专利名称：羟甲基呋咱羧酸衍生物及其在心血管疾病治疗方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及羟甲基呋咱羧酸衍生物，制备该类衍生物的方法及其应用。
已知2—氧代呋咱羧酸和5—氧代呋咱羧酸的不同衍生物，它们在呋咱环上有一个甲基取代基，例如在EP—B38438或EP—B54873中所述。然而带有羟甲基的2—氧代呋咱羧酸和5—氧代呋咱羧酸衍生物在以前从未被报道过。
本发明涉及具有下列通式I的羧甲基呋咱羧酸衍生物，及其药理学可接受的盐。 其中R1和R2之一代表羟甲基，且另一个代表 其中X表示NR3R4或OH或OR7；R3和R4彼此独立地表示氢，(C1—C20)—烷基，1—苯基—(C2—C4)—烷基，2—苯基—(C3—C4)—烷基，(C3—C6)—链烯基，(C3—C7)—环烷基，—(CH2)n—NR5R6，—(CH2)n—OR5，—(CH2)m—COOR5，—CH(AlK)—COOR5，—(CH2)m—CONR5R6，—CH(AlK)—CONR5R6， —(CH2)n—NR5(COAlK)，—(CH2)n—Ar或—(CH2)n—Het，或R3和R4，与所连接它们的氮一起构成杂环，该杂环也可被一或多个如下基团所取代(C1—C6)烷基，(C3—C7)—环烷基，(C1—C4)—烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)烷基)氨基，羟基，乙酰氧基，苄基，苯乙基或Ar；R5和R6彼此独立地表示氢，(C1—C6)烷基，(C3—C6)—链烯基，(C3—C7)环烷基，苄基，苯乙基和Ar；R7代表(C1—C6)烷基，(C3—C7)环烷基，苄基或苯基或被一或多个取代基所取代的苯基，取代基为(C1—C4)烷基，氟，氯，或硝基；AlK表示(C1—C6)—烷基；Ar表示6—12个碳原子的芳基，它也可被一或多个下列基团所取代(C1—C4)—烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)—烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氨磺酰基，氟，氯，溴，羟基，乙酰氧基，硝基，三氟甲基或氰基；Het表示有1—3个杂原子的杂环，它也可被一或多个下列基团所取代(C1—C4)烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氟，氯，溴，羟基，乙酰氧基，硝基，氰基或Ar；n表示0，1，2，3或4，m表示1，2，3或4，p表示1，2或3；本发明进一步涉及通式Ia化合物和通式Ib化合物， 其中X表示NR3R4，OH或OR7，且R3，R4及R7定义同上；本发明还包括以任意比例混合的通式Ia和Ib化合物。
烷基既可是直链的也可是支链的。当它们被取代时和存在于上列基团中时也同样适用，例如在烷氧基中，或烷氨基中，或在其它基团上当取代基时。R3，R4，R5，R6，R7或AlK所代表的烷基的实例有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基或1—甲基戊基，也是表示R3和R4的烷基中的辛基，癸基，十二烷基，十六烷基，十八烷基或二十烷基。
表示R3，R4，R5或R6的(C3—C6)链烯基，也可是直链的或支链的，例如烯丙基，2—丁烯基，3—丁烯基，2—甲基—2—丁烯基，3—甲基—2—丁烯基，2，3—二甲基—2—丁烯基，2—己烯基及5—己烯基。
环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基是表示R3，R4，R5，R6或R7的(C3—C7)环烷基的实例，或是作为由R3和R4形成的杂环上的取代基，并与氮原子连接。环戊基和环己基是较可取的环烷基团。
具有6—12个碳原子的芳基，以及(CH2)n—Ar基团所含的芳基(在R5和R6中)，在杂环Het上作为由R3和R4形成的杂环上的取代基，并与氮原子连接。实例为未取代的或取代的苯基，1—萘基，2—萘基，3—联苯基或4—联苯基，较可取的是未取代的或取代的苯基。
—(CH2)n—Ar较可取是表示苯基，苄基，及苯乙基，它们可是未取代的，或在苯环上一取代或二取代的。
具有1—3个杂原子的杂环基及—(CH2)n—Het中的杂环基可以是芳香的，且未取代的和取代的，也可是稠合的。5元环，6元环和7元环是杂环中可取的环的大小。较可取的杂原子是氮，氧及硫。Het表示的杂环的实例为氮杂环丁烷，吡咯烷，吡咯，吲哚，吡唑，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1，2，3—三唑，1，2，4—三唑，四氢呋喃，呋喃，1，3—二恶唑烷，四氢噻吩，噻吩，苯并噻吩，1，3—噻烷，1，3—恶唑啉，1，3—恶唑，1，3，4—恶二唑，呋咱，1，3—噻唑烷，1，3—噻唑，哌啶，1，2，5，6—四氢吡啶，1，4—二氢比啶，吡啶，喹诺啉，异喹啉，哒嗪，咪啶，哌嗪，1，2，3—三嗪，1，3，5—三嗪，过氢吡喃，1，3—二恶烷，1，4—二恶烷，1，3—二噻烷，二氢—1，3—恶嗪，吗啉，过氢—1，4—噻嗪及过氢氮杂卓。然而，Het也可是四唑基。氮杂环既可经氮原子连接，也可经碳原子连接。较可取的杂环Het基为1—吡咯基，1—和2—咪唑基，2—，3—和4—吡啶基和4—哌啶基，经氮原子连接的饱和杂环的实例为吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代基及过氢—1，4—噻嗪—4—基。
