专利名称：用于治疗由螺旋杆菌引起的疾病的取代的氮杂环戊啉酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的氮杂环戊啉酮(azolone)衍生物，它们是有效的抗螺旋杆菌(helicobater)剂，并且可用于消除幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)以及相关菌种的单一治疗(monotherapy)。
US-4,791,111公开了4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯酚类化合物，它们是制备[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基甲基]-1，3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑类和1H-1，2，4-三唑类化合物的中间体。
US-4,931,444描述了4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯酚类化合物具有5-脂氧合酶抑制活性。本发明化合物因其有用的抗螺旋杆菌活性而与此不同。
胃肠道疾患普遍存在。现代医学仍然不能治愈其中的许多疾病，特别是那些与螺旋杆菌存在于胃粘膜中有关的疾病，例如慢性胃炎、十二指肠溃疡和十二指肠溃疡复发。旨在消除螺旋杆菌的双重治疗包括分别施用两种抗菌素药物，但是直到现在由于下列一种或多种原因仍然不能令人满意低消除率、各种副作用以及螺旋杆菌产生抗性。
已表明包括施用两种抗菌素和一种铋化合物的三重治疗是有效的，但是对患者有很大的损伤，并且还伴有副作用。
本发明涉及用式(I)化合物及其可药用酸加成盐和其立体化学异构形式制备治疗与螺旋杆菌有关疾病的药物的用途， 其中X和Y各自独立地为CH或N；R1、R2和R3各自独立地为氢或C1-4烷基；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Z是C＝O或CHOH；和Ar是被选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、三C1-4烷基甲硅烷氧基、硝基、氨基和氰基的最多3个取代基任意取代的苯基，或是被羟基或C1-4烷氧基取代的吡啶基；和 是下式基团 或 本发明还涉及治疗患有与螺旋杆菌有关疾病的患者的方法，所述方法包括给所述患者施用抗螺旋杆菌有效量的式(I)化合物。
再者，本发明还涉及药物组合物，该组合物含有可药用载体和作为活性成分的有效量的式(I)化合物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式，其中X、Y、R1至R5、Z、Ar和 如上述定义，条件是当X＝N并且 是式(a-1)基团时，Ar不是4-羟基苯基、3-C1-4烷基-4-羟基苯基或3，5-二C1-4烷基-4-羟基苯基。
本发明还涉及式(I)化合物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式，其中X、Y、R1至R5、Z、Ar和 如上述定义，条件是当X＝N并且 是式(a-1)基团时，Ar不是4-羟基苯基、3-C1-4烷基-4-羟基苯基、3，5-二C1-4烷基-4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。
前面的定义中所用的卤素是指氟、氯、溴和碘；C1-4烷基是指具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
上文所用术语可药用酸加成盐是指式(I)化合物可以形成的无毒、有治疗活性的酸加成盐。可以按照常规方法，通过用合适量的适当的酸处理游离碱形式的式(I)化合物，将碱性的式(I)化合物转化为相应的、有治疗活性的、无毒的酸加成盐。合适的酸的例子是无机酸，例如氢卤酸即盐酸和氢溴酸等、硫酸、硝酸和磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸和4-氨基-2-羟基苯甲酸等。
术语可药用酸加成盐还包括式(I)化合物可以形成的溶剂化物，例如水合物和醇化物等。
上文所用术语立体化学异构形式是指式(I)化合物可以具有的不同异构体形式和构象形式。除非另外提及或说明，化合物的化学名称是指所有可能的立体化学异构形式和构象异构形式的混合物，所述混合物含有所有非对映体、对映体和/或基本分子结构的构象异构体。所有纯的或彼此混合物形式的式(I)化合物的立体化学异构形式都将包括在本发明范围内。
每个手性中心的绝对构型可以用立体化学符号R和S表示。
本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，所有的互变异构形式都将包括在本发明的范围内。
具体的化合物是如下的式(I)化合物，其中R4和R5各自独立地为氢或卤素，并且Ar是被选自羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的最多3个取代基取代的苯基或被羟基或C1-4烷氧基取代的吡啶基。
第一组令人感兴趣的化合物是如下的式(I)化合物，其中Ar是下式基团 其中R6、R7、R10、R11、R12和R13各自独立地为氢或C1-4烷氧基；和R8与R9是C1-4烷基。
第二组令人感兴趣的化合物是其中X是N的式(I)化合物。
第三组令人感兴趣的化合物是其中 是式(a-1)、(a-2)或(a-3)的式(I)化合物。
第四组令人感兴趣的化合物是其中Y是N并且R1是氢的式(I)化合物。
第五组令人感兴趣的化合物是其中R2是乙基并且R3是氢的式(I)化合物。
第六组令人感兴趣的化合物是其中R4是对位取代的卤素并且R5是氢的式(I)化合物。
优选的化合物是如下的式(I)化合物，其中R2是C1-4烷基；R4是对位取代的卤素；和R1、R3与R5为氢。
更优选的化合物是如下的那些优选化合物，其中Ar是羟基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、C1-4烷基苯基、二C1-4烷基苯基或甲氧基吡啶基； 是式(a-1)、(a-2)或(a-3)基团。
最优选的化合物是[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；和2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；其可药用酸加成盐和其立体化学异构形式。
在US-4,791,111和US-4,931,444中描述了化合物例如本发明式(I)化合物的制备方法。
尤其是，可以通过用式(III)的试剂将式(II)中间体进行N-烷基化，制备式(I)化合物。 (II)与(III)的N-烷基化反应可以在合适的溶剂中、在适合的碱存在下，通过搅拌和加热所述试剂的混合物方便地进行。合适的溶剂是例如偶极性非质子传递溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；芳族溶剂，例如苯、甲苯；醚，例如1，1′-氧代二乙烷、四氢呋喃；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷；或者这些溶剂的混合物。
合适的碱是例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、碱金属和碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸钾；或者有机碱，例如三乙胺等。
式(I)化合物也可以按照现有技术已知的官能团转化方法相互转化。
例如可以按照现有技术已知的还原方法将其中Z表示C＝O的式(I)化合物转化为其中Z表示CHOH的式(I)化合物。例如，可以在水、1-甲基-吡咯烷酮、醇型介质(如甲醇、乙醇)或醚(如四氢呋喃、1，4-二噁烷)或者这些溶剂的混合物中，通过与金属氢化物或者复合金属氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等反应，方便地进行所述还原反应。
或者可以在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，通过与三(1-甲基乙氧基)硼氢化钾反应，进行所述还原反应。
再者，其中Ar被至少一个羟基取代的式(I)化合物可以由相应的C1-4烷氧基衍生物制备，例如采用三氟乙酸，或者特别是采用无机酸例如浓氢卤酸如氢溴酸、氢碘酸(任意地与氢溴酸在冰醋酸中的饱和溶液混合)；Lewis酸如三溴化硼，在反应惰性溶剂如二氯甲烷中，通过适当的脱烷基化反应进行制备。在采用氢溴酸的例子中，在溴清除剂如亚硫酸钠或亚硫酸氢钠存在下进行所述脱烷基化反应是有利的。
相反地，其中Ar被至少一个C1-4烷氧基取代的式(I)化合物可以通过用合适的烷基化试剂(例如硫酸二甲酯等)使相应的羟基衍生物烷基化进行制备。任意地，可以通过采用现有技术已知的相转移催化反应条件进行所述的烷基化反应。所述条件包括在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中、在合适的相转移催化剂例如氯化苄基三乙基铵等的存在下，将反应物与合适的碱例如氢氧化钠一起搅拌。
