-)
(分解)(用丙酮重结晶)产率83.3%熔点156-157℃(用丙酮-正-己烷重66.
O 2 CH3H 结晶)草酸盐熔点173-175℃(分解)(用丙酮重结晶)＊)同表3脚注规定＊＊)化合物的左旋异构体实施例67在室温下把0.57克半胱胺氢氯化物、0.21克氢氧化钠和20毫升乙醇混合物搅拌10分钟，接着向混合物中加进1.55克2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯甲醛。
把该混合物回流1小时，然后减压浓缩以除去溶剂。把残余物溶解在20毫升四氢呋喃中，并加入0.32克甲基异氰酸盐。在室温下把该混合物搅拌2小时，然后减压浓缩以除去溶剂。向残余物里加水，用乙酸乙酯苯取水溶液混合物。将萃取物用水洗涤、干燥且减压浓缩以除去溶剂。从乙酸乙酯和正己烷中重结晶残余物。得到1.70克N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。产率为79.8%。
该产品的物理化学特性与实施例1制得的化合物的物理化学特性相同。
实施例68-122按着与实施例67描述的相同方法，用相应的醛化合物、半胱胺和异氰酸盐(或异硫氰酸盐)化合物制得下列化合物。
表8(R2＝CH3)
实施 化合物(Ⅰ-C)例 R1Q和ALK Y 位置＊Z 性质号产率72%Q＝单键 熔点124-126℃68.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯和正己烷-(CH2)2- 重结晶)反(式)丁烯二酸盐(富马酸盐)熔点166-168℃(分解)(用丙酮-乙醇重结晶)Q＝单键 熔点138-139.5℃69.
ALK＝ O 2 S (从乙酸乙酯-正乙烷-(CH2)2- 中重结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点162-164℃(分解)(用丙酮-甲醇重结晶)Q＝单键 产率70%70.
ALK＝ O 2 S 熔点143-145℃-(CH2)2(用乙酸乙酯-正己烷重结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点143-145℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)产率65%Q＝单键 熔点132-133℃71.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正乙烷重-(CH2)2- 结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点163-164℃(分解)(用甲醇-丙酮-正己烷重结晶)产率79%Q＝单键 熔点145-151℃72.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正己烷重-(CH2)2- 结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点180-181℃(分解)(用甲醇-丙酮-正己烷重结晶)
Q＝单键 熔点132-136℃76
ALK＝ O 2 S (从乙醇重结晶)-(CH2)2- 半水合反(式)丁烯二酸盐(半水合富马酸盐)熔点157-160℃(分解)(用丙酮重结晶)产率71%Q＝单键 熔点157-160℃77
ALK＝ O 2 S (从乙醇重结晶)-(CH2)2- 半水合半反(式)丁烯二酸盐熔点170-171.5℃(分解)(用乙醇重结晶产率86%Q＝单键 熔点161-162.5℃78.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正己烷-(CH2)2- 重结晶)-水合反(式)丁烯二酸盐熔点181-183℃
(分解)(用甲醇-丙酮-正己烷重结晶)产率50%Q＝单键 熔点135-138℃79.
ALK＝ O 2 S (用异丙醚-乙醇重结晶)-(CH2)2反(式)丁烯二酸盐熔点155-159℃(分解)(用异丙醚-乙醇重结晶)产率55%Q＝单键 熔点135-137%
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正己烷重-(CH2)2结晶)反(丁烯二酸盐熔点155-160)(分解)产率86%Q＝单键 熔点126-128℃81
ALK＝ O 2 S (用乙醇重结晶)-(CH2)2反(式)丁烯二酸盐熔点158-160℃
(分解)(用丙酮重结晶)产率62%Q＝单键 熔点125-129℃8
ALK＝ O 2 S (用乙醇重结晶)-(CH2)2- 二氢氯化物熔点182-187℃(分解)(用乙醇重结晶)产率80%Q＝单键 熔点116-119℃83
ALK＝ O 2 S (用氯仿-乙酸乙酯--(CH2)2- 正己烷重结晶)氢氯化合物熔点218-220℃(分解)(用二甲基甲酰胺-乙酸乙酯重结晶)产率93.2%Q＝单键 熔点120-123℃84.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正己烷-(CH2)3重结晶)
产率77.6%Q＝单键 熔点113-116℃87.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正乙烷重-(CH2)3- 结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点115-118℃(分解)用丙酮-乙醇-乙醚重结晶)产率86%Q＝单键 熔点111-116℃88.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正己烷重-(CH2)3- 结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点149-151.5℃(分解)(用丙酮-正-己烷重结晶)产率81%熔点149-152℃89.
(用乙酸乙酯-正己烷重结晶)
产率91%Q＝单键 熔点140-141.5℃92
ALK＝ O 2 S (用乙醇-水重结晶)-(CH2)3- 反(式)丁烯二酸盐熔点140-142℃(分解)(用丙酮-正己烷重结晶)产率83，9%Q＝单键 熔点163-165℃93
ALK＝ O 2 S (用乙醇重结晶)-(CH2)3- 反(式)丁烯二酸盐熔点135-138℃(用乙醇-丙酮-乙醚重结晶)产率69%Q＝单键 熔点110-115℃94.
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正己烷-(CH2)3- 重结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点159-161℃(分解)(用丙酮-正己烷重结晶)
产率63%Q＝单键 熔点149-154℃95.
ALK＝ O 2 S 草酸盐-(CH2)3- 熔点154-157℃(分解)(用乙醇-甲醇重结晶)产率83%Q＝单键 熔点158-161℃96
ALK＝ O 2 S (用乙酸乙酯-正己烷-(CH2)3- 重结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点129-132℃(分解)(用乙醇-丙酮重结晶)产率65.4%Q＝单键 熔点135-139℃97
ALK＝ O 2 S (用乙醇-正己烷重结-(CH2)3- 晶)反(式)丁烯二酸盐熔点125-130℃(分解)(用丙酮-正己烷重结晶)
(用乙醇-乙醚重结晶)产率72%Q＝单键 油113.
ALK＝ O 3 S 反(式)丁烯二酸盐-(CH2)3- 熔点144-148℃(分解)(用丙酮-乙醇-乙醚重结晶)产率69%Q＝单键 熔点146-149℃114.
ALK＝ O 4 S (用异丙醇重结晶)-(CH2)3- 草酸盐熔点115-120℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)＊)与表3脚注定义相同表9〔Q＝单键，ALK＝-(CH2)2-(实施例号115-120)或-(CH2)3-(实施例号121-122)〕实施 化合物(Ⅰ-C)例 R1Y 位置＊Z R2性质号产率75.2%115
2 O C2H5熔点116-118℃(用乙酸乙酯-正己烷重结晶)草酸盐熔点197-198℃(分解)(用水-丙酮-乙醚重结晶)产率70.7%116
2 O n-C4H9熔点93-95.5℃(用异丙醚-正己烷重结晶)反(式)丁烯二酸盐熔点165-167℃(分解)
(用乙醇-异丙醚重结晶)产率51.1%117.