Ar芳基和Het杂环基也可有一或多个取代基，可能的(C1—C4)烷基取代基的实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基或叔丁基；可能的(C1—C4)烷氧基取代基的实例为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基或异丁氧基；可能的(C1—C4)烷氨基取代基的实例为甲氨基，乙氨基，异丙氨基，异丁氨基或叔丁氨基；可能的二((C1—C4)烷基)氨基取代基的实例为二甲氨基，二乙氨基，二异丙氨基，甲乙氨基或甲叔丁氨基；(C1—C6)—链烷酰氨基的实例甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，正丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基或己酰氨基。适宜于作为芳基的取代苯基衍生物实例为2—，3—或4—甲苯基，4—叔丁基苯基，2—，3—或4—甲氧苯基，3—乙氧苯基，2，3—，3，4—或3，5—二甲氧苯基，3，4，5—三甲氧苯基，3—氨基苯基，3—或4—二甲氨基苯基，4—乙酰氨基苯基，2—，3—或4—氟苯基，2，3—或3，4—二氟苯基，2—，3—或4—氯苯基，2，3—，3，4—，3，5—或2，6—二氯苯基，4—溴苯基，4—羟基苯基，3—羟基—4—甲氧基苯基，2—，3—或4—硝基苯基，4—氯—3—硝基苯基，3—或4—三氟甲基苯基，或2—，3—或4—氰基苯基。
取代杂环Het的实例有2，5—三甲基—1—吡咯基，2，5—二甲基吡咯烷基，2，6—二甲基哌啶子基，4—甲基哌嗪子基，4—苯基哌嗪子基，4—(2—甲氧苯基)哌嗪子基，4—羟基哌啶子基，4—氨基哌啶子基及4—乙酰基哌嗪子基。
R3和R4与它们所连的氮原子构成的杂环实例为吡咯烷，哌啶，吗啉或哌嗪，哌嗪上可有如下取代基；(C1—C6)烷基，(C3—C7)环烷基，苄基，苯乙基及Ar，最好是取代在哌嗪的第二个氮原子上。
R7最好是直链的或支链的(C1—C4)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或叔丁基，特别是甲基。
基团X可以是手性的或非手性的。当X为手性时，该化合物可以是外消旋的，或光学对映体，或非对映体的形式存在。
较可取的是，X表示NR3R4，且R3和R4之一为氢，而另一个具上述定义，或者R3，R4与氮原子相连接，构成一个杂环，该杂环可进一步被一或多个下列基团所取代(C1—C6)烷基，(C3—C7)环烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，羟基，乙酰氧基，苄基，苯乙基或Ar。特别可取的是R3和R4之一为氢，另一个为氢，(C1—C6)烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n表示1，2，3或4，且R5和R6代表(C1—C6)烷基，—(CH2)nOR5，其中n代表2，3或4，且R5表示氢，或(C1—C4)烷基，—(CH2)nAr，其中n表示0，1，2，3或4，且Ar表示未取代的或一取代或多取代的苯基，或—(CH2)nHet，其中n表示1，2，3或4，且Het表示杂环基，它(Het)含有1或2个氮原子或1个氮原子及1个氧原子，且可被一或多个甲基所取代，或者R3和R4与所连接的氮原子一起构成杂环，该杂环可被一或多个甲基所取代。
此外，较可取的是R3，R4之一为氢，且另一个表示氢，(C1—C6)烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n表示1，2或3，且R5和R6表示(C1—C6)烷基，—(CH2)nAr，其中n为1或2，且Ar是未取代的，一取代的，或二取代的苯基，或—(CH2)nHet，其中n代表1，2或3，且Het表示吡啶基或咪唑基，或假如R3和R4与所连接的氮原子一起构成有甲基取代的吡咯烷环或哌嗪环。
进一步地，较可取的具通式I化合物有 代表 或特别是— 特别可取的通式I化合物是R2表示羟甲基，且R1表示CONH2，即，4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺。
在本发明通式I化合物中，R1和R2之一为CONR3R4的化合物，例如，可从文献中已知的式II化合物(见Synthesis1979，p.977)制得，即是，将式I化合物用氧化剂氧化，制得式III或式IV化合物，或式III与式IV化合物的混合物， 随后将式III和/或IV化合物与胺HNR3R4反应，R3，R4同上述定义。在此过程中所用的氧化剂为常规试剂，如，卤素，N—氯琥珀酰亚胺及N—溴琥珀酰亚胺，碱金属及碱土金属次氯酸盐，烷基次氯酸酯，如，叔丁基次氯酸酯，铅(IV)化合物，如，乙酸铅(IV)，铁(III)盐，如铁氰化钾，或亚硝气，如N2O3或N2O4。较可取的氧化剂为碱金属和碱金属次氯酸盐及烷基次氯酸酯。反应最好在溶剂中进行，如以下溶剂水，醇，如甲醇，乙醇，醚，酯，如乙酸乙酯，羧酸，如乙酸，二氯甲烷，氯仿，环己环，苯，甲苯，氯苯，二氯苯，DMF或DMSO，或混合溶剂。反应温度为-10℃至50℃，较可取的是从-5℃至25℃。可不经分离而直接将式III和/或IV化合物用于反应。
