专利名称：治疗或预防脑血管疾病药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有5-HT拮抗作用的化合物的新用途。
更具体地说，本发明涉及一种具有5-HT拮抗作用，例如5-HT1拮抗作用、5-HT拮抗作用和5-HT3拮抗作用，尤其是5-HT3拮抗作用的化合物(以后称作“5-HT拮抗剂”)在治疗或预防脑血管疾病方面的新用途。
本发明的目的之一是提供一种含有5-HT拮抗剂作为活性组分的治疗或预防脑血管疾病的药剂。
本发明的另一目的是提供5-HT拮抗剂作为治疗或预防脑血管疾病药剂的新用途。
本发明的再一目的是提供一种用于治疗或预防脑血管疾病的药物组合物，该组合物含有作为活性组分的5-HT拮抗剂以及药学上可接受的基本上无毒的载体或赋形剂。
本发明的又一目的是提供用5-HT拮抗剂制造药物的新用途，用于治疗或预防诸如脑梗塞、脑血管性痴呆等脑血管疾病和症状。
本发明的另一目的是提供一种治疗或预防上述脑血管疾病和症状的方法，包括使受体(例如动物，如哺乳动物，包括人)服用有效数量的一种5-HT拮抗剂。
已知5-HT拮抗剂可用于治疗或预防中枢神经系统(CNS)疾病，例如精神病(如精神分裂症、躁狂等)、焦虑和压抑；痛苦或疼痛，例如头痛(如偏头痛、集束性头痛、血管性头痛等)和神经痛(例如三叉神经痛等)；胃肠紊乱，例如随消化不良、消化性溃疡、回流食管炎和气胀发生的胃肠机能障碍及肠应激综合症(IBS)；可能与癌症治疗有关的恶心或呕吐；晕动症等。
本发明的发明人广泛地研究了5-HT拮抗剂的各种作用，在研究期间发现，5-HT拮抗剂还可用于治疗或预防脑血管疾病。这一发现是真正的新发现，对于本领域的技术人员完全出乎意料。
本发明中使用的5-HT拮抗剂可以用以下通式表示 或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢、低级烷基、低级链烯基或N，N-二(低级)烷氨基甲基，R2是氢、低级烷基或卤素，R3是咪唑基或吡啶基，它们均可有合适的取代基，R4是氢、低级烷基、低级链烯基或羟基(低级)烷基，R5是氢、羟基或酰氧基，或者R4与R5连接在一起形成一个附加的键， 或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义均同上， 或其药学上可接受的盐，其中R6、R7和R8各为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳(低级)烷基，R9是可以有合适取代基的咪唑基，或是吡啶基，A是低级链烯基， 是单键或双键。
在式(I)、(II)和(III)的化合物中，这些化合物的合适的药学上可接受的盐包括常规的盐，例如与有机酸或无机酸的酸加成盐(如盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐等)，或是与碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐)、有机碱式盐(如环己胺盐等)等。
本发明中使用的5-HT拮抗剂的最优选的实施方案如下8，9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]吡啶并[1，2-a]吲哚-6(7H)-酮或其盐酸盐；1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮或其盐酸盐和/或它的水合物；和3，4-二氢-5-甲基-2-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]嘧啶并[1，6-a]吲哚-1(2H)-酮或其盐酸盐。
通式(I)、(II)和III的化合物以及上述的具体化合物是已知化合物，在例如以下的文献中描叙了它们的制备方法，或者它们可以用常规方法制备。
欧洲专利公报0361317A欧洲专利公报0191562A欧洲专利公报0420086A下面详细解释在通式(I)、(II)和(III)化合物中使用的各种定义的合适实施例及说明。
术语“低级的”，除非另外说明，均指1到6个碳原子、优选1到4个碳原子。
合适的“低级烷基”可以包括有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，优选有1到4个碳原子的烷基，其中最优选的是甲基、乙基或丙基。
合适的“低级链烯基”可以包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等，优选有2到4个碳原子，最好是烯丙基。
合适的“羟基(低级)烷基”是被羟基取代的上述低级烷基，可以包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等，其中最优选的是羟甲基。
合适的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中最优选的是氯。
合适的“咪唑基”是指1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基。
合适的“吡啶基”是指2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在“可以带有合适取代基的咪唑基或吡啶基”中提到的合适的取代在是在药学领域中使用的常规取代基，可以包括上述的低级烷基、下面提到的亚氨基保护基等。
术语“酰氧基”中的合适的酰基部分可以包括例如从羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸衍生得到的常规酰基，其优选实例是低级链烷酰基(如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、新戊酰、己酰等)、低级链烷磺酰(例如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰等)等，其中最优选的是乙酰基。