2 S
熔点131-134℃(用乙酸乙酯-正己烷重结晶)-水合草酸盐熔点162-164℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)产率97.2%
2 S C2H5油草酸盐熔点148-151℃(分解)(用丙酮重结晶)产率94.3%
2 S n-C4H9油半水合反(式)丁烯二酸盐熔点168-170.5℃(分解)
实施例123把3.69克2-｛2-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷溶解在40毫升四氢呋喃中，并在室温下加入0.62克甲基异氰酸盐。把该混合物在室温下搅拌2小时。把该混合物减压浓缩以除去溶剂。向残余物加水，通过过滤收集结晶沉积物。用乙醇和乙醚洗涤结晶，然后用乙酸乙酯和正己烷混合物重结晶。制得3.82克N-甲基-2-｛2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑-3-羧基酰胺。产率89.7%。
该产品的物理化学性质与实施例1中制得的产品的物理化学性质相同。
按着与实施例123描述的相同方法，同相应的噻唑和异氰酸盐(或异硫氰酸盐)化合物制剂下列化合物。
表10
(Q＝单键，ALK＝-(CH2)2-)
实施 化合物(Ⅰ-C)例 R1Y 位置＊Z R2性质号产率89.5%124
2 O CH3熔点156-157℃(用丙酮-正己烷重结晶)草酸盐熔点173-175℃(分解)(用丙酮重结晶)产率56.4%125.
2 S CH3CO 熔点139-140.5℃(用乙酸乙酯-正己烷重结晶)草酸盐熔点156-157℃(分解)(用丙酮重结晶)
产率94%
2 O C2H5CO 熔点108-109℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)半水合草酸盐熔点157-158℃(分解)(用丙酮-乙醚重结晶)产率68.0%130.
2 O n-C4H9CO 熔点60-65℃(用异丙醚重结晶)草酸盐熔点159-161℃(分解)(用丙酮重结晶)产率79%131.
熔点143-144℃
2 S n-C4H9CO (用乙酸乙酯-乙醚重结晶)草酸盐熔点97-100℃(分解)(用丙酮-乙醚重结晶)
＊)与表3脚注定义相同实施例132把1.12克异氰酸钾、10毫升水和2毫升乙酸的混合物加到2.68克2-｛2-〔2-(4-(3-氟代苯基)
嗪-1-基)-乙氧基〕苯基｝噻唑烷的20毫升-乙醇溶剂中，在室温下把该混合物搅拌2小时。把0.56克异氰酸钾和5毫升乙酸的混合物加到所说的混合物中，在室温下把该混合物搅拌2小时。把该混合物用碳酸氢钠调至碱性并经减压浓缩以除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠溶剂洗涤、干燥并减压浓缩以除去溶剂。用硅酸色谱(溶剂、乙酸乙酯)提纯该残余物，并用乙酸乙酯和乙醚混合物重结晶生成的产品，得到2.6克2-｛2-〔2-(4(3-氟代苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
熔点142-143℃草酸盐熔点104-105℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)
实施例133将1.07克异氰酸钠的20毫升水溶液加入3.03克2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-1基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷的40毫升乙醇溶液中，再加2.46克醋酸。将该混合物于室温下搅拌2小时。再加入200毫升的水，用碳酸钾将该溶液调至碱性。相继用醋酸和氯仿萃取水溶液。合併萃取液，用水洗涤之，干燥并经减压浓缩除去溶剂。将残留物用醋酸乙酯重结晶。得到2.78克的2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
产率82.2%。
熔点137-139℃草酸盐熔点146-150.5℃(分解)(用丙酮-甲醇重结晶的)实施例134-135按例133所述的相同方法，由相应的噻唑烷和异氰酸钠得到下列化合物。
(134)2-｛2-〔2-(4(3-氯苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。产率70.4%熔点141-143℃(用醋酸乙酯重结晶)。
草酸盐熔点111-115℃(分解)(用丙酮-甲醇重结晶的)。
(135)2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙硫基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。产率58.4%。
熔点141-143.5℃(用醋酸乙酯重结晶的)。
半水合草酸盐熔点174-177℃(分解)(用丙酮重结晶的)。
实施例136将0.63克苯酰胺、0.73克光气和50毫升二氯甲烷的混合物回流3小时，该混合物经减压浓缩除去溶剂。将30毫升的四氢呋喃和1.2克三乙胺加入残留物(即异氰酸苯酰酯)中，还加1.5克的2-｛2-〔2-(4-(3氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷的10毫升四氢呋喃溶液。该混合物于室温下搅拌18小时。向混合物中加入醋酸乙酯，然后用水洗涤，干燥再经减压浓减除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，氯仿∶醋酸乙酯＝7∶3)提纯将洗出液经减压浓缩除去溶剂，之后用醋酸乙酯和正-己烷的混合物将残留物进行重结晶。得到0.87克的N-苯酰基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基
嗪-1-基)-乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
熔点125-127℃。
钠盐熔点118-123℃实施例137将0.9克异氰酸乙氧基羰基酯加入2克2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基〕-乙氧基丁苯基｝噻唑烷的30毫升四氢呋喃中，该混合物于室温下搅拌18小时。再将3.1克的异氰酸乙氧羰基酯加入混合物中，室温下搅拌2小时。加水，再用羰酸钾将水溶液调至碱性。用醋酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤，干燥并经减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，苯∶醋酸乙酯＝1∶1)提纯。获得1.05克无定形粉末状的N-乙氧羰基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
红外ν液体石腊最大(厘米-1)3260，1760，1670钠盐熔点213-217℃。
实施例138将1.94克2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷溶解于无水丙酮中，在室温下加入0.73克异氰酸甲磺酰酯。搅拌混合物30分钟后，减压浓缩除去溶剂。用过滤法收集残留物，相继用水和乙醚洗涤。将这样获得的粗产品用丙酮和乙醚的混合物重结晶。得到1.56克的N-甲磺酰基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