通过在反应惰性溶剂例如吡啶、二氯甲烷中与三C1-4烷基-Si-L7(L7是活性离去基团，例如卤素)反应，可以将其中Ar被羟基取代的式(I)化合物转化为相应的三C1-4烷基甲硅烷氧基化合物。
相反地，通过在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷中与氟化物如(n-C4H9)4N+F-反应，可以将其中Ar被三C1-4烷基甲硅烷氧基取代的式(I)化合物转化为相应的羟基化合物。
最后，可以通过常规分离方法，将纯的式(I)化合物的异构体形式从混合物中分离出来。特别是，可以采用手性固定相如适当衍生的纤维素例如三(二甲基氨基甲酰基)纤维素(Chiralcel OD)和类似的手性固定相，通过柱色谱分离对映体。
在所有上述和下述制备中，可以从反应混合物中分离反应产物，并且如果需要，可以按照本领域公知的方法进一步纯化。
上述制备中的一些中间体和原料是已知化合物，它们可以按照制备所述化合物或类似化合物的现有技术中已知的方法制备。
可以通过用式(V)的试剂或其衍生物使式(IV)中间体环化，制备式(II)中间体。 用于上述环化反应的合适的反应惰性溶剂是例如偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等，或者醇如乙醇和1-丁醇等。
通过在反应惰性溶剂例如1，4-二噁烷等中，使式(VI)中间体与肼或其衍生物反应，可以制备式(IV)中间体。 通过在反应惰性溶剂中，使式(VII)中间体与氯甲酸苯酯反应，可以制备式(VI)中间体，所述溶剂是例如偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)、芳族溶剂如吡啶、或卤代烃如二氯甲烷等，或者这些溶剂的混合物。 式(VII)中间体可以按照现有技术已知的方法，通过将相应的式(VIII)硝基化合物还原进行制备。 合适的现有技术已知的还原方法是，例如，在合适的溶剂例如甲醇、四氢呋喃、N，N-甲基甲酰胺中，在氢和适合的催化剂例如钯/炭和阮内镍等存在下，以及任意地在噻吩存在下进行催化氢化。
或者，可以在反应惰性溶剂例如甲醇中、在催化剂如阮内镍存在下，使式(VIII)化合物与肼或其衍生物进行反应，制备式(VII)中间体。
再者，其中 是式(a-4)的式(VII)中间体可以通过按照下列反应方法，使式(IX)中间体或其衍生物的反应进行制备。 上述式(X)中间体的制备可以方便地在反应惰性溶剂如1-丙醇、甲醇或其混合物中，优选在碱如甲醇钠存在下进行。从中间体(X)制备中间体(VII-a)可以在碱如氢氧化钠等存在下进行。
在反应惰性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二(2-甲氧基乙基)醚和3-甲氧基-1-丙醇等)中，优选在碱例如碳酸钾等存在下，通过式(XI)中间体与式(XII)试剂(其中L是活性离去基团，例如卤素)反应，可以制备式(VIII)中间体。 可以在反应惰性溶剂例如1-丁醇和己醇等中，优选在碱如碳酸钾存在下以及任意地在少量碘化钾存在下，通过式(XIII)中间体与式(XIV)IV)试剂(其中L1和L2是活性离去基团，例如卤素)反应，制备其中X是N的式(XI)中间体(所述中间体以式(XI-a)表示)。 任意地，上述反应可以采用N-被保护的中间体(XIV)、例如甲苯磺酰基衍生物进行。与中间体(XIII)反应后，一经用稀酸如稀硫酸处理，即可除去保护基。
或者，其中Ar被甲氧基取代的式(XI-a)中间体可以按照下述反应方法制备。 上文所用的Ar1表示吡啶基或苯基，P1表示保护基例如C1-4烷氧基羰基，X表示卤素、特别是溴或碘，并且L3表示活性离去基团例如卤素。式(XVI)中间体的制备优选在反应惰性溶剂如二硫化碳中进行。一经用酸如氢溴酸处理，即可除去式(XVI)中间体的保护基。式(XVIII)中间体的制备优选在反应惰性溶剂如二甲苯中，任意地在碱如碳酸氢钠存在下进行。再者，上述式(XIX)中间体的制备可以任意地在催化剂例如碘化铜(I)等存在下，任意地在氮气氛下进行。最后，可以按照现有技术已知的方法通过催化氢化除去式(XIX)中间体的苄基部分。或者，可以按照现有技术已知的方法从相应的苯胺化合物制备式(XVI)中间体。
为了制备式(II)中间体，可以在反应惰性溶剂如1，4-二噁烷等存在下，将式(VI)中间体与式(XX)试剂(其中L4和L5是活性离去基团，例如C1-4烷氧基)进行反应，得到式(XXI)中间体。然后一经用酸如盐酸处理即可将后一中间体环化。 式(II)中间体还可以通过下述方法制备首先在反应惰性溶剂如1，4-二噁烷中、任意地在碱如N，N-二甲基-4-吡啶胺(pyridinamine)存在下，将式(VI)中间体与式(XXII)试剂或其衍生物反应，得到式(XXIII)中间体。然后用酸例如甲酸处理使后一中间体进行环化。 还可以在反应惰性溶剂如四氢噻吩1，1-二氧化物等中，通过式(VII)中间体与式(XXIX)试剂(其中R6是C1-6烷基如甲基或乙基，并且L6表示活性离去基团例如C1-6烷氧基或二(C1-6烷基)-氨基如甲氧基、乙氧基或二甲氨基)反应，制备式(II)中间体。
式(I)化合物、其可药用酸加成盐和其立体化学异构形式显示了抗螺旋杆菌例如幽门螺旋杆菌、Helicobacter mustelae和Helicobacter felis等、特别是幽门螺旋杆菌的有用的药理学性质。
在本文中特别重要的是发现该目的化合物显示了对螺旋杆菌生长的抑制活性以及对所述细菌的杀菌活性。采用Antimicrob.AgentsChemother.，1991，Vol.35，第869-872页中所述方法，用混悬培养物测定对螺旋杆菌的杀菌作用。
本发明化合物令人感兴趣的性质是其高度特异性的抗螺旋杆菌活性。已发现，以最高达10-5M的浓度进行实验，式(I)化合物未显示出对任何下列菌种的抑制活性Campylobacter jejuni、Campylobacter coli.、胚胎弯曲杆菌、唾液弯曲杆菌、弧菌属、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
本发明化合物的一个重要特性是，其在pH低于正常中性pH时的持续的抗幽门螺旋杆菌活性。在体外低pH下的活性显示出化合物不受体内胃部酸性环境的不利影响。
因此，上述目的化合物被认为是有价值的、治疗那些患有与螺旋杆菌有关的疾病或疾患的温血动物、特别是人的治疗药物。所述疾病或疾患的例子是胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和胃癌。
鉴于其有用的抗螺旋杆菌性质，可以将该目的化合物配制成适于施用的各种药物剂型。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分与可药用载体结合成致密的混合物，根据施用所需的制剂形式，活性成分可以制成多种剂型。这些药物组合物适合以单元剂型存在，这些单元剂型优选适于口服、直肠给药或通过非肠道注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物基质，例如，如果是口服液体制剂如混悬液、糖浆、酏剂和溶液，则可以使用水、二元醇类、油类和醇类等；或者，如果是粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂，则可以使用固体载体如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等。由于片剂和胶囊剂容易服用，因此它们代表最优越的口服剂型单位形式，在这种情况下，显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物，尽管可以包括其它成分例如有助于溶解的成分，但是所用载体通常包括至少大部分无菌水。可以制备例如注射液，其中的载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或者生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的混悬液，在这种情况下，可以使用合适的液体载体和悬浮剂等。
当药物组合物为水溶液时，那些显示低溶解性的式(I)化合物可以以盐的形式进行配制，或者可以加入与水互溶的和生理可接受的助溶剂例如二甲基亚砜等，或者可以用合适的载体使式(I)化合物溶解，所述载体是例如环糊精(CD)以及特别是环糊精衍生物，例如下列文献中所述的那些环糊精衍生物US-3,495,731、EP-A-149,197(1985年7月24日)、EP-A-197,571(1986年10月15日)、US-4,535,152或WO 90/12035(1990年10月18日)。典型的这类衍生物包括α-、β-或γ-CD，其中一个或多个羟基被下列基团取代C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特别是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基或C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，特别是2-乙酰氧基丙基。特别值得一提的配位剂和/或增溶剂是β-CD、2，6-二甲基-β-CD、以及特别是2-羟丙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD。在上述环糊精衍生物中，DS(取代程度，即每葡萄糖单位被取代的羟基官能团的平均数)优选为0.125-3，特别是0.2-2，或0.2-1.5。更优选的DS范围是约0.2-0.7，