这些酰基可以被卤素(如氯、溴、碘、氟)之类的合适的取代基取代。
合适的“亚氨基保护基”可以包括常规的保护基，其优选实例是芳(低级)烷基，例如一(或二或三)苯基(低级)烷基(例如苄基、二苯甲基、三苯甲基等)；酰基，如N，N-二(低级)烷基氨磺酰(例如N，N-二甲基氨磺酰等)、低级链烷磺酰基(例如甲磺酰等)、芳基磺酰基(例如甲苯磺酰等)等，其中最优选的是三苯甲基、苄基或N，N-二甲基氨磺酰。
合适的“N，N-二(低级)烷氨基甲基”可以包括N，N-二甲氨基甲基等。
合适的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、菜基、枯烯基、萘基等，其中优选的是C6-C10芳基，最优选的是苯基。
合适的“芳(低级)烷基”可以包括一(或二或三)苯基(低级)烷基，例如三苯甲基、二苯甲基、苄基、苯乙基等，其中优选的是C6-C10芳(C1-C6)烷基，最优选的是苄基。
合适的“低级链烯基”可以包括有1到6个碳原子的直链或支链的链烯基，例如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基等，其中最优选的是甲基亚甲基。
具体地说，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A和 的优选实例如下R1是氢；低级烷基，例如甲基、乙基、丙基等；低级链烯基，例如烯丙基等；或者是N，N-二(低级)烷氨基甲基，例如N，N-二甲氨基甲基等；R2是氢；低级烷基，例如甲基等；或者是卤素，例如氯；R3是1H-咪唑基，它可以有一个或多个、优选是1到3个选自低级烷基和亚氨基保护基的取代基，例如2-低级烷基-1H-咪唑-1-基(如2-甲基-1H-咪唑-1-基等)、1H-咪唑-2-基、1-芳(低级)烷基-1H-咪唑-2-基(例如1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基等)、1-芳(低级)烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基、1-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-芳(低级)烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基等)、1H-咪唑-4-基、2-低级烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-芳(低级)烷基-2-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如2-甲基-1-三苯甲基-咪唑-4-基等)、2-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如2-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低级烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基等)和1-二(低级)烷氨基磺酰-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-二甲氨基磺酰-5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低级烷基-1H-咪唑-5-基(例如1-甲基-1H-咪唑-5-基等)和1-低级烷基-4-低级烷基-1H-咪唑-5-基(例如1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基等)；可以有低级烷基的吡啶基，例如可以有合适取代基的3-吡啶基，如3-吡啶基和2-低级烷基-3-吡啶基(如2-甲基-3-吡啶基)等；R4是氢；低级烷基，例如甲基、乙基、丙基等；低级链烯基，如烯丙基等；或羟基(低级)烷基，例如羟甲基等；R5是氢；羟基；或酰氧基，例如低级链烷酰氧基(例如乙酰氧基等)等；或者R4与R5一起连接成一个附加的键；R6是氢；低级烷基(如甲基、乙基、异丙基等)；低级链烯基(例如烯丙基等)；芳基(如苯基等)；或芳(低级)烷基，例如一或二或三苯基(低级)烷基(例如苄基等)；R7是氢；或低级烷基(如甲基等)；
R8是氢；或低级烷基(如甲基等)；R9是咪唑基，它可以有选自低级烷基和亚烷基保护基的1-3个取代基，例如1H-咪唑-4-基；5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如5-甲基-1H-咪唑-4-基，5-乙基-1H-咪唑-4-基等)；1-芳(低级)烷基-5-(低级)烷基-1H-咪唑-4-基，例如1-一或二或三苯基(低级)烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如1-三苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基、1-三苯甲基-5-乙基-1H-咪唑-4-基等)；1-芳(低级)烷基-1H-咪唑-4-基，例如1-一或二或三苯基(低级)烷基-1H-咪唑-4-基(如1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基等)；1-低级烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如1-甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等)；吡啶基(例如4-吡啶基等)；A是低级链烯基(例如亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基等)； 是单键或双键。
对于治疗或预防用药，本发明的药剂可以以常规的药物制剂的形式使用，其中含有作为活性组分的5-HT拮抗剂和与之混合的药学上可接受的载体，例如适合口服、非肠道用药和外用的有机或无机的固体或液体赋形剂。这种药物制剂可以是固体形式，例如片剂、粒剂、粉剂、胶囊，或者是液体形式，例如溶液、悬浮液、糖浆、乳状液、柠檬水等。
如果需要，以上制剂中还可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂及其它常用的添加剂，例如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
5-HT拮抗剂的剂量可以根据并取决于患者的年龄和状况、疾病的种类、所用的5-HT拮抗剂的类型等而变。一般来说，患者每日用药量可以在0.01mg和约500mg之间甚至更多。平均单次剂量可以是约0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg、200mg或300mg。为了说明本发明的有用价值，给出下列实施例。试验方法此试验用雄性Sprague Dawley鼠(272-345g)进行。通过严密吻合的面罩释放在70％一氧化氮和30％氧的混合物中的2％三氟溴氯乙烷将动物麻醉。将动物侧位放置，在左眼眶和外耳道之间的中点处切开2cm的皮肤切口，不去掉颧弓。将颞肌从中间垂直分开，用牵开器前后反折。将下颞窝暴露在外科显微镜下，用牙钻进行小的颅骨切除术。用双极电凝镊将中间的脑动脉周边部位永久性电凝，并将其切开以保证血管闭塞完全。将皮肤缝合，动物放回到笼中。
在局部缺血24小时后，用硫喷妥钠(50mg/kg，腹膜内)将动物麻醉，然后向心内灌输200ml肝素化的生理盐水将鼠杀死。将脑切成6个冠状薄片(2mm厚)，用2％(w/v)的氯化三苯基四唑的盐水溶液在37℃下将脑片染色。勾划出预先选定的由前3.75mm到前13.5mm处6个冠状缝位置处的局部缺血损伤，用数字转换器从这些照片确定局部缺血损伤的范围。局部缺血损伤用总梗塞面积的％表示。药物是在手术后立即经尾部静脉注射。
用Dunnett试验进行数据的统计分析。
试验化合物(+)-8，9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1，2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐[以后称为化合物A]1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物[以后称作化合物B](+)-3，4-二氢-5-甲基-2-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]嘧啶并[1，6-a]吲哚-1(2H)-酮盐酸盐[以后称作化合物C]试验结果表5-HT拮抗剂对病灶性脑局部缺血引起的局部缺血损伤的影响剂量 梗塞面积％剂量(mg/kg，i.v.)n平均值±标准编号对照0(盐水) 821.74±1.49化合物A 0.001819.02±1.370.01 818.51±0.890.1 816.97±1.12*对照0(盐水) 816.65±0.82化含物B 1.0 814.78±1.3910.0 811.40±0.48**对照0(盐水) 818.65±0.76化合物C 0.01 716.09±1.120.1 814.12±1.46*1.0 713.13±1.13*
*p＜0.05与对照样比较**p＜0.01由试验结果显然可见，5-HT拮抗剂显示出脑梗塞面积减小，因此对于治疗和预防脑血管疾病很有用。
权利要求
1.通式(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防脑血管疾病的药物方面的用途， 其中R1是氢、低级烷基、低级链烯基或N，N-二(低级)烷氨基甲基，R2是氢、低级烷基或卤素，R3是咪唑基或吡啶基，它们均可有合适的取代基，和R4是氢、低级烷基、低级链烯基或羟基(低级)烷基，和R5是氢、羟基或酰氧基，或者R4与R5一起连接成一个附加的键， 其中R1、R2、R3、R4和R5各自定义如上， 其中R6、R7和R8各为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳(低级)烷基，R9是可以有合适取代基的咪唑基或是吡啶基，A是低级链烯基， 是单键或双键。
2.权利要求1中定义的化合物(I)的权利要求1的用途。
3.治疗或预防脑血管疾病的一种方法，其中包括对哺乳动物施用权利要求1中定义的化合物(I)、(II)或(III)。
4.权利要求3的一种方法，其中包括对哺乳动物施用权利要求1中定义的化合物(I)。
5.用于治疗或预防脑血管疾病的一种药物组合物，其中含有作为活性组分的权利要求1中定义的化合物(I)、(II)或(III)，以及药学上可接受的基本上无毒的载体或赋形剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中含有权利要求1中定义的化合物(I)作为活性组分。
7.权利要求1中定义的化合物(I)、(II)或(III)在治疗或预防脑血管疾病方面的用途。
8.权利要求1中定义的化合物(I)的权利要求7的用途。
全文摘要
公开了式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐在制造治疗或预防脑血管疾病的药物方面的用途，其中RRRRR
文档编号A61K31/445GK1118990SQ94191403
公开日1996年3月20日 申请日期1994年2月16日 优先权日1993年3月8日
发明者胜田清贵, 高松宏幸, 上田佳子, 中西一, 吉田启造 申请人:藤泽药品工业株式会社