熔点138-140℃(分解)半水合半草酸盐熔点171-172℃(分解)实施例139将0.68克异硫代氰酸二乙基磷酰酯加入1.23克2-｛2-〔2-(4-13-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基丁苯基｝噻唑烷的20毫升丙酮溶液中，搅拌混合物一天。经减压浓缩去溶剂将残留物用氯仿萃取，将萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并经减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，氯仿∶甲醇＝40∶1)提纯，将所得到的产品用醋酸和乙醚重结晶。获得1.49克的N-二乙基磷酰基-2-｛2-〔2-(4-13氟代苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺。产率81%熔点128-129℃草酸盐熔点79-81℃(分解)(用丙酮-乙醚重结晶的)实施例140将0.1克氢化钠(60%油分散体)加入1克N-甲基-2-｛2-〔2-(4-3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺的30毫升二甲基甲酰胺溶液中，再加0.19克乙酰氯的5毫升乙醚溶液。将混和物于50℃下搅拌20小时，后经减压浓缩除去溶剂。往残留物中加水，将水溶液用醋酸乙酯萃取，将萃取物用水洗涤，干燥并经减压浓缩除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(溶剂，醋酸乙酯∶正-己烷＝4∶1)提纯，获得0.32克油状的N-乙酰基-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-13-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
红外ν液体最大(厘米-1)1670
质谱(m/e)486，386草酸盐熔点110-117℃(分解)(用丙酮-甲醇-正-己烷重结晶的)。
按例140所述的相同方法，由相应的哌嗪和酰基化合物得到下列化合物。
(141)N-乙酰基-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺。
产率77.2%，油状体红外ν液晶最大
1670，1610质谱(m/e)502(M+)，429，386，207草酸盐熔点106-109℃(分解)(用丙酮-乙醚重结晶的)(142)N-乙酰基-N-甲基-2-｛2-〔3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙硫代〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺产率52.0%，油状体红外ν
(厘米-1)1670草酸盐熔点135-142℃(分解)(用丙酮重结晶的)。
实施例143将2.22克N-甲基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺、1.39克丙酰胺、2.53克三乙胺和50毫升甲苯的混合物搅拌回流2.5天。将该混合物经减压浓缩除去溶剂。将水加入残留物中，用醋酸乙酯萃取含水混合物。将萃取物相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将醋酸乙酯溶液经干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，氯仿∶醋酸乙酯＝3∶1)提纯。获得0.30克油状的N-甲基-N-丙酰基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基)苯基〕噻唑烷-3-羧基酰胺。
红外液晶最大 1680-1640，1600，1575质谱(m/e)500(M+)。
草酸盐熔点125-127℃(用丙酮-乙醚重结晶的)。
实施例144按照143所述的相同的方法，由相应的
嗪和苯酰基化合物获得下列的化合物。
(144)N-苯酰基-N-甲基-2-｛2-〔2-(14-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺产率81.6%
熔点119-121℃(用醋酸乙酯-正-己烷重结晶的)。
红外ν
(厘米-1)1650，1603，1580，1485，835草酸盐熔点102-112℃(用乙醇-乙醚重结晶的)。
实施例145(1)将1.08克2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)口派嗪-1-基)乙氧基)苯基〕噻唑烷-3-羧基酰胺溶解于20毫升的四氢呋喃中，再加入0.76克三乙胺。将0.59克乙酰氯的1毫升四氢呋喃溶液加入冰-冷却的混合物中，将该混合物于室温下搅拌3天。再将0.59克乙酰氯和0.76克三乙胺加入混合物中，将该混合物再于室温下搅拌24小时。将混合物经减压浓缩去除溶剂。将残留物溶解于醋酸乙酯中，相继用饱和氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液和洗涤。将醋酸乙酯溶液经干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂∶醋酸乙酯＝2∶1)提纯。洗出液经减压浓缩除去溶剂，将残留物用氯仿和乙醚混合物重结晶。得到0.72克N，O-双乙酰-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)口派嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基亚胺酸。产率56%熔点114-115℃草酸盐熔点157-158℃(分解)(用乙醇重结晶的)。
(2)将0.59克N，O2-双乙酰-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基亚酰酸溶液于15毫升乙醇和5毫升四氢呋喃的混合物中，在冰-冷却下加入1.34毫升10%氢氧化钠水溶液，将混合物搅拌15分钟，并用10%盐酸中和。经减压浓缩除去溶剂。将残留物用醋酸乙酯萃取，将萃取液用氯化钠水溶液洗涤，经干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物用醋酸乙酯和乙醚的混合物重结晶。得到0.49克N-乙酰基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。产率90%熔点142-143℃草酸盐熔点165-166℃(分解)(用乙醇重结晶的)。
实施例146(1)将0.311克乙酰氯于50℃下加入1.49克2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺、1.27克三乙胺和60毫升苯的混合物中，将该混合物于80℃下搅拌1.5小时。往混合物中加入0.560克乙酰氯和0.728克三乙胺，于80℃下再搅拌2.5小时。将混合物用水洗涤，经干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，苯∶醋酸乙酯＝1∶1)提纯。将洗出液减压浓缩除去溶剂，而残留物用乙醚重结晶。得到1.25克N，O-双乙酰-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基亚胺酸。产率70%熔点120-123.5℃(2)将1.19克N，O-双乙酰-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基亚胺酸、20毫升乙醇、0.287克氢氧化钠、2.7毫升水和20毫升四氢呋喃的混合物于冰-冷却下搅拌1.5小时。将该混合物用10%盐酸中和，再用醋酸乙酯萃取。将萃取液经水洗、干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，醋酸乙酯∶氯仿＝5∶1)提纯。将洗出液经减压浓缩除去溶剂，将残留物用醋酸乙酯和正-己烷的混合物重结晶。得到0.72克N-乙酰基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。产率66.1%熔点137-139℃半水合半草酸盐熔点164-168℃(分解)(用丙酮重结晶的)。