特别是约0.35-0.5，最优选的是约0.4。MS(摩尔取代程度，即每葡萄糖单位取代试剂的平均摩尔数)为0.125-10，特别是0.3-3，或0.3-1.5。更优选的MS范围是约0.3-0.8，特别是约0.35-0.5，最优选的是约0.4。用于本发明组合物的最优选的环糊精衍生物是M.S.为0.35-0.50，并且含有少于1.5％未取代的β-环糊精的羟丙基-β-环糊精。环糊精或其醚衍生物在最终组合物中的量一般为约1-40％，优选2.5-25％，更优选5-20％。
特别有利的是，将上述药物组合物配制成易于施用的和剂量均匀的单位剂型。在本申请说明书和权利要求书中所用的单位剂型是指适于作为单元剂量的可物理独立的单位，每一单位含有预定量的、计算产生所需疗效的活性成分和所需的药物载体。这种单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉末小包、糯米纸囊剂、注射液或混悬液等，并且将其分为倍份。
鉴于本发明化合物在治疗与螺旋杆菌有关疾病中的价值，显然本发明提供了治疗那些患有与螺旋杆菌有关疾病的温血动物、特别是人的方法，所述方法包括系统施用与可药用载体混合的药学上有效量的式(I)化合物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式。一般来说，可考虑的有效日剂量为0.05-20mg/kg体重，优选0.1-10mg/kg体重，更优选0.5-5mg/kg体重。很显然，根据被治疗对象的反应和/或根据对本发明化合物进行处方的医生的估计.所述有效日剂量可以降低或升高。因此，上文所述有效日剂量的范围仅仅是指导性的，而非将本发明的范围或应用限制在任何程度上。
任意地，用于消除螺旋杆菌的其它活性化合物可以与本发明化合物结合施用。所述施用可以分别进行(即同时、一致和连续施用)或者可以将不同的药物结合在一个剂型中。用于联合治疗的优选化合物是铋化合物例如碱式柠檬酸铋和碱式水杨酸铋等，以及质子泵抑制剂如奥美普拉唑和兰索拉唑等。
实施例1a)将1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.050mol)、1-氯-4-硝基苯(0.050mol)和碳酸钾(10.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物搅拌并回流过夜。反应混合物用水稀释，并用三氯甲烷萃取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物连续用4-甲基-2-戊酮研制，并用1，4-二噁烷重结晶。滤出产物并干燥，得到10.5g(67％)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪；mp.195.1℃(中间体1)。
b)在常压和室温下，用钯/活性碳10％(2g)作催化剂，使中间体(1)(0.038mol)在甲醇(250ml)和四氢呋喃(250ml)中的混合物氢化。摄取3当量的氢后，滤出催化剂并用N，N-二甲基乙酰胺淋洗。将合并的滤液倒入水中。滤出沉淀，并用1-丁醇重结晶。滤出产物并干燥，得到8g(74％)4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯胺；mp.191.8℃(中间体2)。
c)将中间体(2)(0.021mol)和氯甲酸苯酯(0.023mol)在吡啶(75ml)和二氯甲烷(75ml)中的混合物搅拌并加热至完全溶解。在室温继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入500ml水和300ml 2，2′-氧代二丙烷的混合物中。搅拌后，滤出沉淀，干燥并从1-丁醇中重结晶。滤出产物并干燥，得到5.2g(61％)[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯；mp.204.5℃(中间体3)。
d)将中间体(3)(0.008mol)在一水合肼(50ml)和1，4-二噁烷(100ml)中的混合物搅拌回流3小时。冷却后，将反应混合物倒入水中。滤出沉淀，并从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶。滤出产物并干燥，得到1.7g(62％)N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]肼甲酰胺；mp.＞300℃(中间体4)。
e)在160℃，将中间体(4)(0.001mol)和乙酸甲脒(0.029mol)在二甲基亚砜(10ml)中的混合物加热2小时。冷却后，将反应混合物倒入4-甲基-2-戊酮和2，2′-氧代二丙烷的混合物中。滤出沉淀，用在N，N-二甲基甲酰胺中的活性炭进行处理。过滤后，使产物结晶。滤出产物并干燥，得到1g(28％)2，4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp＞300℃(中间体5)。实施例2在130℃将中间体(4)(0.15mol)和盐酸乙脒(0.56mol)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的混合物搅拌3小时。冷却后，将反应混合物倒入水中。滤出沉淀，用水和甲醇洗涤，并从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶。滤出产物，并从1，4-二噁烷中重结晶，得到19.5g(33.3％)2，4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三三唑-4-酮；mp.298.4℃(中间体6)。实施例3a)将10g中间体(3)、3g 2，2-二甲氧基乙胺和100ml 1，4-二噁烷的混合物搅拌回流6小时。将反应混合物冷却。滤出沉淀的产物，用1，4-二噁烷洗涤，并在硅胶上、用三氯甲烷和甲醇(99∶1)的混合物作洗脱剂，经柱色谱纯化。收集纯的级分，并蒸发洗脱剂。将残余物从1，4-二噁烷中结晶，得到3.9g N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]脲；mp.225℃(中间体7)。
b)在80℃，将70g中间体(7)、84g浓盐酸、300ml水和350ml甲醇的混合物搅拌加热30分钟。使反应混合物冷却至室温，同时使产物结晶。滤出产物，用水洗涤并干燥，得到24.5g(37％)1，3-二氢-1-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮一盐酸盐一水合物；mp.256.2℃(中间体8)。实施例4a)将4.4g中间体(3)、1.6g 2-氨基甲基-2-甲基-1，3-二氧戊环一水合物、100ml 1，4-二恶烷、1g N，N-二甲基-4-吡啶胺和4g N，N-二乙基乙胺的混合物搅拌回流3小时。加入水并将混合物冷却至室温，使其结晶。滤出产物，用水和2-丙醇洗涤并干燥，得到3.8g(89.1％)N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-N′-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]脲(中间体9)。
b)在70℃将3.3g中间体(9)和100ml甲酸的混合物搅拌1小时。蒸发反应混合物并将残余物用碳酸氢钠水溶液中和。加入4-甲基-2-戊酮。搅拌该混合物并滤出沉淀。残余物用水和4-甲基-2-戊酮洗涤。将产物从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，得到2.0g(71.3％)1，3-二氢-1-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；mp.＞300℃(中间体10)。实施例5a)向搅拌和冷却着(＜10℃)的150g 4-(2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸乙酯和1535ml二硫化碳的混合物中滴加32.8ml溴。滴加完成后，继续搅拌18小时，同时使混合物达到室温。在低于20℃的温度下，加入70g 10N氢氧化钠溶液在300ml水中的溶液。在室温搅拌3小时后，分离各层。水相用三氯甲烷萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。向残余物中加入46ml苯，并将该混合物再次蒸发。放置48小时，产物固化。倾析出油相，在10℃将固体产物从2，2′-氧代二丙烷中结晶两次。滤出产物并干燥，得到100g 4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪甲酸乙酯；mp.68℃(中间体11)。