式III和/或IV化合物也可以首先与醇R7OH进行反应(其中R7的定义已给出)，转化成本发明中的具通式Ic和/或Id的酯类。醇解反应可以在不分离式III和/或IV的情况下进行，例如，可按此方式氧化式II化合物，从而直接得到通式Ic和/或Id化合物。 恰如其分地，本发明中的式Ic和/或Id酯化合物与胺R3R4NH反应可以依次转化成本发明中的酰胺。这个化合物以及式III和/或IV化合物的氨解可在有或无溶剂的条件下进行。合适的溶剂的例子有水，醇类，如甲醇，乙醇，正或异丙醇，正或异丁醇，酯类，如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚类，如乙醚，二丙醚，二丁醚，叔丁基甲醚，四氢呋喃，二恶烷，或乙二醇单或双烷基醚，或二甘醇单或双烷基醚，烃类，如甲苯或二甲苯，氯代烃，如二氯甲烷，氯苯或二氯苯，或二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。反应温度一般在-10℃到140℃之间，较好的是0℃到80℃之间。
而且，也可以使式II化合物与胺R3R4NH(其中R3和R4的定义如前所述)进行反应，得到式V化合物， 然后氧化式V化合物得到式I化合物(其中R1和R2之中的一个基团代表—CON3R4)，在这种情况下也可以在有关的反应步骤中应用这些溶剂和氧化剂，其已作为实例在前述有关的步骤中列出。
恰如其分地，已经通过前述方法之一制得的式I化合物，可经修饰取代基，转化成其它的式I化合物。例如通过与胺HNR5R6进行反应，侧链—CO—NH—(CH2)mCOOR5可以转化成侧链—CO—NH—(CH2)mCONR5R6。侧链—CO—NH—CH(AlK)—COOR5也可以发生类似的转化。
具通式I的化合物(其中的R1和R2之中的一个代表—CON3R4)可以通过使式VI化合物， 其中基团R8和R9之中的一个代表羟甲基，另一个为活性酸基团，例如 与胺HNR3R4(其中R3和R4的定义同前)进行反应而制得。更有利地，反应是在有碱存在的条件下进行，其可以中和生成的酸。较可取的碱有碱金属碳酸盐，如NaHCO3或KHCO3或Na2CO3或K2CO3，碱金属氢氧化物，如NaOH，KOH，LiOH；碱金属醇化合物，如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾或叔丁醇钠；碱金属氢化物，如NaH，或KH；碱金属氨基化物，如，氨基化钠，氨基化二异丙基锂；或有机碱，如吡啶或三乙胺。所用碱量最好是以等摩尔量。在每种情况中，溶剂是否合适取决于活性酸基团的性质，溶剂的例子有水；醇类，如甲醇，乙醇，正或异丙醇，或正或异丁醇；醚类如乙醚，二丙基醚，二丁基醚，四氢呋喃，二恶烷，或乙二醇一或二烷基醚，或二甘醇一或二烷基醚；烃类，如甲苯或二甲苯；氯化烃类如二氯甲烷，氯苯或二氯苯；或是二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。反应温度在-10℃至80℃之间。
在上述制备通式I化合物的反应中，该式I化合物及通式III/IV，Ic/Id及VI等中间体通常以异构体混合物的形式增长，即是，在通式I化合物中，为式Ia和Ib化合物的混合物，然而，可用已知方法分离，例如用重结晶和层析的方法，特别是柱层析的方法。该分离过程可在中间体的阶段进行，也可在本发明的通式I化合物的阶段进行。如待分离的化合物带有碱性或酸性基团，最好先将其转化为盐，再分离其异构体盐。也可从下列过程中得到异构混合物，将纯的异构体本身，或将其溶于惰性溶剂中，在50—200℃下加热，或在0—50℃光解。分离出由该方法得到的异构混合物，乃是将一种异构体转化为另一种异构体的方法。
本发明中的式I化合物具有碱性基团，因而可与无机或有机酸形成酸加成盐，适合于形成药理学上可接受盐。酸的实例有盐酸，氢溴酸，萘二磺酸，特别是萘二磺酸(1，5)，以及磷酸，硝酸，硫酸，草酸，乳酸，酒石酸，乙酸，水杨酸，苯甲酸，甲酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，苹果酸，氨基磺酸，苯丙酸，葡糖酸，抗坏血酸，异烟酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸或己二酸。酸加成盐可用常规方法制得，即在一种合适的溶剂或稀释剂中使这些组分结合。相应地，通过阴离子交换，或经由游离碱，那些从式I化合物制备的，用来进行异构体拆分的酸加成盐，在合适的情况下，可以直接转化成药理学上可接受的酸加成盐，这些酸加成盐是所期望的物质。
本发明中的式I化合物含有酸性基团，其可与无机或有机碱形成盐。合适的药理学上可接受的盐有钠盐，钾盐，镁盐，钙盐或铵盐，或与有机胺，如乙醇胺或氨基酸形成的盐。
具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物以及其药理学上可接受的盐，具有有价值的药理学性质，该药理学性质是基于一氧化二氮的形成以及该化合物的性质。因此，它们导致平滑肌松弛，并显示抗粘连和抗血小板聚集作用。一氧化二氮在学习过程中，肾功能调节中，免疫防护以及勃起功能障碍方面亦可起决定性的作用。因此式I化合物可用于上述适应症，特别是用于控制和预防心血管系统疾病，尤其是心绞痛。
式I化合物的药理作用可按照Godfraind和Kaba(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.196，(suppl)35—49，1972)等人以及Schuman等人(Naunyn—Schmiedeberg＇s Arch.Pharmacol.289，409—418，1975)所描述的改进方法来测定。为此，将荷兰猪肺动脉上的螺旋带进行去极化，然后在不含钙的泰洛溶液中进行平衡，该溶液每升含40mmol的钾。加入0.5mmol/L的CaCl2，然后诱发收缩，累积加入受试物质，测定其松弛效果。抑制收缩50％时的被测物质的浓度(IC50mol/L)，可从浓度—效应曲线(横坐标被测物质浓度(mol/L)的负对数，纵座标最大收缩的抑制百分比(％)，平均值4—6个管带)。