实施例147将2.87克N-乙酰基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺、7.3毫升10%氢氧化钠水溶液和60毫升乙醇的混合物回流20小时，之后经减压浓缩除去溶剂。将残留物用醋酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，氯仿∶醋酸乙酯＝2∶1)提纯。得到2.36克2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺。产率90%熔点136-137℃(用乙醚重结晶的)半水合反式丁烯二酸(半水合富马酸)熔点164-165℃(用乙醇-乙醚重结晶的)。
实施例148(1)在冰-冷却下将5.33克(±)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺加入0.64克氢化钠(50%油分散体)的55毫升二甲基甲酰胺的悬浮液中，将该混合物在同一温度下搅拌10分钟后，再于室温下进一步搅拌30分钟。在冰-冷却下再将4.00克(-)-1-(2-基磺酰)吡咯烷-2-碳酰氯40毫升的二甲基甲酰胺溶液加入混合物中，在相同温度下将混合物搅拌30分钟，再于室温下进一步搅拌2小时。往混合物中加入冰-水，并用醋酸乙酯萃取含水混合物。将萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物经硅胶柱层析(溶剂，苯∶醋酸乙酯＝3∶2)，而分别得到下列化合物。
(+)-N-甲基-N-〔1-(2-萘基磺酰)吡咯烷-2-羰基〕-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
产率1.10克熔点191-192℃(用醋酸乙酯-正-己烷重结晶的)〔α〕20D+27.2°(C＝0.206，氯仿)一种N-甲基-N-〔1-(2-萘基磺酰)-吡咯烷-2-羰基〕2-2｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺和2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯甲醛的混合物。
产率0.88克焦糖状
(2)把在(1)段中所获得的1.06克(+)-N-甲基-N-〔1-(2-萘基磺酰)-吡咯烷-2-羰基〕-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺溶液于40毫升四氢呋喃和40毫升丙醇的溶液里，在水-冷却和搅拌下加入120毫克氢氧化钠的3毫升水溶液。将该混合物于室温下搅拌16小时，之后经减压浓缩除去溶剂。加水，再用二氯甲烷萃取含水混合物。将萃取液经水洗涤，干燥并减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，苯∶醋酸乙酯＝3∶2)提纯，所得到的产物用醋酸乙酯和正烷的混合物重结晶。得到600毫克的(+)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基酰胺。
产率93.3%熔点144-145.5℃〔α〕20D+145.7°(C＝0.365，氯仿)半水合反式丁烯二酸盐熔点138-144℃(分解)(用丙酮-正-己烷重结晶的)〔α〕20D+6.50°(C＝0.150，甲醇)(3)把段(1)中所得到的0.88克N-甲基-N-〔1-(2- 基磺酰)吡咯烷-2-羰基〕-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺和2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯甲醛的混合物溶解于35毫升四氢呋喃和35毫升甲醇的混合物中，在水-冷却和搅拌下加入100毫克氢氧化钠的3毫升水溶液。将该混合物于室温下搅拌24小时，之后经减压浓缩除去溶剂。往残留物中加水，用醋酸乙酯萃取含水混合物。将萃取液用水洗涤、干燥并经减压浓缩除去溶剂。将残留物通过硅胶色谱(溶剂，苯∶醋酸乙酯＝3∶2)提纯，将所得到的产品用醋酸乙酯和正-己烷的混合物重结晶。得到108毫克(-)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺。
熔点143-145℃〔α〕20D-139.8°(C＝0.265，氯仿)实施例149按例148-(1)所述的相同方法处理0.64克氢化钠(50%油分散体)，5.33克(±)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺，(+)-1-(2-基磺酰)-吡咯烷-2-碳酰氯和95毫升二甲基甲酰胺，而分别得到下列化合物。
(-)-N-甲基-N-〔1-(2-基磺酰)吡咯烷-2-羰基〕-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺。
产率1.08克熔点191-192℃(用醋酸乙酯-正-己烷重结晶的)〔α〕20D-26.5°(C＝0.200，氯仿)一种N-甲基-N-〔1-(2-苯基磺酰)吡咯烷-2-羰基〕-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺和2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯甲醛的混合物。
产率1.04克，焦糖状(2)按例148-(2)所述的相同方法处理1.05克(-)-N-甲基-N-〔1-(2-萘基磺酰)-吡咯烷-2-羰基〕-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺，40毫升四氢呋喃，40毫升甲醇，120毫克氢氧化钠和3毫升的水。得到600毫克(-)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺。
产率94.2%熔点144-145.5℃(用醋酸乙酯-正-己烷重结晶的)〔α〕20D-105.4°(C＝0.216，氯仿)半水合反式丁烯二酸熔点138-144℃(分解)(用丙酮-正-己烷重结晶的)〔α〕20D-67.3°(C＝0.110，甲醇)(3)按例148-(3)所述的相同方法处理从段(1)所得到的1.04克N-甲基-N-〔1-(2-萘基磺酰)吡咯烷-2-羰基〕-2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺和2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕基甲醛的混合物，30毫升四氢呋喃，30毫升甲醇，120毫克氢氧化钠和3毫升水。得到205毫升(+)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基｝噻唑烷-3-羧基硫代酰胺。
熔点144-145℃(用醋酸乙酯-正-己烷重结晶的)〔α〕20D+141.7°(C＝0.206，氯仿)原料化合物的制备
式中R2和Z与上述的定义相同。
化合物(ⅩⅫ)和半胱胺或是它的盐的反应可以用与化合物(ⅪⅩ)和半胱胺的反应的相同方法进行，并且接着进行的化合物(ⅪⅤ-a)和(Ⅺ)的反应可以用在方法(F)中所描述的同样方法来完成。
实施上述反应的具体方案如下将5.65克盐酸半胱胺，2克氢氧化钠和150毫升乙醇的混合物进行回流15分钟。把含有6.1克水杨醛的30毫升乙醇溶液加到上述混混物中，并且将该混合物回流2小时。该混合物在减压条件下浓缩除去溶剂。在残留物中加入苯，混合物在减压条件下浓缩，以除去溶剂。在残留物中加入120毫升四氢呋喃，并且将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在上述混合物中加入3.5克异氰酸甲酯，该混合物在室温下搅拌30分钟，并且接着回流1小时。在减压条件下，浓缩该化合物，以除去溶剂。在该残留物中加入水，并且通过过滤收集结晶状的沉淀。用水和乙酸乙酯洗涤该结晶，经过干燥，然后从乙醇中进行重结晶。制得8.97克N-甲基-2-(2-羟苯基)噻唑烷-3-羧基酰胺。