b)将18g中间体(11)和50ml 48％氢溴酸水溶液的混合物搅拌回流2小时。将反应混合物冷却并蒸发。固体残余物溶于水中，并在低于20℃的温度下，用10N氢氧化钠溶液使该溶液碱化。该产物用三氯甲烷萃取两次。合并的提取液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。在室温和空气中干燥固体残余物，得到12.3g 1-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪；mp.70.6℃(中间体12)。
c)将9.7g中间体(12)、3.7g碳酸氢钠和40ml二甲苯的混合物搅拌加热至回流。然后在回流下滴加4.8ml(溴甲基)苯在10ml二甲苯中的溶液。滴加完成后，在回流下继续搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入75ml水，分离各层。水相用三氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空蒸发。在4℃将残余物从2，2′-氧代二丙烷中结晶，吸滤出产物并干燥，得到6.5g 1-(5-溴-2-吡啶基)-4-(苯甲基)哌嗪；mp.100℃(中间体13)。
d)在搅拌下将钠(0.6mol)分批加入甲醇(500ml)中，搅拌混合物至所有的产物反应。加入中间体(13)(0.15mol)、碘化亚铜(0.15mol)和N，N-二甲基甲酰胺(500ml)，并将该混合物搅拌回流48小时。过滤该混合物并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷1/1/2)。收集纯级分并蒸发，得到33.5g(79％)1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4-(苯甲基)哌嗪(中间体14)。
e)在50℃，用钯/活性炭(10％)(7g)作催化剂，使在甲醇(250ml)中的中间体(14)(0.11mol)氢化。摄取2当量氢后，滤出催化剂并蒸发滤液，得到19.3g(88％)1-(5-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪(中间体15)。
f)在室温，搅拌中间体(15)(0.094mol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.15mol)在碳酸钾(100ml)中的混合物。滴加1-氟-4-硝基苯(0.12mol)，并在室温将该混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，滤出沉淀并干燥，得到20.6g(70％)产物。将1g样品从2-丙醇中结晶，并在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/乙腈/甲醇97/2/0.25)。收集纯级分并蒸发。残余物(0.8g)用2，2′-氧代二丙烷研制，得到0.8g 1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4-(4-硝基苯)哌嗪；mp.160.2℃(中间体16)。
g)在50℃，用阮内镍(6g)作催化剂，使在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的中间体(16)(0.062mol)氢化过夜。摄取3当量氢后，滤出催化剂并蒸发滤液。不需进一步纯化即可以使用该残余物，得到17.6g(100％)4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯胺(中间体17)。
h)在水浴上，将氯甲酸苯酯(0.11mol)滴加至搅拌着的中间体(17)(0.062mol)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物中，并将该混合物搅拌过夜。加入水，滤出沉淀并干燥，得到25g(99％)[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(中间体18)。
i)在50℃将中间体(18)(0.062mol)和一水合肼(0.62mol)在1，4-二噁烷(500ml)中的混合物搅拌48小时。将该混合物倒入水中，滤出沉淀并干燥，得到15g(71％)N-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]肼甲酰胺(中间体19)。
j)将中间体(19)(0.044mol)和乙酸甲脒(0.22mol)在1-丁醇(300ml)中的混合物搅拌回流过夜。将该混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5)。收集纯级分并蒸发，得到3.2g 2，4-二氢-4-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体20)。实施例6a)在140℃，将36g 1-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐、22g 2-氯-5-硝基吡啶、58g碳酸钾和227ml二甲基亚砜的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入水中。滤出沉淀的产物，用水洗涤，并溶于二氯甲烷中。用活性炭处理该溶液。滤出活性炭并蒸发滤液。残余物用2-丙醇研制。滤出产物并将其从1-丁醇中结晶，得到24.5g 1-(4-甲氧基苯基)-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪；mp.170℃(中间体21)。
b)用25分钟，向36ml一水合肼、4.0g阮内镍和1000ml甲醇的回流混合物中分批加入35.0g中间体(21)。在回流温度下搅拌35分钟后，再加入11ml一水合肼。继续回流10分钟。再加入0.5g阮内镍，并将该混合物回流15分钟。将反应混合物冷却，滤出催化剂并蒸发滤液，得到33.57g 6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶胺粗品；mp.144-147℃(中间体22)。
c)在154-158℃油浴中，将31.21g中间体(22)、38.40g(1-乙氧基亚乙基)肼羧酸乙酯和10ml四氢噻吩1，1-二氧化物的混合物加热17小时。冷却后，加入150ml 2-丙醇并过滤该混合物。残余物从乙腈和N，N-二甲基甲酰胺的混合物(90/10)中重结晶。经闪式色谱纯化该残余物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇(氨水10％)98∶2→96∶4)。蒸发所需级分的洗脱液，并将残余物从N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中重结晶，得到2，4-二氢-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.251-252℃(中间体23)。实施例7a)向20g 4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲脒和21g N-[3-(二甲氨基)亚甲基]氨基]-2-亚丙烯基]-N-甲基甲铵高氯酸盐在200ml 1-丙醇中的混合物中滴加70ml甲醇钠的甲醇溶液(1M)。搅拌2小时后，再滴加70ml甲醇钠的甲醇溶液(1M)。然后将该混合物搅拌回流2小时。冷却后，蒸发反应混合物，残余物经柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇97∶3)。蒸发所需级分的洗脱液，得到15g(62.5％)N-[(二甲氨基)亚甲基]-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶胺(中间体24)。
b)将10g中间体(24)和150ml 0.2M硫酸的混合物搅拌回流4小时。冷却后，用碳酸钾水溶液中和该混合物。用二氯甲烷萃取产物，将滤液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98∶2)。蒸发所需级分的洗脱液，并将残余物从乙酸乙酯中结晶。滤出产物并在50℃真空干燥，得到3.5g(40.9％)2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶胺；mp.157.1℃(中间体25)。
c)向在冰浴上的搅拌着的10g中间体(25)在100ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中滴加4.8ml氯甲酸苯酯。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰水中。滤出沉淀，并在50℃真空干燥，得到7.7g(54.3％)[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]氨基甲酸苯酯(中间体26)。
d)将7.7g中间体(26)、10ml一水合肼和60ml 1，4-二噁烷的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，滤出沉淀，并用甲醇洗涤。产物经柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇96∶4)。蒸发所需馏分的洗脱液，残余物在甲醇中搅拌，过滤并在75℃真空干燥，得到1.5g(23.0％)N-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-吡啶基]肼甲酰胺；mp.＞300℃(分解)(中间体27)。
e)将3g中间体(27)、3.7g乙酸甲脒和35ml 1-丁醇的混合物搅拌回流过夜。将反应混合物冷却，滤出沉淀，用2，2′-氧代二丙烷洗涤，并在70℃真空干燥，得到2.0g(62.9％)2，4-二氢-4-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.272.5℃(中间体28)。实施例8a)将6-甲氧基-3-吡啶胺(0.2mol)和2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(0.3mol)在2-丁醇(500ml)中的混合物搅拌回流。分批加入0.7mol碳酸钾(20g/小时)，混合物回流48小时，再加入30g碳酸钾，并将混合物搅拌48小时。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取并分离。将有机层干燥，过滤并蒸发，得到38g(98％)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪(中间体29)。
b)在室温，搅拌中间体(29)(0.2mol)和碳酸钾(0.5mol)在N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中的混合物。滴加1-氟-4-硝基苯(0.24mol)，并将该混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，滤出沉淀，得到16.3g(30％)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(中间体30)。
采用类似的方法，但使用二(2-甲氧基乙基)醚作为溶剂，可以制备下列化合物1-(3-甲氧基苯基)-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪(中间体31)；2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-5-硝基吡啶；mp.147.3℃(中间体32)；和1-(2-甲氧基苯基)-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪；mp.130.8℃(中间体33)。
c)在50℃，用阮内镍(6g)作催化剂，将在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的中间体(30)(0.042mol)氢化过夜。在摄取3当量氢后，滤出催化剂并蒸发滤液。残余物用2，2′-氧代二丙烷研制，得到11.5g(96％)产物。取0.5g样品在2，2′-氧代二丙烷中重结晶，得到0.3g 4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯胺；mp.150.0℃(中间体34)。
采用相似的方法，可以制备下列化合物6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶胺；mp.110.6℃(中间体35)；6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶胺；mp.124.9℃(中间体36)；和6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶胺(中间体37)。
d)在150℃，将中间体(34)(0.025mol)和2-[(二甲氨基)亚甲基]肼羧酸乙酯(0.075mol)在四氢噻吩1，1-二氧化物(10ml)中的混合物搅拌5小时。加入2-丙醇/2，2′-氧代二丙烷的50/50混合物。滤出沉淀，洗涤并干燥，得到6.5g(74％)2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体38)。
采用相似的方法，可以制备下列化合物2，4-二氢-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.2 42.6℃(中间体39)；2，4-二氢-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体40)；和2，4-二氢-4-[6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体41)。实施例9a)在150-160℃，将10g 4-甲氧基-3，5-二甲基苯胺盐酸盐、19.9g N，N-二(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺、16.8g碳酸钠、0.5g碘化钾和100ml环己醇的混合物搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中。用二氯甲烷萃取产物。提取物用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶上、用三氯甲烷作洗脱剂、经柱色谱纯化。收集纯级分并蒸发溶剂。残余物从1-丁醇中结晶，得到10g(50.4％)4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-[(4-甲苯基)磺酰基]哌嗪；mp.174.2℃(中间体42)。
b)将77.6g中间体(42)、121.2ml浓硫酸和140ml水的混合物搅拌回流过夜。加入另一份浓硫酸(30.4g)，并继续搅拌回流过夜。冷却反应混合物，并用氢氧化钠处理。用二氯甲烷萃取产物。提取物用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。在2-丙醇和2，2′-氧代二丙烷中将残余物转化为盐酸盐。过滤所得盐，并从2-丙醇中结晶，得到18.5g 1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(中间体43)。
c)在60℃，将14.1g 1-氟-4-硝基苯、26g中间体(43)、15g碳酸钠和272.7ml二甲基亚砜的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却并倒入水中。用甲苯萃取产物。提取物用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物用2，2-氧代二丙烷研制。滤出产物，从2-丙醇中结晶，得到17.5g(64.1％)1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪；mp.135.3℃(中间体44)。
d)在常压和50℃，用2g钯/炭催化剂(10％)将15g中间体(44)、1ml噻吩的甲醇溶液(4％)和202.5ml甲醇的混合物氢化。摄取计算量的氢后，滤出催化剂并蒸发滤液。在2-丙醇中将残余物转化为盐酸盐。过滤所得盐并干燥，得到15.7g(92.8％)4-[4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯胺二盐酸盐；m.p.289.5℃(中间体45)。
e)在120℃和氮气氛下，将65g中间体(45)、39.3g(1-乙氧基亚乙基)肼羧酸乙酯和100ml四氢噻吩1，1-二氧化物的混合物搅拌3小时。将混合物冷却并加入2-丙醇。将所得沉淀过滤并干燥。经柱色谱纯化残余物(洗脱剂氯仿/甲醇99∶1)。蒸发所需级分的洗脱剂，残余物从1，4-二噁烷中结晶，得到36.75g(44.9％)2，4-二氢-4-[4-[4-[4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.280.1℃(中间体46)。B.制备最终化合物实施例10将2，4-二氢-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.014mol)和碳酸钠(0.06mol)在甲苯(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物搅拌回流。滴加在三氯甲烷(20ml)中的2-溴-1-(4-氯苯基)-1-丁酮(0.015mol)，并将该混合物搅拌并用水分离器回流1小时。将该混合物温热过滤并蒸发滤液。在硅胶上经柱色谱纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98∶2)。收集纯级分并蒸发。残余物从2-丙醇中结晶，得到6g(80％)(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.142.4℃(化合物1)。
采用相似的方法，可以制备下列化合物(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[5-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.127.2℃(化合物2)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.165.1℃(化合物3)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.128.3℃(化合物4)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.195.6℃(化合物5)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.188.4℃(化合物6)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.125.7℃(化合物7)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.145.9℃(化合物37)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.180.7℃(化合物39)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(化合物41)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.126.7℃(化合物42)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮二盐酸盐(化合物43)(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3-乙基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮二盐酸盐(化合物44)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.107.7℃(化合物45)；和(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮二盐酸盐；mp.197.3℃(化合物48)。实施例11搅拌2，4-二氢-4-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.019mol)和N，N-二甲基甲酰胺(200ml)。在氮气氛下，滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃中的溶液(1M)(21ml)，在室温搅拌该混合物30分钟。滴加溶于少量N，N-二甲基甲酰胺中的2-溴-1-(4-氯苯基)-1-丁酮(0.021mol)，并在室温搅拌该混合物3小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，干燥并蒸发。残余物从1-丙醇中重结晶。滤出沉淀，在75℃真空干燥，得到6g(60％)(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.184.6℃(化合物8)。实施例12向冷却着的(-5℃)5.4g 1-[1-(4-溴苯甲酰基)乙基]-1，3-二氢-3-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮在500ml四氢呋喃中的溶液中滴加20ml三(1-甲基乙氧基)硼酸氢钾在四氢呋喃中的溶液(1M)。在室温搅拌2小时后，用1500ml水稀释反应混合物，并继续搅拌2小时。滤出沉淀，用水洗涤并于燥。产物从1，4-二噁烷中重结晶。滤出产物，并真空干燥，得到3.4份(64.5％)[A]＋[B]-1-[2-(4-溴苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-1，3-二氢-3-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮；mp.253.8℃(化合物9)；采用类似的方法，可以制备下列化合物(±)-(R*，R*)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮半水合物；mp.184.9℃(化合物10)；1-[2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-1，3-二氢-3-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-甲基-2H-咪唑-2-酮；mp.245.7℃(化合物11)；1-[2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-1，3-二氢-3-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2H-咪唑-2-酮；mp.252.8℃(化合物12)；(±)-2-[1-[(4-溴苯基)羟基甲基]-1-甲基丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.215.1℃(化合物13)；(±)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.231.7℃(化合物14)；(±)-(RR，SS)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.208.5℃(化合物15)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.203.8℃(化合物16)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.199.3℃(化合物17)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.240.8℃(化合物18)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.221.6℃(化合物19)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.209.5℃(化合物20)；(±)-(R*，R*)-1-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-1，3-二氢-3-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2H-咪唑-2-酮；mp.192.0℃(化合物38)；和(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.180.8℃(化合物46)。实施例13将2-[2-(4-溴苯基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.009mol)和四氢硼酸钠(0.025mol)在1，4-二噁烷(100ml)、甲醇(30ml)和水(50ml)中的混合物搅拌过夜。加入乙酸(5ml)，然后加入水(50ml)。发生结晶。在室温搅拌反应混合物4小时。用布氏漏斗吸滤出沉淀，并将固体从1-丁醇中结晶。滤出沉淀并干燥，得到4.4g(87％)(±)-2-[2-(4-溴苯基)-2-羟基-1，1-二甲基乙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.224.5℃(化合物21)。
采用类似的方法，可以制备下列化合物(±)-2-[2-(4-溴苯基)-2-羟基-1，1-二甲基乙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.＞300℃(化合物22)；2，4-二氢-2-[2-羟基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)乙基]-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；259.8℃(化合物33)；(±)-(R*，R*)-2-[2-(4-溴苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-[4-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.241.3℃(化合物34)；(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丁基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.202.4℃(化合物40)；和(±)-(R*，R*)-2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(化合物49)。
采用相似的方法，但用1-甲基-2-吡咯烷酮替代1，4-二噁烷，可以制备下列化合物2-[2-(4-溴苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.195.1℃(化合物23)。实施例14将亚硫酸钠(少量结晶)加入48％的氢溴酸水溶液(100ml)中直至无色。加入(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[5-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.0047mol)，并将该混合物搅拌回流2小时。将该混合物倒入水中，用氨水中和。滤出沉淀并干燥。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98/2)。收集纯的级分并蒸发，得到2.2g(90％)产物。取1g样品在C4H9OH中结晶，得到0.7g(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[5-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.185.6℃(化合物24)。
采用相似的方法可以制备下列化合物(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.185.2℃(化合物25)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[2-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]-5-嘧啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.195.3℃(化合物26)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(5-羟基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.193.3℃(化合物27)；(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.103.1℃(化合物28)；和(±)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(化合物29)。实施例15向25g三溴化硼和100ml二氯甲烷的混合物中滴加6.1g 1-[1-(4-氯苯甲酰基)乙基]-1，3-二氢-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-甲基-2H-咪唑-2-酮在200ml二氯甲烷中的溶液(温度低于10℃)。搅拌2小时后，将反应混合物倒入氨水和冰的混合物中。然后向其中加入300ml二氯甲烷，并将其搅拌1小时。分离有机层，干燥，过滤并蒸发。残余物经柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇99∶1)。蒸发所需级分的洗脱剂，并将残余物用甲醇研制。滤出产物并干燥，得到4.3g(72.3％)1-[1-(4-氯苯甲酰基)乙基]-1，3-二氢-3-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-甲基-2H-咪唑-2-酮；mp.229.7℃(化合物30)。
采用相似的方法制备下列化合物2，4-二氢-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)乙基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.204.5℃(化合物35)。实施例16搅拌2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.009mol)和氯化苄基三乙基铵(0.25g)在150ml二氯甲烷中的混合物。加入50ml 25％的氢氧化钠，并将该混合物搅拌10分钟。加入硫酸二甲酯(0.015mol)，并在室温搅拌该混合物1小时。该混合物用100ml水稀释并分离。有机层用水洗涤并干燥。残余物在硅胶上经柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇98/2)。收集纯级分并蒸发，得到4.3g产物。该级分经柱色谱CHIRACEL OD(1kg)纯化(洗脱剂乙醇)。收集纯级分并蒸发，得到0.9g(+)-(A)-2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.199.6℃；[α]D20＝163.01°(化合物31)。实施例17(±)-(R*，R*)-2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮一水合物(1.5g)经柱色谱CHIRACEL OD(1kg)纯化(洗脱剂正己烷/2-丙醇80/20)。收集纯级分并蒸发。残余物从2-丙醇中结晶，得到0.5g(+)-(R*，R*)-2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮二水合物；mp.123.5℃；[α]D20＝+28.2°(化合物32)。实施例18在搅拌下，将(±)-4-[4-[4-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-[2-羟基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.0043mol)溶于100ml二氯甲烷中。加入氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液(0.0045mol)，在室温搅拌该混合物15分钟。加入水，将该混合物搅拌30分钟。滤出沉淀，干燥并从正丁烷中结晶，得到1.1g(58.2％)(±)-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-羟基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.230.6℃(化合物36)。实施例19在氮气氛下，将2-(氯代二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙烷(0.011mol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加至搅拌着的2-[1-(4-溴苯甲酰基)乙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.009mol)在吡啶(20ml)中的溶液中。在室温继续搅拌1周。蒸发反应混合物，并将残余物溶于二氯甲烷中。该溶液在硅胶上用玻璃滤器纯化(洗脱剂二氯甲烷)。收集纯级分并蒸发溶剂。残余物(3.5g)从乙酸乙酯中重结晶。滤出产物并干燥，得到2.7g(45％)2-[1-(4-溴苯甲酰基)乙基]-4-[4-[4-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.177.8℃(化合物47)。C.药理学实施例通过下列体外实验方法评价本发明化合物的抗螺旋杆菌活性。实验化合物的抗螺旋杆菌活性采用从临床材料得到的标准的5种幽门螺旋杆菌系列测定实验化合物的抗幽门螺旋杆菌活性。在用抗菌剂处理细菌的生长培养物后，通过测量幽门螺旋杆菌脲酶的活性，测定最小抑制浓度(MICs)。