用这种方法得到的本发明化合物的IC50值列于下表，同时列出的还有吗斯酮胺和异山梨醇5—单硝酸酯，这两个活性化合物常用来治疗心绞痛。与后两个物质相比较，本发明化合物显示出其效果有明显改进。
IC50(mol/L)化合物1I(实施例1)8·10-6化合物3I(实施例3)1.2·105实例4化合物I 7.3·10-6实例8化合物8·10-6实例18化合物 8·10-6实例23化合物 1.5·10-5实例24化合物 2·10-6实例26化合物 1.1·10-5吗斯酮胺 3·10-4异山梨醇5—单硝酸酯＞1·10-4因此，式I化合物以及它们药理学上可接受的盐类可以其本身的形式，或以互相混合的混合物形式，或以药物制剂的形式作为药物给人服用，上述药物制剂允许经肠道或非肠道途径给药，其含有至少一种作为活性成份的有效剂量的具式I的化合物或其盐，除了常规的物质外，还含有药理学上可接受的载体物质和添加剂。
该药物可经口服给药，例如可以丸剂，片剂，漆包片，包衣片，硬和软明胶胶囊，溶液，糖浆剂，乳剂或悬浮剂，或气溶胶混合物的形式给药。然而，经直肠给药也是有效的，例如以栓剂形式，或者径非肠道途径，例如以注射液或输注液的形式给药，或者经皮肤途径，例如以软膏剂或酊剂的形式。
制药学上惰性的无机或有机载体物质可用来制备药物制剂。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或其盐等可以用来制备丸剂，片剂，包衣片和硬胶囊。用于软明胶胶囊和栓剂的载体物质的实例有脂肪，石蜡，半固体和液体多羟基化物，天然或硬化油等。适合用来制备溶液剂或糖浆剂的载体物质有水，蔗糖，转化糖，葡萄糖，多羟基化物等。适合用来制备注射液的载体物质有水，醇类，甘油，多羟基化物或植物油。
除了含有活性化合物和载体物质之外，药物制剂还可以含有添加剂，如填充剂，增量剂，崩解剂，粘合剂，滑动剂，加湿剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，甜味剂，增色剂，香味剂或芳香剂，或缓冲物质，此外还有溶剂或助溶剂，或用来达到储存效果(缓释)的试剂，以及用来改变渗透压的盐类，包衣剂或抗氧剂等等。药物制剂还可以含有两个或多个式I化合物或者它们的药理学上可接受的盐类，也含有其它有治疗活性的化合物。
其它有治疗活性物质的例子有β—受体阻断剂，如心得安，心得乐或美多心安；血管舒张药，例如，乙胺香豆素；镇静药，如巴比妥酸衍生物，1，4—苯并二氮卓及眠尔通；利尿剂，如克尿塞强心剂，如洋地黄制剂；降压药，如肼苯哒嗪，二肼苯哒嗪，Ramipril，哌唑嗪，可乐定及萝芙木生物碱，降血脂的药物，如降脂苯酰，降脂异丙酯，以及预防血栓病的药物，如苯丙羟基香豆素。
具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物以及它们药理学上可接受的盐类和含有式I化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为活性成分的药物制剂，可用于人体心血管紊乱的控制和预防。例如作为抗高血压药物，用于不同类型的高血压，控制和预防心绞痛等。除此而外，它们还可用于治疗勃起功能障碍。给药剂量可在一个较宽的范围内变化，并需与每一个体的病例和个别的情况相适合。通常而言，每日剂量约0.5—100mg，最好是1—20mg，在口服给药的情况下，对每一个病人是恰到好处的。每日剂量也具有相似的数量级，即是，通常情况下同样是每个病人给0.5—100mg(在采取其他方式服药的情况下)。每日剂量能被分成多次组分剂量服用，例如2—4次。实例1H—NMR的测定在D6—DMSO中进行，化学位移σ以ppm表示，并给出峰裂数(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰和m＝多重峰)和信号的质子数。1. 4—羟甲基—N—异丙基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺和4—羟甲基—N—异丙基—5—氧呋咱—3—羧酰胺a)4—羟基—N—异丙基—2，3—二肟基丁酰胺将9.4g 3，4—二肟基—2—氧代四氢呋喃悬浮于50ml甲醇中，加入4.2g异丙胺，混合物搅拌3小时，然后于冰浴下冷却。抽滤，滤集固体物质，用甲醇重结晶。产量8.5g；m.p.133—134℃。b)4—羟甲基—N—异丙基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺和4—羟甲基—N—异丙基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺将得自步骤a)中的10g化合物，120ml CH2Cl2以及22g四乙酸铅组成的混合物一起搅拌5小时。用100ml×3水振摇提取水溶性物质，有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，残余的油状物经柱层析(硅胶，洗脱液∶CH2Cl2/甲醇＝99∶1)分离，所得化合物如下化合物1I2—氧代衍生物，产量3.6g(油状)1H-NMR1.20(d，6H)，4.08(m，1H)，4.69(d，2H)，5.77(t，1H)，8.25(m，1H)化合物1II5—氧代衍生物，产量1.8g(油状)1H-NMR1.20(d，6H)，4.08(m，1H)，4.57(d，2H)，5.68(t，1H)，9.04(m，1H)2. 4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯和4—羟甲基—5—氧代呋咱—3—羧酸甲酯在冰冷却下，向含有2.9g 3，4—二肟基—2—氧代四氢呋喃，30ml CH2Cl2和10ml甲醇的混合物中，加入8.9g四乙酸铅。室温搅拌2小时后，加入3ml三乙胺；混合物再搅拌30分钟，然后用30ml CH2Cl2稀释，再用水(30mL×2)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，残渣用叔丁基甲基醚搅拌，抽滤滤集生成的固体。为了拆分生成的异构体，用叔丁基甲基醚重结晶。化合物2I2—氧代衍生物产量1.9g；m.p.92—94℃1H—NMR3.86(S，3H)，4.70(S，2H)，5.76(m，1H)化合物2H5—氧代衍生物被留在了重结晶母液中。3. 4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺和4—羟甲基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺a)4—羟甲基—2—氧呋咱—3—羧酰胺(化合物3I)将7.2g浓氨水溶液加到1.9g 4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯(由实例2制得)的25ml甲醇溶液中，1小时后，混合物经真空浓缩，残渣用水重结晶。产量1.1g；m.p.128—130℃1H—NMR4.72(d，2H)，5.73(t，1H)，7.85(m，1H)，8.41(m，1H)该结构可经X—衍射结构分析来确证。b)4—羟甲基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺(化合物3H)根据a)，使由实例2中制得的保留于重结晶母液中的4—羟甲基—5—氧代呋咱—3—羧酸甲酯与氨进行反应，产品经柱层析纯化(硅胶，洗脱液CH2Cl2/甲醇982)，m.p.145—147℃。1H-NMR4.57(d，2H)，5.60(t，1H)，8.20(m，1H)，8.50用相似方法可得下列化合物4I. 4—羟甲基—N—甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.104—106℃1H-NMR2.80(s，3H)，4.72(s，2H)，5.70(m，1H)，8.41(m，1H)4II. 4—羟甲基—N—甲基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.86—88℃1H-NMR2.91(d，3H)，4.57(d，2H)，5.63(t，1H)，9.12(m，1H)5. 4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸(4—甲基酰哌嗪)盐酸盐m.p.210℃(分解)1H-NMR2.82(s，3H)，3.0-4.4(m，8H)，4.62(s，2H)，9.0-10.0(m，2H)6. N—(2—二异丙基氨乙基)—4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺盐酸盐m.p.189—191℃1H-NMR1.40(d，12H)，3.2(m，2H)，3.70(m，4H)，4.74(s，2H)，5.75(m，1H)，8.84(m，1H)，10.30(m，1H)7. N—丁基—4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺油状物1H-NMR0.91(t，3H)，1.30(m，2H)，1.45(m，2H)，3.26(m，2H)，4.72(s，2H)，5.75(m，1H)，8.45(m，1H)8. 4—羟甲基—N—(3—吡啶基甲基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺盐酸盐m.p.185℃(分解)1H-NMR4.68(d，2H)，4.72(s，2H)，8.0(m，1H)，8.51(m，1H)，8.80(m，1H)，8.90(s，1H)，9.30(m，1H)9. N—苄基—4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.94—96℃1H-NMR4.48(s，2H)，4.73(s，2H)，5.80(m，1H)，7.30(m，5H)，8.85(m，1H)10. N—氨甲酰基甲基—4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.186—188℃1H-NMR3.85(d，2H)，4.74(t，2H)，5.73(t，1H)，7.20(m，1H)，7.50(m，1H)，8.60(m，1H)11. 4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸酰吡咯油状物1H-NMR1.85(m，4H)，3.47(m，4H)，4.60(d，2H)，5.78(t，1H)12. 4—羟甲基—N—异丁基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺油状物1H-NMR0.89(d，6H)，1.84(m，1H)，3.12(m，2H)，4.72(d，2H)，5.77(t，1H)13. 4—羟甲基—基(2—羟乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.69—71℃1H-NMR3.36(m，2H)；3.53(m，2H)；4.72(d，2H)；4.86(t，1H)；5.72(t，1H)；8.40(m，1H)14. 4—羟甲基—N—(2—二异丙基氨乙基)—5—氧代呋咱—3—羧酰胺盐酸盐m.p.167—170℃1H-NMR1.35(q，12H)；3.20(m，2H)；3.69(m，4H)；4.57(s，2H)；5.69(m，1H)；9.48(m，1H)；10.23(m，1H)15. 4—羟甲基—N—(3—(咪唑—1—基)—丙基)—5—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.145—147℃1H-NMR1.95(m，2H)；3.25(m，2H)，4.00(m，2H)；4.54(s，2H)；5.71(m，1H)；6.87(s，1H)；7.18(s，1H)；7.62(s，1H)；9.27(m，1H)16. 4—羟甲基—N—(2—羟乙基)—5—氧代呋自—3—羧酰胺m.p.油状物1H-NMR3.32(m，2H)；3.52(m，2H)；4.55(d，2H)；4.70(m，1H)；5.67(t，1H)；9.09(m，1H)17. 4—羟甲基—N，N—二甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油状物1H-NMR2.98(d，6H)；4.58(d，2H)；5.84(t，1H)18. 4—羟甲基—N—(2—甲氧乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油状物1H-NMR3.26(s，3H)；3.47(s，4H)；4.73(s，2H)；5.77(m，1H)；8.48(m，1H)19. 4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸异丙酯油状物1H-NMR1.30(d，6H)；4.69(d，2H)；5.17(m，1H)；5.70(t，1H)20. 4—羟甲基—N—(3—(咪唑基—1—基)—丙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.122—125℃1H-NMR1.93(m，2H)；3.23(m，2H)；4.00(m，2H)；4.72(s，2H)；5.89(m，1H)；6.90(s，1H)；7.18(s，1H)；7.63(s，1H)；8.60(m，1H)21. 4—羟甲基—N—(3—羟丙基)—5—氧代呋咱—3—羧酰胺油状物1H-NMR1.69(m，2H)；3.33(m，2H)；3.47(m，2H)；4.52(m，3H)；5.65(t，1H)；9.10(m，1H)22. 4—羟甲基—N—(3—吡啶基甲基)—5—氧呋咱—3—羧酰胺m.p.154—156℃1H-NMR4.51(d，2H)；4.59(d，2H)； 5.63(t，1H)；7.39(m，1H)；7.75(m，1H)；8.49(m，1H)；8.59(s，1H)；9.78(m，1H)23. 4—羟甲基—N—((S)—1—苯乙基)—2—氧呋咱—3—羧酰胺m.p.油状物αD20＝+17.5(C＝5.472，MeOH)1H-NMR1.48(d，3H)；4.69(d，2H)；5.10(m，1H)；5.87(t，1H)；7.33(m，5H)； 8.84(d，1H)24. 4—羟甲基—N—((R)—1—苯乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺油状物αD20＝—16.7(C＝5.618，MeOH)1H-NMR1.48(d，3H)；4.69(d，2H)；5.10(m，1H)；5.87(t，1H)；7.33(m，5H)；8.84(d，1H)25. 4—羟甲基—N—十八烷基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.75—77℃1H-NMR0.6-1.6(m，35H)；3.30(m，2H)；4.70(m，2H)；5.76(m，1H)；8.50(m，1H)26. 4—羟甲基—N—〔2—(4—氨磺酰苯基)—乙基〕—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.152—154℃1H-NMR2.90(m，2H)；3.53(m，2H)；4.72(s，2H)；5.80(m，1H)；7.23(m，2H)；7.42(d，2H)；7.77(d，2H)；8.57(m，1H)27. 4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯a)3.4—二肟基—2—氧代四氢呋喃在冰冷却下，将30.4g NaNO3的60ml水溶液滴加到49g季酮酸，43.4g浓盐酸及100ml水组成的混合物中，搅拌30分钟，然后向其中加入30.6g羟胺盐酸盐的60ml水溶液，混合物于冰冷却下再搅拌3小时，抽滤滤集产品，用水洗涤并抽滤干燥。产率76.3g(湿)m.p.160—180℃(分解)用硫酸或盐酸水溶液处理4—叔丁氧乙酰基乙酸乙酯，用亚硝酸处理前述作为中间体形成的季酮酸，然后与羟胺盐酸盐反应可以制得3，4—二肟基—2—氧代四氢呋喃。b)4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯在冰浴冷却下，将18.9g次氯酸叔丁酯的25ml乙酸乙酯溶液快速滴加到一个由27g 3，4—二肟基—2—氧代四氢呋喃和甲醇(210ml)组成的混合物中。随后，于冷却下分小份加入醋酸钾(18.5g)，混合物于冰浴下搅拌过夜，然后逐渐升至室温，真空浓缩，残渣用水提取，产品用乙酸乙酯提取，干燥后浓缩乙酸乙酯相，用乙酸异丙酯重结晶。产量14.7gm.p.97—98℃用70％的固体次氯酸钙代替次氯酸叔丁酯的乙酸乙酯溶液，以相同的方法，可以制得4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯。28. 4—羟甲基—N—环己基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.97—98℃1H-NMR1.10-1.85(m，10H)；3.74(m，1H)；4.72(s，2H)； 5.82(m，1H)；8.25(m，1H)29. 4—羟甲基—N—乙氧羰甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油状物1H-NMR1.23(t，3H)；4.08(d，2H)；4.15(q，2H)；4.74(d，2H)；5.73(t，1H)；8.81(m，1H)30. 4—羟甲基—N—(2—乙酰氨乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.126—128℃1H-NMR1.79(s，1H)；3.20(m，2H)；3.33(m，2H)；4.75(s，2H)；5.76(m，1H)；7.80(m，1H)；8.51(m，1H)31. 4—羟甲基—N—烯丙基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油状物1H-NMR3.90(s，2H)；4.76(s，2H)；5.17(m，2H)；5.83(m，1H)；5.78(m，1H)；8.67(m，1H)32. 4—羟甲基—N—(1—乙氧羰乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油状物1H-NMR1.32(t，3H)；1.40(d，3H)；4.32(q，2H)；4.50(m，1H)；4.73(d，2H)；5.71(t，1H)；8.81(m，1H)33. 4—羟甲基—N—〔3—(2—氧代吡咯烷—1—基)—丙基〕—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.120—122℃1H-NMR1.65(m，2H)；1.92(m，2H)；2.22(m，2H)；3.21(m，4H)；3.38(m，2H)；4.74(s，2H)；5.73(m，1H)；8.55(m，1H)34. 4—羟甲基—N—〔2—(3，4—二甲氧苯基)乙基〕—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.128—130℃1H-NMR2.77(t，2H)；3.46(t，2H)；3.73(s，3H)；3.74(s，3H)；4.70(s，2H)；5.72(m，1H)；6.70-6.91(m，3H)；8.44(m，1H)下列实例A—F描述了药物制剂。实例A软明胶胶囊，每个胶囊含有5mg活性成分每胶囊活性化合物5mg从椰子油分馏中得到的甘油三酯混合物150mg胶囊成分 155mg实施例B注射溶液，每ml含1mg活性化合物每ml活性化合物1.0mg聚乙二醇400 0.3mlNaCl 2.7mg注射用水 加至1ml实例C乳剂，每5ml含3mg活性成分每100ml乳液活性化合物0.06g中性油适量羧甲基纤维素钠0.6g聚氧乙烯硬脂酸酯 适量甘油(纯) 0.2—2.0g香味剂适量水(去盐或蒸馏过的)加至100ml实例D栓剂(用于直肠给药)，每个栓剂含4mg活性化合物每个栓剂活性成分 4mg栓剂基质 2mg实例E片剂，每片含2mg活性成分。
每片活性化合物 2mg乳酸盐(经精细研磨的)2mg玉米淀粉(白)150mg乳糖60mg微晶纤维素 50mg聚乙烯吡咯烷酮 20mg硬脂酸镁2mg羧甲基淀粉钠25mg311mg实例F包衣片，每个包衣片含1mg活性化合物每片包衣片活性化合物 1mg玉米淀粉100mg乳糖60mg磷酸氢钙30mg可溶性淀粉 3mg硬脂酸镁 2mg胶体硅酸 4mg200mg
权利要求
1.具通式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物以及药理学上可接受的盐， 其中R1和R2之一代表羟甲基，且另一个代表 其中X表示NR3R4或OH或OR7；R3和R4彼此独立地表示氢，(C1—C20)—烷基，1—苯基—(C2—C4)—烷基，2—苯基—(C3—C4)—烷基，(C3—C6)—链烯基，(C3—C7)—环烷基，—(CH2)n—NR5R6，—(CH2)n—OR5，—(CH2)m—COOR5，—CH(AlK)—COOR5，—(CH2)m—CONR5R6，—CH(AlK)—CONR5R6， —(CH2)n—NR5(COAlK)，—(CH2)n—Ar或—(CH2)n—Het，或R3和R4，与所连接它们的氮一起构成杂环，该杂环也可被一或多个如下基团所取代(C1—C6)烷基，(C3—C7)—环烷基，(C1—C4)—烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)烷基)氨基，羟基，乙酰氧基，苄基，苯乙基或Ar；R5和R6彼此独立地表示氢，(C1—C6)烷基，(C3—C6)—链烯基，(C3—C7)环烷基，苄基，苯乙基和Ar；R7代表(C1—C6)烷基，(C3—C7)环烷基，苄基或苯基或被一或多个取代基所取代的苯基，取代基为(C1—C4)烷基，氟，氯，或硝基；AlK表示(C1—C6)—烷基；Ar表示6—12个碳原子的芳基，它也可被一或多个下列基团所取代(C1—C4)—烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)—烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氨磺酰基，氟，氯，溴，羟基，乙酰氧基，硝基，三氟甲基或氰基；Het表示有1—3个杂原子的杂环，它也可被一或多个下列基团所取代(C1—C4)烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氟，氯，溴，羟基，乙酰氧基，硝基，氰基或Ar；n表示0，1，2，3或4，m表示1，2，3或4，p表示1，2或3；
2.根据权利要求1，具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物具如下特征，X代表NR3R4，R3和R4之中的一个代表氢，另一个为权利要求1给出定义基团之中的任意一个，或R3和R4一起与连接它们的氮原子构成一个杂环，其可被下列基团一或多取代，这些基团包括(C1—C6)—烷基，(C3—C7)—环烷基，(C1—C4)—烷氧基，氨基，(C1—C4)—烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，羟基，乙酰氧基，苄基，苯乙基或Ar。
3.根据权利要求1和/或2，具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物的特征为X代表NR3R4，其中基团R3和R4之中的一个代表氢，另一个代表氢，(C1—C6)—烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n代表1，2，3或4，且R5和R6代表(C1—C6)—烷基，—(CH2)nOR5，其中n代表2，3或4，且R5代表氢或(C1—C4)—烷基，—(CH2)nAr，其中n代表0，1，2，3或4，且Ar代表未取代或者单或多取代的苯基，或—(CH2)nHet，其中n代表1，2，3或4，且Het代表杂环，其含有杂原子，1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子，其可被甲基一或多取代，或者R3和R4与它们相连的氮原子一起构成一个杂环，其可被甲基一或多取代。
4.根据权利要求1—3中所述的具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物，其特征为X代表NR3R4，R3和R4之中的一个代表氢，另一个代表氢，(C1—C6)—烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n代表1，2或3，且R5和R6代表(C1—C6)—烷基，—(CH2)nAr，其中n代表1或2，且Ar代表未取代，一取代或二取代的苯基，或为—(CH2)Het，其中n代表1，2或3，且Het代表吡啶基或咪唑基，或者，基团R3和R4与它们相连的氮原子一起构成一个吡咯烷环或哌嗪环，其可被甲基取代。
5.根据权利要求1，具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物的特征为基团R1和R2之中的一个代表羟甲基，且另一个代表 或特别是
6.根据权利要求1—5中的一项或多项，具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物的特征为R1代表羟甲基。
7.根据权利要求1—5中的一项或多项，具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物的特征为R2代表羟甲基。
8.4—羟甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺。
9.制备权利要求1—8中所述的具式I的羟甲基羧酸衍生物以及它们药理学上可接受的盐类的方法，其特点是使式II化合物氧化，得到具式III的化合物，或具式IV的化合物，或具式III 和IV化合物的混合物，然后使式III化合物和/或IV化合物与胺R3R4NH(其中R3和R4的定义同权利要求1—8中所述)进行反应，得具式I的化合物，其中R1和R2之中的一个代表—CONR3R4，或使式III和/或IV化合物与醇R7OH(其中R7的定义同权利要求1中所述)进行反应，得具式Ic或Id的化合物 或得到具式Ic和Id化合物的混合物，然后使式Ic和/或Id与胺R3R4RH进行反应，转化为具通式I化合物，其中的R1和R2之中的一个基团代表—CONR3R4，或使式II化合物与胺R3R4NH(其中R3和R4的定义同权利要求1—8中所述)进行反应，得到具式V的化合物 后者经氧化，得具通式I化合物，其中R1和R2之中的一个基团代表CON3R4，在适当的情况下，具式I化合物的异构体混合物或具式III和IV以及式Ic和Id或这些化合物的盐类的异构体混合物，可用已知的方法进行拆分。在适当的情况下，式I化合物或其盐可以转化成药理学上可接受的盐。
10.权利要求1—8中所述的具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物以及药理学上可接受的盐类用于控制和预防心血管系统疾病的用途，特别是治疗心绞痛或勃起功能障碍。
11.含有一或多种权利要求1—8中一项或多项所述的，具式I的羟甲基呋咱羧酸衍生物，和/或一或多种药理学上可接受的盐类作活性化合物的药物制剂，该药物制剂一起含有药理学上可接受的载体物质以及添加剂，并且还可以在需要时，含有一种或多种不同的药理活性化合物。
全文摘要
本发明涉及具通式(I)的羟甲基呋咱羧酸衍生物，其中基团R其中X为NR
文档编号A61P7/02GK1119013SQ94191395
公开日1996年3月20日 申请日期1994年2月18日 优先权日1993年3月6日
发明者K·施奈菲格尔, H·博恩 申请人:赫彻斯特股份公司