产率75.4%熔点(M.P)186-188℃(分解)用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化合物。
表11化合物(ⅩⅤ-a)位置＊Z R2性质2 S CH3熔点179-182.5℃(分解)(从乙醇中重结晶的)4 O CH3产率68.1%熔点218-220℃(从乙醇中重结晶的4 S CH3产率71.6%熔点151-152.5℃(从乙酸乙酯中重结晶的)＊)位置是指在苯环上被取代的HO-基的位置(带有噻唑烷基的苯环上的碳原子当作位置-1)
制备2
式中的ALK、X2和X6与上述的定义相同。
在0-100℃，在有象方法(A)到(D)中所描述的那些酸(接)受体存在的情况下，这个反应可以容易地进行。
实施上述反当的具体方案如下在270毫升二甲基甲酰胺中加入40.0克2-羟基苯甲醛、84克1-氯-2-甲苯磺酰氧基乙烷和50克碳酸钾，该混合物在室温下搅拌3天。反应后，在减压下除去一半溶剂。残留物中加入约600毫升水，并且用乙醚对该混合物进行提取。用10%的氢氧化钠溶液和水洗涤提出物，并干燥，然后在减压下浓缩以除去溶剂。该残留物在116-118℃/0.2-0.3mmHg条件下进行蒸馏，以生成一种无色油状的2-(2-氯代乙氧基)苯甲醛(51.9克，产率86%)。这种化合物的性质是与在J.O.C.，18，1380-1402(1953)中揭示的那些化合物的性质相同。
用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得下面的化合物。
表12(化合物编号1，2，3和5X6＝Br化合物编号4X6＝甲苯磺酰氧基)化合物(ⅩⅩⅢ)编号 X2ALK 位置性质1 Cl -(CH2)3- 2 产率85%物理性质与日本公开特许(未经审查)No.21126/1974中揭示的性质相同2 Cl -(CH2)4- 2 产率95%沸点150-153℃(0.4mmHg)，红外ν液体最大值(cm-1)1680，1590，7603 Br -(CH2)5- 2 产率72%沸点148-157℃
(0.35mmHg)红外ν液体最大值(cm-1)1680，15904 Cl -(CH2)2- 4 产率59.5%沸点116-118℃/0.28mmHg5 Cl -(CH2)3- 4 产率76.6%沸点130-135℃/0.35mmHg红外ν液体最大值(cm-1)1680＊)位置是指在苯环上被取代的X2-ALK-O-基的位置(带有甲酰基的苯环上碳子被当作位置-1)
制备3
式中R2、ALK、Z、和X2与上述的定义相同。
化合物(ⅩⅩⅢ)和半胱胺或它的盐的反应可以用与化合物(ⅪⅩ)和半胱胺的反应的相同方法进行，并且接着进行的化合物(ⅩⅦ-a)和(Ⅺ)的反应可以用在方法(F)中所描述的同样方法来完成。
实施上述反应的具体方案如下11克2-(2-氯代乙氧基)苯甲醛，6.81克盐酸半胱胺，2.4克氢氧化钠和60毫升乙醇的混合物在室温下搅拌5小时。该混合物在减压条件下浓缩以除去溶剂。用60毫升四氢呋喃溶解残留物，此外再加入3.42克异氰酸甲酯。然后把该混合物在室温下搅拌15小时，在减压条件下浓缩该混合物以除去溶剂。残留物中加水，并且通过过滤收集结晶状的沉淀。用水洗涤该结晶并从乙醇中进行重结晶。制得12.68克N-甲基-2-〔2-(2-氯代乙氧基)苯基〕-噻唑烷-3-羧基酰胺。
产率70%熔点166-167℃用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化合物。
表13(R2＝CH3)化合物(ⅩⅧ-a)X2ALK 位置＊ Z 性质Cl -(CH2)2- 2 S 产率71%熔点153-154.5℃(从乙醇中重结晶的)Cl -(CH2)3- 2 O 产率63%熔点128-130℃(从甲醇-乙醚中重结晶的)Cl -(CH2)3- 2 S 产率52.8%熔点118-120℃(从乙酸乙酯-正己烷中重结晶的)Cl -(CH2)4- 2 S 熔点137-143℃(从乙醇中重结晶的)
Br -(CH2)2- 4 O 产率71.9%熔点96-98.8℃(从乙酸乙酯-乙醚-正己烷中重结晶的)Cl -(CH2)2- 4 O 产率50.3%熔点114-116℃(从乙醇中重结晶的)Cl -(CH2)3- 4 O 产率87.2%熔点75-78℃(从乙酸乙酯-乙醚-正己烷中重结晶的)Cl -(CH2)3- 4 S 产率81.4%熔点127.5-128.5℃(从乙醇中重结晶的)为位置是指在苯环上被取代的X2-ALK-O-基的位置(带有噻唑烷基的苯环上的碳原子被当作位置-)。
制备4把5克N-甲基-2-(4-羟基苯基)噻唑烷-3-羰基硫代酰胺，4.6克1-氯代-2-甲苯磺酰氧基乙烷，4克碳酸钾和20毫升二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌2天，进而在50℃搅拌20小时。该混合物在减压条件下浓缩以除去溶剂。在残留物中加入水，并且用乙酸乙酯提取该含水的混合物。用10%的氢氧化钠水溶液和水洗涤该提出物，并干燥，然后在减压下浓缩以除去溶剂。残留物用硅胶色谱(法)(溶剂，乙酸乙酯∶氯仿＝2∶8)进行纯化，得到的产物从乙醇中进行重结晶。制得了3.07克N-甲基-2-〔4-(2-氯代乙氧基)苯基〕噻唑烷-3-羰基硫代酰胺。
产率51.9%熔点114-116℃。
用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化合物。
表14
(X2＝Cl，Y＝O，Z＝S，R2＝CH3，R3＝H，X6＝Br)化合物(Ⅳ)ALK 位置＊性质-(CH2)3- 4 产率62.7%熔点127.5-128.5℃(从乙醇中重结晶的)
-(CH2)4- 4 熔点132-134℃(从乙醇中重结晶的)＊)位置是指在苯环上被取代的X2-ALK-Y-基的位置(带有噻唑烷基的苯环上的碳原子被当作位置-1)。
制备5
这里ALK，X2和X6与上述的定义相同。
这个反应用制备2中描述的相同方法可以容易地进行。
实施上述反应的具体方案如下将11.9克2-(羟甲基)苯硫酚，35.44克1-溴代-3-氯丙烷，11.58克碳酸钾和150毫升二甲基甲酰胺的混合物，在室温下搅拌2小时。滤掉不溶物，在减压条件下浓缩滤出液以除去溶剂。在残留物中加入水，而且用乙酸乙酯提取该含水的混合物。用水洗涤提出物，并干燥，在减压条件下浓缩以除去溶剂。在减压蒸馏残留物。得到16.8克灭色油状的2-(3-氯代丙硫基)苯甲醇。
产率93%沸点148-159℃(0.25mmHg)红外ν液体最大值(cm-1)3350，1580，1430，1030，750用上述同样的方法处理30克2-(羟甲基)苯硫酚和76.8克1-溴代-2-氯乙烷，由此得到32.8克2-(2-氯代乙硫基)-苯甲醇。
产率75.5%沸点143-148℃(0.6mmHg)
这里，R6是低级烷基，另外ALK，X2和X6与上述的定义相同。
通过用还原剂，例如氢硼化钠或锌和醋酸，在0℃至100℃，还原化合物(ⅩⅩⅥ)可得到化合物(ⅩⅩⅦ)，并且接着进行的化合物(ⅩⅩⅦ)和(ⅩⅥ)的反应，可以用在制备中描述的同样方法来完成。用还原剂，例如氢化铝锂或氢硼化锂在0到30℃对化合物(ⅩⅩⅧ)进行还原反到化合物(ⅩⅩⅤ)。
实施上述反应的具体方案如下(a)在200毫升二氧杂环己烷和120毫升甲醇的混合液中悬浮33.4克双-(4-甲氧羰基苯基)二硫化物，此外，在冰冷和搅拌过程中加入5.7克氢硼化钠，把6克氢化钠(60%油的分散体)。加到该混合物中，再加入含37.8克1-溴代-3-氯丙烷的120毫升二氧杂环己烷溶液。该混合物在室温下搅拌1小时并且回流1小时。在该混合物中加入4克氢硼化钠、4克氢化钠(50%油的分散体)和8克1-溴代-3-氯丙烷，而且把该混合物进行回流30分钟。把混合物注入冰水中，并且用氯仿对该含水混合物进行提取。用水洗涤提出物，并干燥，然后在减压下浓缩以除去溶剂。在减压下蒸馏该残留物。得到31.9克淡黄色油状的甲基4-(3-氯代丙硫基)苯(甲)酸盐。产额65%，沸点155-164℃(0.3mmHg)。