将实验化合物溶于DMSO中，其浓度为10-3M。还制备稀释为10-4M的DMSO溶液。用移液管在Repli-Dish(Sterilin)的每孔中加入10μl的这些溶液。在每一Repli-Dish中还包括仅含DMSO的孔作为对照。在每一批实验中还包括氨苄青霉素((+)-6-[(2-氨基-2-苯基乙酰基)氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸三水合物)和甲硝唑(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)作为参照化合物。(这些化合物以10-5、10-6、10-7和10-8M的最终浓度进行实验)。在使用前将实验板于4℃保存。通过每2或3天在10％血液琼脂上进行传代培养，保持5种幽门螺旋杆菌的分离菌。在含5％氧、10％二氧化碳和85％氮的条件下，使细菌在37℃生长。在脑-心浸液培养基中制备用于接种的幽门螺旋杆菌的混悬液.并调节至在530nM处的吸收度为1.5±0.3。
将1ml新鲜制备的10％血液琼脂(保持在45℃)加至实验板的每孔中，由此将实验化合物稀释至10-5和10-6M。将培养基冷却，用移液管向琼脂表面加入10μl细菌混悬液。将实验板在上述微需氧气氛下，于37℃培养48小时。为了方便读板和确保培养基上生长的都是真正的幽门螺旋杆菌，最好是采取该类菌种独特的高效脲酶活性。培养48小时后，向每一Repli-Dish孔中慢慢地加入1ml脲酶肉汤，并将各板在37℃培养2小时。然后从每孔中移取100μl液体样品至96孔微量稀释板的每孔中。紫色说明幽门螺旋杆菌生长，桔黄色说明幽门螺旋杆菌不生长。通过这种方式得到清楚的端点，由此可以测定抑制作用。对在两种实验浓度的任何一个显示出活性的所有化合物，用包括建立MIC的进一步稀释溶液和用更广的细菌谱作目的微生物，再进行实验。
表1总结了通过上述方法测定的一系列本发明化合物的MIC值。
表1
>D.组合物实施例在所有这些实施例中所用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式。实施例20口服滴剂在60—80℃，将500克活性成分溶于0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇中。冷却至30—40℃后，加入35L聚乙二醇，并将该混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠在2.5L纯化水中的溶液，并在搅拌的同时加入2.5L可可调味剂和适量聚乙二醇至50L体积，得到含10mg/ml活性成分的口服滴剂。将所得溶液装入合适的容器中。实施例21胶囊将20克活性成分、6克月桂烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后将所得混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每一胶囊含有20mg活性成分。实施例22薄膜包衣片剂制备片芯将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液将其润湿。将湿粉混合物过筛，干燥并再过筛。然后加入10克微晶纤维素和15克氢化植物油。将其充分混合并压成片，得到10000片，每片含10mg活性成分。包衣向10克甲基纤维素在75ml变性酒精中的溶液中加入5克乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加入前一溶液中，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的有色混悬液，并使其均匀。在包衣装置中用如此得到的混合物将片芯包衣。实施例23注射液将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5L注射用沸水中。冷却至约50℃后，在搅拌的同时加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。将溶液冷却至室温，并加入适量注射用水至1L，得到含4mg/ml活性成分的溶液。将此溶液经过滤并装入无菌容器中。实施例24栓剂将3克活性成分溶于3克2，3-二羟基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。将12克表面活性剂和适量至300克的甘油三酯一起熔融。将后一混合物与前一溶液充分混合。将如此得到的混合物在37-38℃倒入模具中，形成各含30mg/ml活性成分的100粒栓剂。实施例25含环糊精的制剂用3.76ml浓盐酸处理100ml丙二醇，搅拌并稍微加热。加入10克活性成分并继续搅拌至均匀。在另一个瓶子中，将400克羟丙基-β-环糊精溶于400ml蒸馏水中。在搅拌下，将活性成分的溶液缓缓加入到环糊精溶液中。加入山梨醇溶液(190ml)并搅拌至均匀。将0.6克糖精钠溶于50ml蒸馏水中，并加至混合物中。加入调味剂，用10N NaOH溶液调节该混合物的pH(约1.7)至2.0±0.1。所得溶液用蒸馏水稀释至最终的1升体积。将上述溶液过滤并装入合适的容器如100ml带螺旋盖的玻璃瓶中，得到药物剂型。
权利要求
1.式I化合物及其可药用酸加成盐和其立体化学异构形式用于制备治疗与螺旋杆菌有关疾病的药物的用途， 其中X和Y各自独立地为CH或N；R1、R2和R3各自独立地为氢或C1-4烷基；R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Z是C＝O或CHOH；和Ar是被选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、三C1-4烷基甲硅烷氧基、硝基、氨基和氰基的最多3个取代基任意取代的苯基，或是被羟基或C1-4烷氧基取代的吡啶基；和 是下式基团 或
2.按照权利要求1的式(I)化合物的用途，其中Ar是下式基团 其中R6、R7、R10、R11、R12和R13各自独立地为羟基或C1-4烷氧基；和R8与R9是C1-4烷基。
3.按照权利要求1的式(I)化合物的用途，其中 是式(a-1)、(a-2)或(a-3)基团。
4.按照权利要求1的式(I)化合物的用途，其中R2是C1-4烷基；R4是对位取代的卤素；和R1、R3与R5为氢。
5.按照权利要求4的式(I)化合物的用途，其中Ar是羟基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、C1-4烷基苯基、二C1-4烷基苯基或甲氧基吡啶基。
6.药物组合物，该组合物含有可药用载体和作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式， 是4-羟基苯基、3-C1-4烷基-4-羟基苯基或3，5-二C1-4烷基-4-羟基苯基。
7.制备权利要求6的药物组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求6所定义的化合物与药物载体紧密混合。
8.式(I)化合物及其可药用酸加成盐和其立体化学异构形式， 其中X、Y、R1-R5、Z、Ar和 如权利要求1所定义，条件是当X＝N并且 是式(a-1)基团时，Ar不是4-羟基苯基、3-C1-4烷基-4-羟基苯基、3，5-二C1-4烷基-4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。
9.按照权利要求8的化合物，其中所述化合物是[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-羟基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-2，4-二氢-4-[4-[4-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮；2-[1-[(4-氯苯基)羟基甲基]丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；和2-[1-(4-氯苯甲酰基)丙基]-4-[6-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；其可药用酸加成盐和其立体化学异构形式。
10.制备式(I)化合物的方法， 其中Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5、Z和 如权利要求1所定义，其特征在于在反应惰性溶剂中、在碱存在下，用式(III)的试剂将式(II)中间体进行N-烷基化； 并且如果需要，按照现有技术已知的官能团转化方法，进一步将式(I)化合物彼此转化；通过用可药用酸处理，将式(I)化合物转化为酸加成盐形式；或者相反，通过用碱处理，将盐形式转化为游离碱；和/或制备其立体化学异构形式。
全文摘要
式I化合物及其可药用酸加成盐和其立体化学异构形式用于制备治疗与螺旋杆菌有关疾病的药物的用途，其中X和Y各自独立地为CH或N；R
文档编号A61K31/695GK1118138SQ94191221
公开日1996年3月6日 申请日期1994年2月9日 优先权日1993年2月19日
发明者J·黑里斯, J·H·莫斯特曼斯, L·A·L·范德艾克恩, F·C·奥德斯, R·A·斯托克布罗克斯, M·J·M·范德阿 申请人:詹森药业有限公司