把5克氢化铝锂悬浮在200毫升四氢呋喃中，并且在5到15℃再加入含31.9克甲基4-(3-氯代丙硫基)苯(甲)酸盐的200毫升四氢呋喃的溶液。该混合物在相同的温度下搅拌45分钟。在低于20℃的温度下将水加入该混合物中，并且滤掉不溶物质。在减压条件下浓缩滤(出)液以除去溶剂，而且在减压条件下对该残留物进行蒸馏。得到24.1克油状的4-(3-氯代丙硫基-苯甲醇。
产率85%沸点144-154℃(0.35mmHg)。
(b)把40.1克双(4-甲氧羰基苯基)二硫化物、38克1-溴-2-氯乙烷，13克氢硼化钠、13.6克氢化钠(60%油的分散体)，100毫升甲醇和320毫升二氧杂环己烷，用(a)节所描述的同样方法进行处理，由此制得，36克甲基4-(2-氯代乙硫基)苯(甲)酸盐半制成品。用4.63克氢化铝锂处理该半制成品(36克)，由此制得16.3克4-(2-氯代乙硫基)苯甲醇半制成品。把由此得到的该半制成品(16.3克)、1毫升10%盐酸和100毫升乙醇在50℃搅拌1.5小时。在减压条件下浓缩该混合物、以除去溶剂。在残留物中加入水，并且用乙酸乙酯对该含水的混合物进行提取。用含水的碳酸氢钠溶液和水洗涤该提取物，并干燥，然后在减压条件浓缩，以除去溶剂。用硅胶色谱(法)(溶剂，氯仿)纯化残留物。制得了10克油状的4-(2-氯代乙硫基)苯甲醇。
质谱(m/e)202、204、153、123、107，〔Mass〕制备7
表15化合物(ⅩⅩⅨ)X2ALK 位置＊性质Cl -(CH2)3- 2 产率93.7%沸点149-151℃(0.7mmHg)红外ν液体最大值(cm-1)1690Cl -(CH2)3- 4 产率92%油红外ν液体最大值(cm-1)1680，1660Cl -(CH2)2- 4 产率93%油＊)位置是指在苯环上被取代的X2-ALK-S-基的位置(带有甲酰基的苯环上的碳原子当作位置-1)
式中ALK和X2与上述的定义相同。
在-60℃至30℃，在有叔胺存在时，用二甲亚砜和草酰氯处理化合物(ⅩⅩⅤ)或用二氧化锰处理上述的化合物进行氧化反应。
实施上述反应的具体方案如下在-60℃，在一小时期间把含有27.8克二甲亚砜的50克升二氯甲烷溶液加入到含有22.6克草酰氯的450毫升二氯甲烷的溶液中，再加入含有32.7克2-(2-氯代乙硫基)-苯甲醇的50毫升二氯甲烷溶液。把该混合物搅拌15分钟，并且在-60℃把含71.8克三乙胺的50毫升二氯甲烷溶液加入到该混合物中。在同样温度下搅拌该混合5分钠，进而在室温下搅拌1小时。把水加入该混合物中，并从其中收集二氯甲烷谱。用水洗涤二氯甲烷溶液，并干燥，然后在减压下浓缩，以除去溶剂。在减压下蒸馏该残留物。得到了油状的29.7克2-(2-氯代乙硫基)苯(甲)醛。
产率91.6%沸点135-140℃(0.4mmHg)红外ν液体最大值(cm-1)1690用上述同样的方法，从相应的原料化合物，制得了下面的化合物。
式中R2、ALK、Z和X2与上述的定义相同。
化合物(ⅩⅩⅨ)和半胱胺或它的盐的反应，可以用与化合物(ⅩⅨ)和半胱胺的反应的相同方法进行，并且接着进行的化混物(ⅩⅦ-b)和(Ⅺ)的反应，可以用在方法(F)中所描述的同样方法来完成。
实施上述反应的具体方案如下把3.34克氢氧化钠和9.21克盐酸半胱胺加入到含有1.48克2-(2-氯代乙硫基)苯(甲)醛的300毫升乙醇的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，以除去溶剂，并把300毫升四氢呋喃和5.04克异氰酸甲酯加入到残留物中。在室温下搅拌该混合物20小时，然后在减压下浓缩，以除去溶剂。把水加到残留物中，用氯仿提取该含水混合物。用水洗涤提出物，并干燥，然后在减压下浓缩，以除去溶剂。用硅胶色谱(法)(溶剂，氯仿∶乙醇＝50∶1)纯化残留物。制得11.3克N-甲基-2-〔2-氯代乙硫基)苯基〕-噻唑烷-3-羧酸酰胺。
熔点123-125℃用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化合物。
表16化合物(ⅩⅧ-b)X2ALK 位置＊ R2Z 性质Cl -(CH2)2- 2 CH3S 熔点134-136℃Cl -(CH2)3- 2 CH3O 产率76.3%熔点116-118℃(从乙醇-乙醚中重结晶的)Cl -(CH2)3- 2 CH3S 产率73.6%熔点140-142℃(从乙醇中重结晶的)Cl -(CH2)2- 4 CH3S 产率51%油质谱(m/e)332，334，258，198(Mass)
Cl -(CH2)2- 4 CH3O 产率72%油质谱(m/e)316，318，257，198Cl -(CH2)3- 4 CH3O 熔点102-105℃Cl -(CH2-3- 4 CH3S 产率60%熔点120.5-122.5℃＊)位置是指在苯环上被取代的X2-ALK-S-基的位置，(带有噻唑烷基的苯环上的碳原子当作位置-1)。
式中R1、Q、ALK和X1与上述的定义相同。
该反应可用在方法(A)中所描述的同样方法进行。
实施上述反应的具体方案如下把3.88克2-羟基苯(甲)醛钠盐，7.00克1-(3-氯代丙基)-4-苯基
嗪二盐酸化物，6.80克碳酸钾和50毫升二甲基甲酰胺的混合物，在60-70℃在氮气氛中搅拌15小时，并在减压下浓缩，以除去溶剂。把水加到该残留物中，并用乙醚提取该含水的混合物。用水洗涤该提出物，并干燥，然后在减压下浓缩以除去溶剂。把残留物用硅胶色谱(法)纯化(溶剂，氯仿;甲醇＝99∶1)，制得了油状的5.42克2-〔3-(4-苯基
嗪-1-基)丙氧基〕苯(甲)醛。
产率74.4%该产品的物理化学性质和在Indian.J.Chem.Secr.B.，21B，PP435-439(1982)中描述的化合物的性质相同。
用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化合物。
表17(Q＝单键，ALK＝-(CH2)3-，X1＝Cl)化合物(ⅩⅨ-a)R1位置性质
2 产率60.9%熔点86-90℃;
红外ν
1680
2 产率62.9%熔点65-70℃;
红外ν
1680
2 产率58.9%熔点53-54℃;
红外ν
1690
3 这些化合物的物理化学性质和在Indian.J.Chem.Sect B，21B，PP435-439
4 (1982)中描述的化合物的性质相同＊)位置是指在苯环上被取代的R1-Q-
-ALK-O-基的位置(带有甲酰的苯环上的碳原子当作位置-1)
式中ALK和X2与上述的定义相同。
在有酸存在时，例如有磷酸或盐酸存在时，在80-140℃可以进行该反应。
实施上述反应的具体方案如下在46.5克2-(2-氯代乙氧基)-苯(甲)醛和含有33.2克乙二醇的500毫升苯的溶液中，加入0.5毫升85%的磷酸，搅拌下把该混合物回流约18小时，同时除去产生的水。反应后，用冰冷却反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液调节反应混合物，使之成为碱性，以使反应混合物分成两谱。分出苯谱，用饱和的盐水溶液洗涤、干燥，然后蒸馏以除去溶剂。把这样得到的半制成品进行蒸馏，得到无色油状的56克2-(2-氯代乙氧基)苯(甲)醛乙烯乙缩醛。
产率97%沸点130-135℃/0.3mmHg红外ν液体最大值(cm-1)1600，1490，760用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化合物。
表18化合物(ⅩⅩⅩ)X2ALK 位置＊性质Cl -(CH2)3- Z 产率94%沸点136-137℃/(0.2mmHg)红外ν液体最大值(cm-1)1600，1490，750Cl -(CH2)4- 2 产率90%沸点154-167℃(0.4mmHg)红外ν液体最大值(cm-1)1600，1490，750Br -(CH2)5- 2 产率88%沸点160-165℃(0.35mmHg)
红外ν液体最大值(cm-1)1600，1490，12501070，750Cl -(CH2)3- 4 产率84.5%沸点151-156℃(0.3mmHg)红外ν液体最大值(cm-1)1610，1250，1080＊)位置是指在苯环上被取代的X1-ALK-O-基的位置(带有乙缩醛基的苯环上的碳原子被当作位置-1)。
式中R1、Q、ALK、和X2与上述的定义相同。
化合物(ⅩⅩⅩ)和(Ⅴ)的反应可以用在方法(B)中描述的同样方法来进行，接着可以在0至100℃，用酸如盐酸、硫酸或氢溴酸处理化合物(ⅩⅩⅪ)。
实施上述反应的具体方案如下把2.29克2-(2-氯代乙氧基)苯(甲)醛乙烯乙缩醛、1.73克N-苯基
嗪、1.50克无水碳酸钾和15毫升二甲基甲酰胺的悬浮液，在氩气氛中，在70-80℃搅拌大约18小时。在减压下浓缩该反应混合物，以除去二甲基甲酰胺。在残留物中加入水，用乙醚提取该含水混合物。用水洗涤提出物，并干燥，然后在减压下浓缩，以除去溶剂。把残留物溶解在10毫升甲醇中，再加入10%的盐酸。该混合物在60至70℃加热10-20分钟，然后用10%氢氧化钠溶液调至碱性，并用乙醚提取。用水洗涤提出物，并干燥然后在减压下浓缩以除去溶剂。把残留物用硅胶色谱(法)纯化(溶剂，乙酸乙酯∶氯仿＝2∶9)。制得了无色油状的1.33克2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)-乙氧基〕苯(甲)醛。
红外ν液体最大值(cm-1)1685用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化混物。
表19(当ALK是-(CH2)2-，-(CH2)3-、或-(CH2)4-时X2是Cl;当ALK是-(CH2)5-时，X2是Br)化合物(ⅩⅨ-a)R1Q ALK 位置性质
单键 -(CH2)- 2 产率62%油红外ν液体最大值(cm-1)1680
单键 -(CH2)2- 2 产率64%熔点76-78℃(从乙醚-正己烷中重结晶的)
单键 -(CH2)2- 2 产率67%熔点68-74℃
单键 -(CH2)2- 2 油红外ν液体最大值(cm-1)1680，1590
单键 -(CH2)2- 2 油红外ν液体最大值(cm-1)1680，1590，1230
-(CH2)2- 2 产率57%熔点78-80℃
单键 -(CH2)2- 2 产率51%油(状)红外ν液体最大值(cm-1)1680，1590
单键 -(CH2)2- 2 油(状)红外ν液体最大值(cm-1)1680
单键 -(CH2)2- 2 产率64%油红外ν液体最大值(cm-1)1680
单键 -(CH2)2- 2 产率64%熔点85-90℃(从乙醇中重结晶的)
单键 -(CH2)2- 2 熔点139-142℃(从乙酸乙酯-正己烷中重结晶的)
单键 -(CH2)3- 2 产率68%熔点81-84℃
单键 -(CH2)3- 2 产率80%熔点54-57℃
键 -(CH2)3- 2 产率54%油(状)红外ν液体最大值
1680
单键 -(CH2)3- 2 油(状)红外ν液体最大值(cm-1)1680
-(CH2)3- 2 产率63%油(状)红外ν液体最大值(cm-1)1680
单键 -(CH2)3- 2 产率62%熔点121-123.5℃
单键 -(CH2)3- 2 产率96.2%油(状)红外ν液体最大值
1680，1590，1500
单键 -(CH2)3- 2 油(状)红外ν液体最大值(cm-1)1680
单键 -(CH2)3- 2 产率75%油(状)红外ν液体最大值(cm-1)1680，1590，1230
单键 -(CH2)3- 2 熔点59-63℃(从异丙醚-乙醚中重结晶的)
单键 -(CH2)3- 2 产率62%熔点77-80.5℃(从乙酸乙酯-正己烷中重结晶的)
单键 -(CH2)4- 2 产率51%熔点118-120℃(从乙酸乙酯-正己烷中重结晶的)
单键 -(CH2)5- 2 产率61%油(状)红外ν液体最大值(cm-1)1680，1590
单键 -(CH2)5- 2 熔点55-58℃
式中R1、Q、ALK、和X1与上述定义的相同。
可用方法(A)中所描述的同样方法进行该反应。
实施上述反应的具体方案如下把1.56克2-(羟甲基)苯硫酚、3.77克1-(3-氯代丙基)-4-苯基
嗪＝盐酸化合物，5.02克碳酸钾和40毫升二甲基甲酰胺的混合物在50℃搅拌6小时。滤掉不溶物，在减压下浓缩滤(出)液，以除去溶剂。在残留物中加入水，并用乙酸乙酯提取该含水混合物。用水洗涤提出物，并干燥然后在减压下浓缩，以除去溶剂。用正己烷消化(煮解)残留物、并用过滤来收集。制得了3.42克2-〔3-(4-苯基
嗪-1-基)丙硫基〕苯甲醇。
产率91%熔点99-103℃(从异丙醚-乙酸乙酯中重结晶的)
式中R1、Q、ALK和X2与上述的定义相同。
可以用在方法(B)中所描述的同样方法进行该反应。
实施上述反应的具体方案如下把2.6克2-(3-氯代丙硫基)苯甲醇，1.95克N-苯基
嗪，1.66克碳酸钾和30毫升二甲基甲酰胺的混合物，在50℃搅拌7小时。在该混合物中加入0.39克N-苯基
嗪，并且把该混合物在60℃搅拌15小时，进而在70℃搅拌4小时。滤掉不溶物，在减压下浓缩滤(出)液，以除去溶剂。在残留物中加入并用乙酸乙酯提取该含水的混合物。用水洗涤提出物，并干燥然后在减压下浓缩，以除去溶剂。用硅胶色谱(法)纯化(溶剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)残留物。制得2.4克2-〔3-(4-苯基
嗪-1-基)-丙硫基〕苯甲醇。
产率58%熔点99-103℃(从异丙醚-乙酸乙酯中重结晶的)用上述同样的方法处理12.16克2-(2-氯代硫基)苯甲醇。9.73克N-苯基
嗪，9.12克碳酸钾和80毫升二甲基甲酰胺。制得6.03克2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)-乙硫基〕苯甲醇。
熔点72-74℃(从异丙醚中重结晶的)
式中R1、Q和ALK与上述的定义相同。
可以用制备7中描述的同样条件来完成氧化反应。
实施上述反应的具体方案如下把含有1.1克二甲亚砜的5毫升二氯甲烷溶液，在-50℃加入到含有0.894克草酸酰氯的20毫升二氯甲烷溶液中。在-50℃将含有2.19克2-〔3-(4-苯基
嗪-1-基)丙硫基〕苯甲醇的10毫升二氯甲烷溶液加入到上述混合物中，将该混合物在同样温度下搅拌15分钟。将3.24克三乙胺加入该混合物中，并在-50℃搅拌该混合物5分钟，进而在室温搅拌1小时。把该混合物注入水，并且用二氯甲烷提取该含水混合物。用水洗涤提出物，并干燥，然后在减压下浓缩以除去溶剂。用硅胶色谱(法)纯化残留物(溶剂，乙酸乙酯∶氯仿＝1∶6)。制得油状的1.97克2-〔3-(4-苯基
嗪-1-基)丙硫基〕苯(甲)醛。
产率90.5%红外ν液体最大值(cm-1)2800，1680，1600，1230，750将6.0克2-〔2-(4-苯基
嗪-1-)乙硫基〕苯甲醇，2.60克草酰氯，3.2克二甲亚砜和9.3克三乙胺，用上述同样的方法进行处理。制得5.55克2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙硫基〕苯(甲)醛。产率93%，熔点73-76℃。
制备15把2.21克氢氧化钠加到含有5.75克半胱胺盐酸化物的200毫升乙醇溶液中，并且再加入含14.28克2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕-苯(甲)醛的100毫升乙醇溶液。然后在室温下搅拌混合物2小时，在减压下浓缩该混合物，以除去溶剂。把残留物溶液在乙酸乙酯中，并用水洗涤该溶液，干燥，然后在减压下浓缩以除去溶剂。把残留物用乙醚进行重结晶。制得15.54克2-｛2-〔2-(4-苯基
嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝噻唑烷。
产率91.4%熔点77-86℃用上述同样的方法，从相应的原料化合物制得了下面的化合物。
化合物(Ⅵ)R1S 位置性质
S 2 产率89.1%熔点90-94℃红外ν
3320，1600
O 2 产率97%熔点78-79℃
O 2 产率84.6%熔点83.5-86℃(从乙醚-四氯化碳中重结晶的)＊)位置是指在苯环上被取代的R1-Q-
-ALK-Y-基的位置(带有噻唑烷基的苯环上的碳原子被当作位置-1)
权利要求
1.制备如下式噻唑烷衍生物的方法
式中R1是一个被取代的或未被取代的苯基，Q是一个单键，一个低亚烷基或一个低亚烯基，R2和R3是相同的或不同的，各自是氢原子，一个低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基，苯甲酰基、苯基或二(低烷基)磷酰基，Alk是一个低亚烷基，Y和Z是相同的或不同的，每个是氧原子或硫原子，或其药物上可接受的盐。其制备步骤如下[Ⅰ]-(A)使下式噻唑烷衍生物或它们的盐
-式中R2，R3，Y和Z与上面的定义相同-与下列哌嗪衍生物或其盐反应
式中X1是一个反应基，R1，Q和Alk与上面的定义相同，(B)使如下式的噻唑烷衍生物或其盐
式中X2是一个反应基，Alk、R2、R3，Y和Z与上面的定义相同-与下列哌嗪衍生物或其盐反应
式中R1和Q与上面的定义相同，(C)使如下式的噻唑烷衍生物或其盐
式中R1，Q，Y和Alk与上面的定义相同-与下式化合物或其盐反应
式中X3是一个反应基，R2，R3和Z与上面的定义相同，(D)使下式的噻唑烷衍生物或其盐
-式中X4是一个反应基，R1，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同-，与下列的胺化合物或其盐反应
式中R2和R3与上面的定义相同，(Ⅱ)如果需要的话，将产品转变成它们的药物上可接受的盐。
2.制备如下式噻唑烷衍生物的方法
式中R1是被取代的或未被取代的苯基，Q是一个单键，一个低亚烷基或一个低亚烯基，R2和R3是相同的或不同的，各自为氢原子，一个低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基，苯甲酰基，苯基或二(低烷基)磷酰基，Alk是一个低亚烷基，Y和Z可以相同或不同，每个是氧原子或硫原子，或是它们药物上可接受的盐，方法步骤如下〔Ⅰ〕-(E)使下式的噻唑烷衍生物或其盐
-式中R1，R2，R3，Q，Y和Alk的定义与上面相同-，与下式的缩水甘油化合物反应
式中R4是低烷基或取代的或未取代的苯基，R5是低烷基，制得下式化合物
式中R1，R2，R3，Q，Y和Alk与上面的定义相同，(F)使下式的噻唑烷衍生物或其盐
-式中R1，Q，Alk和Y与上面的定义相同-与下式化合物反应R2-NC＝Z (Ⅺ)式中R2，和Z与上面的定义相同，制得下式化合物
式中R1，R2，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，(G)使下式的噻唑烷衍生物或其盐
-式中R21是低烷基，R1，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同-与下式化合物反应(其中R31是低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基，苯甲酰基或苯基，X5是反应基)，制得下式化合物
式中R1，R21，R31，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，(H)将下式噻唑烷衍生物或其盐进行水解
式中R22是低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基或苯甲酰基，R1，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，制得下式化合物
其中R1，R22，Q，Alk，Y和Z与上面的定义相同，(Ⅰ)将噻唑烷衍生物(Ⅰ-F)或它们的盐进行水解得下式化合物
式中R1，Q，Alk，Y和Z定义与上相同，(Ⅱ)如果需要，将产品转变成药物上可接受的盐。
3.根据权利要求
1或2的方法，其中R1是未被取代的苯基或具有以下其中至少一个取代基的取代苯基，取代基为卤原子，低烷基，低烷硫代基，低烷氧基和硝基，R2是氢原子，低烷基，环烷基，低烷酰基，低烷氧基羰基，低烷磺酰基，苯甲酰基，苯基或二(低烷基)磷酰基，R3是氢原子或低烷基，或R2是低烷基和R3是低烷酰基或苯甲酰基。
4.根据权利要求
1或2的方法，其中R1是未被取代苯基或具有以下其中至少一个取代基的取代苯基，该取代基为氯，氟，具有1-3个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的烷氧基，具有1-3个碳原子的烷硫代基和硝基，Q是单键，具有1-3个碳原子的亚烷基或1，3-亚丙基，Alk是具有2-5个碳原子的亚烷基，R2是氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有4-6个碳原子的环烷基，具有2-5个碳原子的烷酰基，具有2-4个碳原子的烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基或具有2-6个碳原子的二(烷基)磷酰基，R3是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，或R2是具有1-4个碳原子的烷基，R3是具有2-5个碳原子的烷酰基或苯甲酰基。
5.根据权利要求
4的方法，其中R1是苯基，氟苯基，氯苯基，甲苯基或甲氧苯基，Q是单键，Alk是1，2-亚乙烯基或1，3-亚丙基，R3是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，R3是氢原子，具有1-3个碳原子的烷基或具有2-4个碳原子的烷酰基。
6.根据权利要求
4的方法，其中R1是苯基，氟苯基或甲苯基，Q是单键，Alk是1，2-亚乙烯基，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，甲基或乙酰基。
7.根据权利要求
6的方法，其中Y是氧原子，Z是氧原子或硫原子。
8.根据权利要求
6的方法，其中R1是苯基或氟苯基，R2是甲基，R3是氢原子或乙酰基，Y和Z是氧原子。
9.根据权利要求
7的方法，制备N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯哌嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝-噻唑烷-3-羧硫酰胺或它的药物上可接受的盐。
10.根据权利要求
7的方法，制备N-甲基-2-｛2-〔2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙氧基〕-苯基｝噻唑烷-3-羧硫酰胺或它的药物上可接受的盐。
11.根据权利要求
8的方法，制备N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯哌嗪-1-)乙氧基〕苯基｝-噻唑烷-3-羧酰胺或它的药物上可接受的盐。
12.根据权利要求
8的方法，制备(-)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯哌嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝-噻唑烷-3-羧酰胺或它的药物上可接受的盐。
13.根据权利要求
8的方法，制备(+)-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-苯哌嗪-1-基)乙氧基〕苯基｝-噻唑烷-3-羧酰胺或它的药物上可接受的盐。
14.根据权利要求
8的方法，制备N-乙酰基-N-甲基-2-｛2-〔2-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基-乙氧基〕苯基｝噻唑烷-3-羧酰胺或它的药物上可接受的盐。
专利摘要
制备一种新型的如下式所示的噻唑烷衍生物的方法。
文档编号C07F9/6558GK85106755SQ85106755
公开日1987年1月21日 申请日期1985年7月13日
发明者仲井英雄, 和田博, 长尾拓, 矢花秀雄 申请人:田道制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan