专利名称：具有调节水活性的明胶胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过调节胶囊内含物的水活性来提高密闭系统内部水分稳定性的明胶胶囊。
背景技术：
胶囊的质量，即胶囊结构的稳定性，作为胶囊内含物的药物的药理活性及胶囊的外观与水或水分活性密切相关。例如，已知，即使在适宜的条件下生产明胶胶囊，在密闭系统保存过程中，特别在加热条件下，胶囊外壳和内含药物中的水分挥发，这可能导致胶囊内部水分过高(水活性过高)。当内含药物包含容易受水分影响而改变的活性组分时，或者当水分不容易从活性组分中分离出来并且同时存在对水分不稳定的杂质时，内含药物必须与胶囊内部存在的游离水接触并且可能随时间的推移变得不稳定。这不仅会导致外观如颜色的变化而且会降低活性组分的活性。另外，明胶胶囊本身可能变为不溶性的并且软化，这又可导致变形等等。通常，通过将干燥剂如硅胶放到包装胶囊的容器中以便减少胶囊内部的水分来调节水活性，特别是将其还原。然而，通过该方法来适宜地调节胶囊外壳中水含量是不容易的。尤其，对于明胶胶囊来说，水含量减少太多可引起胶囊断裂或破碎，导致胶囊受损或变形。明胶胶囊外壳的正常水含量或水分含量为12-16％，并且当水含量低于10％，特别是低于7-8％时，只要轻轻一碰就会导致胶囊断裂。因此要求减少胶囊内部游离水的含量，同时保持胶囊外壳中具有足够的水含量。然而，生产该胶囊是困难的。
例如，在日本专利公开(KOKAI)号80,930/1991，日本专利公开(KOKAI)号145,017/1992，日本专利公开(KOKAI)号159,218/1992等中报道了稳定的明胶胶囊。然而，它们都涉及在明胶外壳中包含稳定剂的明胶胶囊并且根本没提到调节胶囊内部的水活性。因此，这些文献没有解决上述问题。日囊专利公开(KOKAI)24，014/1978号中报道了包含聚乙烯吡咯烷酮的明胶胶囊。然而，每个胶囊中所使用的聚乙烯吡咯烷酮的量很少并且其使用目的是调节药物的释放速度。
在上述条件下，本发明者经过深入细致的研究，建立了一种适宜地调节胶囊内侧水活性(即，胶囊内部的水活性)的方法，并且开发了一种具有调节水活性的胶囊。
结果，在下列发现基础上建立了本发明，所述发现为，将某种作为水活性调节剂的物质加到胶囊内含物中以便适宜地调节胶囊内部的水活性而对胶囊外壳无不良影响是有用的。
本发明详细说明本发明提供具有调节水活性作用并保存在密闭系统中的明胶胶囊，它包含填充在其中的选自羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠(Cross Carmellose Sodium)，部分明胶化淀粉和聚乙烯聚吡咯烷酮的添加剂，其比例为所述胶囊中明胶总量的50-150wt％。图的简要说明
图1显示的是温度与保存在密闭系统中的明胶的水活性之间的关系。
图2显示的是当将只含阿斯匹林或同时还含添加剂(CS(玉米淀粉)；MCC(结晶纤维素)；CMS(羧甲基纤维素Ca)；PCS(部分明胶化淀粉))的胶囊保存在密闭系统中，同时在60℃下加热时，其中所含阿斯匹林的稳定性。
图3显示的是在含各种混合比的明胶珠和添加剂(PVPP(聚乙烯聚吡咯烷酮)；Ac-di-Sol；CMC-Ca；PCS)并保存在密闭系统(25℃)的混合物中，明胶中所加入的添加剂对明胶的比例与明胶珠水活性之间的关系。
图4显示的是在与图3中所使用的混合物类似并保存在密闭系统中，同时加热(45℃)的混合物中，明胶中所加入的添加剂中的比例与明胶珠水活性之间的关系。
图5显示的是在与图3中所使用的混合物类似并保存在密闭系统中，同时加热(60℃)的混合物中，明胶中所加入的添加剂的比例与明胶珠水活性之间的关系。实施本发明的优选实施方案优选地，本发明的明胶胶囊外壳中包含作为主要组分的明胶和少量可有可无的，在制药工业中通常使用的胶囊外壳添加剂，例如聚乙二醇等。
按照本发明，将所选择的上述发挥水活性调节剂作用的添加剂填充在胶囊中，其比例大约为明胶外壳总量的50-150wt％，优选大约为50-120wt％，较优选大约为50-100wt％，更优选大约为70-100wt％，特别优选大约为75-90wt％。
如果添加剂的量太少，当将胶囊保存在高温和高湿气环境中或长时间保存时，不能有效地控制内部水活性，这可能导致胶囊或其内含物不稳定或变色。如果添加剂的量太多，在温和的室温条件下，内部水分可能大大减少并且可能发生明胶胶囊破裂。
在本说明书中，术语“水活性(Aw)”指在某测定系统中的水蒸汽压(P)和在所述测定系统相同的温度和压力下纯水蒸汽压(Po)的比值，并且由下式定义Aw＝(P/Po)×100(％)。
可使用任一商业上购得的测定装置(例如DT型水活性(Aw)测定系统，由Rotronic，Inc.(Gunze Industrial Co.Ltd.)生产)来测定明胶，添加剂和整个胶囊的水活性。
原则上，胶囊的总水活性(AwT)与平均水活性(Aw)是相同的，这可按下式从作为胶囊外壳成分的明胶的水活性和填充在胶囊中的添加剂的水活性来计算。然而，它们彼此不同，这是由于将添加剂填充到胶囊中使得在外壳和添加剂之间发生水分转移。
Aw＝[Aw·M(明胶)+Aw·M(添加剂)]/[M(明胶)+M(添加剂)]Aw＝平均水活性Aw＝各物质的水活性M＝各物质的水含量在本说明书中，当讨论“水活性改变”与胶囊水分稳定性的关系时，平均水活性(Aw)(按上式，通过填充添加剂前各物质的水活性来计算)与胶囊AwT值(填充添加剂后计算)的差值比绝对水活性改变(分别测定明胶和添加剂来计算)更重要。即，胶囊Aw与AwT的差值越大，从胶囊外壳转移到添加剂中的水越多，这意味着在所述胶囊内部水活性的提高受到抑制。本发明胶囊可包含具有药理活性并且可药用的药物，只要该药物不与添加剂发生不良作用。然而，由于水活性改变，特别是水活性升高时，药理活性和药学特征如颜色，粒度等容易发生改变的物质是适宜的。该物质的实例包括抗生素，例如7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-(1，2，3-三唑-4-基thimetyethio)-1-碳代-3-头孢烯-4-羧酸，和阿斯匹林。偶然地，在某些情况下，药物的理化变化不仅归因于活性物质而且归因于活性物质中的污染物。
明胶胶囊通常是不稳定的，但按本发明方法得到的明胶胶囊保存在密闭系统中时却意外地稳定。尤其，另外受高水活性不良影响的内含药物可稳定地保存在明胶胶囊中，甚至在升高温度的密闭系统中。同时，明胶胶囊外壳本身也被稳定化。因此，本发明对保证胶囊质量作出了贡献，因为以往这些胶囊在运输或保存过程中容易发生变质。
在本说明书中，术语“密闭系统”指尽可能完全阻断并且优选通过用过压包装(press-through package)(PTP)，铝衬(alumi-Pillow)等包装来阻断外部空气分布的系统。
在常规方法中，除了包括适宜量的，发挥水活性调节剂作用的添加剂外，可利用常规的载体，赋形剂等来制备本发明胶囊。然而，由于实验表明，通常用于配制到标准胶囊中的添加剂如玉米定粉，结晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，蔗糖等对水活性降低产生不良影响(见下文试验实施例2)，因此优选地，当使用它们制备本发明胶囊时，应适宜地调节这些添加剂的含量。例如，在制备本发明胶囊时，可在对水活性下降无不良影响条件下，使用相对少量的该种物质，例如乳糖作为赋形剂。
实施例下列实施例将更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅仅用于说明目的而不解释为限定本发明范围。
在下列实施例中，在下列条件下测定胶囊外壳和胶囊内含物的水含量和水活性。水活性装置由Rotronic&Co.(Gunze industrial Co.，Ltd.)生产的DT型水活性(Aw)测定系统；样品3g；套管温度25±2℃；45±2℃；或60±2℃；水含量恒温箱SATAKE真空恒温箱；温度60±1℃；真空度5mmHg或更低(五氧化二磷)；干燥时间4小时；
样品0.5-1.0g(容器直径1.7cm，样品厚大约7mm)。
所测得的水含量值用丢失重量(干重)与样品干重的比例(％)表示。试验实施例1温度对明胶水活性的影响在上述条件下，在密闭系统中评估在胶囊外壳中所使用的明胶的水活性。图1显示的是单独使用明胶所得到的结果。
从图1中显而易见，当温度升高时，明胶的水活性升高，即在40℃时为45％；在50℃时为55％；并且在60℃时为70％。这些结果表明，当在密闭条件下加热时，水分从胶囊的明胶外壳中蒸发，这使得胶囊内部温度过高(水活性过高)。试验实施例2降低明胶内水活性添加剂的筛选通过只将各种添加剂或将添加剂与明胶(珠)1∶1的混合物保存在密闭系统中并测定水活性和水含量来筛选适于降低明胶胶囊内部水活性的物质。尤其，将1.5g添加剂或1.5g添加剂和1。5g明胶珠的混合物放在小瓶中，盖上塞子并密封，在一定温度(25℃，45℃或60℃)下保存14天。然后，分别测定添加剂和明胶的水活性和水含量。用调节至贮存温度下，用于测定水活性的装置来测定保存在明胶珠内添加剂的水活性。从混合物中除掉明胶珠后，在上述条件下，测定保存后各添加剂的水含量。结果显示于下表1中。
表1(1)水活性添加剂(单独的) 添加剂+明胶(Aw)(AwT)25℃45℃ 60℃45℃ 60℃乳糖 38.631.6 32.3 57.0(57.8) 68.5(68.3)粉末状糖 11.422.4 26.8 57.4(59.2) 67.8(70.4)甘露糖醇 35.424.1 23.1 57.8(59.2) 67.2(70.2)玉米淀粉 41.261.2 73.4 67.4(60.2) 78.6(71.8)结晶纤维素 36.954.2 63.3 56.1(58.0) 67.4(68.5)L-HPLC15.130.0 38.2 45.4(51.9) 56.3(62.2)明胶(单独的) 39.259.3 70.3 - -PVPP 6.1 20.0 26.6 34.3(49.0) 46.9(58.9)Ac-Di-Sol3.813.3 21.030.1(52.2)41.1(62.7)CMC-Ca2.211.4 20.030.9(54.8)42.6(60.2)PCS16.0 32.4 39.144.4(54.8)56.8(65.1)注()内的数字代表通过测定明胶和各添加剂并计算得到的平均水活性(Aw)。
表1(2)水含量添加剂(单独的) 添加剂+明胶25℃ 45℃ 60℃乳糖 0.74 0.69 0.50粉末状糖 0.02 0.02 0.04甘露糖醇 0.04 0.05 0.05玉米淀粉 12.0611.93 11.44结晶纤维素 4.36 4.31 4.31L-HPLC 4.38 5.69 5.86明胶(单独的) 13.0- -PVPP 4.61 6.83 6.81Ac-Di-Sol2.37 5.38 5.61CMC-Ca3.26 6.24 6.68PCS2.58 7.95 8.04注保存条件在25℃，45℃或60℃下密封在小瓶中14天(1.5g明胶+1.5g添加剂)L-HPC低取代的羟丙基纤维素PVPP聚乙烯聚吡咯烷酮Ac-Di-Sol(Asahi Kasei/FMC公司)CMC-Ca羧甲基纤维素钙PCS部分明胶化淀粉表1表明，聚乙烯聚吡咯酮(PVPP)，交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)和部分明胶化淀粉(PCS)可用于降低胶囊内部水活性。
表1也表明，在标准胶囊制剂中经常使用的玉米淀粉和结晶纤维素对降低水活性有不良作用，因此，当在含易受湿气影响药物的制剂中使用这些添加剂时必须小心。试验实施例3在加热条件下，在保存于密闭系统中的胶囊中，阿斯匹林的稳定性通过将阿斯匹林(As)和添加剂(1∶1)的粉末状的混合物(160mg)填装在硬明胶胶囊(No.4)中，通过使用BVK14小瓶，将胶囊保存在密闭系统中，同时在60℃下加热，并测定阿斯匹林含量的时间一过程曲线进行该试验。结果显示于图2中。
从图2中显而可见，当单独保存时，阿斯匹林分解明显。然而，在部分明胶化淀粉(PCS)或羧甲基纤维素钙(CMC)存在下，阿斯匹林分解作用受到抑制，但在玉米淀粉(CS)或结晶纤维素(MCC)存在下，加速阿斯匹林分解。试验实施例4含各种比例添加剂的阿斯匹林胶囊的化学稳定性在不含或含各种混合比(添加剂/明胶)((r)＝0.2，0.5，1.0，1.5)添加剂(PVPP、Ac-Di-Sol、CMC-Ca、PCS)下制备含混合比(阿斯匹林/明胶)为1.5阿斯匹林(AS)的明胶胶囊，其中，阿斯匹林是作为典型药物被使用的。然后，按照标准时间一过程试验(在室温下2年)，将胶囊进行加速试验(在45℃下3个月)或严格试验(在60℃下2周)，并测定含阿斯匹林胶囊的阿斯匹林残存率(％)和水活性(AWT)。结果显示于下表2中。
表2残存率(％) 水活性(％)重量比45℃， 3个月. 60℃，2周AS/GEL-Cap (1.5)/1.0 84.1 (63.9) 77.2 (75.7)AS+PVPP/GEL-Cap (1.5，0.2)/1.0 93.3 (48.0) 83.6 (64.0)(1.5，0.5)/1.0 98.0 (42.0) 90.3 (56.2)(1.5，1.0)/1.0 99.8 (35.2) 92.8 (48.0)(1.5，1.5)/1.0 100.0 (31.2) 98.0 (44.0)AS+Ac-Di-Sol/GEL-Cap (1.5，0.2)/1.0 93.8 (46.4) 85.5 (60.9)(1.5，0.5)/1.0 100.0 (37.8) 90.2 (53.6)(1.5，1.0)/1.0 100.0 (30.6) 97.0 (43.2)
(1.5，1.5)/1.0 100.0 (25.4) 99.9 (36.8)AS+CMC-Ca/GEL-Cap (1.5，0.2)/1.0 94.2 (46.5) 85.4 (62.1)(1.5，0.5)/1.0 100.0 (37.8) 92.1 (53.6)(1.5，1.0)/1.0 100.0 (32.0) 99.3 (44.5)(1.5，1.5)/1.0 100.0 (26.2) 100.0 (36.9)AS+PCS/GEL-Cap (1.5，0.2)/1.0 95.2 (49.1) 83.6 (66.8)(1.5，0.5)/1.0 100.0 (39.8) 92.8 (58.4)(1.5，1.0)/1.0 100.0 (39.8) 99.8 (52.2)(1.5，1.5)/1.0 100.0 (36.0) 100.0 (48.3)表2表明，在加速试验(45℃下3个月)情况下，在不含添加剂时，阿斯匹林含量减少到大约84％，同时通过填充四种添加剂中的任何一种，其中，填充比例大约为明胶外壳的50wt％或更多，几乎完全抑制了阿斯匹林含量的减少。而且，甚至在严格试验(在60℃下2周)情况下，通过将添加剂以明胶外壳的大约80wt％或更多的比例填充在胶囊中，可保证阿斯匹林的残存率为90％或更高。试验实施例5添加剂与明胶混合比对水活性的影响将在上述试验实施例2中证明对降低水活性是有效的添加剂(PVPP，Ac-Di-Sol，CMC-Ca或PCS)与明胶珠在给出的混合比(r)下混合，得到含1.5g明胶珠和(1.5×(r))g添加剂的混合物，其中(r)＝0，0.2，0.5，1.0，1.5。将得到的混合物保存在密封小瓶中14天后，在加热(25℃，45℃或60℃)条件下，然后用上述试验实施例2相同的方法测定水活性。图3，4和5分别提供在25℃，45℃和60℃下保存后得到的结果。图3-5表明，能够降低水活性的添加剂根据其使用量，在任何温度下都能降低系统整体的水活性，并且不管哪种添加剂，系统的水活性都随着温度的升高而增加。在数字中，“a”表示水活性，在该水活性下，含4.6％PEG(聚乙二醇)的4号胶囊外壳(胶囊帽和胶囊体，不透明，白色，日本Eranco)可能发生破裂。当水活性低于“a”值时，胶囊外壳的塑性下降，由于在运输或保存过程中的破损，导致胶囊破损的发生机率增加。如图3所示，在25℃贮存温度下优选的添加剂/胶囊外壳的混合比为150％或更小。实施例1由下列组分制备胶囊。
阿斯匹林 112.4mgAMC-Ca35.0mgCarplex 67(Shionogi) 1.7mg硬脂酸镁 1.7mg150.8mg将上述组分混合并将粉末状混合物填充在4号硬明胶胶囊(40mg)中，得到胶囊(190.8mg)。实施例2由下列组分制备胶囊。
阿斯匹林 112.4mgCMC-Ca30.0mgCarplex 67(Shionogi) 1.5mg硬脂酸镁 1.5mg乳糖 9.6mg155.0mg将上述组分混合并将粉末状混合物填装在4号硬明胶胶囊(40mg)中得到胶囊(190.5mg)。实施例3由下列组分制备胶囊。
阿斯匹林 107.0mgAc-Di-Sol40.0mgCarplex 67(Shionogi) 1.0mg硬脂酸镁 2.0mg乳糖 5.0mg155.0mg将上述组分混合并将粉末状混合物填装在4号硬明胶胶囊(40mg)中得到胶囊(190.5mg)。实施例4由下列组分制备胶囊。
阿斯匹林102.0mgPVPP48.0mgCarplex 67(Shionogi)1.0mg
硬脂酸镁 2.0mg乳糖 2.0mg155.0mg将上述组分混合并将粉末状混合物填装在4号硬明胶胶囊(40mg)中得到胶囊(190.5mg)。工业应用由试验实施例所显示的结果显而易见，本发明明胶胶囊可适宜地保持水活性，甚至在密闭系统中，在加热条件下。因此，本发明提供一种胶囊，它不仅是稳定的而且也能保持包含易受湿气影响药物的内含物长期稳定，并因此保证胶囊的质量。
权利要求
1.一种具有调节水活性并保存在密闭系统中的明胶胶囊，它包含填充在其中并选自羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，部分明胶化淀粉和聚乙烯聚吡咯烷酮的添加剂，其比例为所述胶囊明胶总量的50-150wt％。
2.权利要求1中的明胶胶囊，其中添加剂的填充比例为明胶总量的50-120wt％。
3.权利要求1或2中的明胶胶囊，其中，添加剂为羧甲基纤维素钙。
4.权利要求1-3中任一项中的明胶胶囊，包装在过压(Press-through)包装中。
5.使明胶胶囊稳定的方法，其特征是使用选自羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，部分明胶化淀粉和聚乙烯聚吡咯烷酮的添加剂作为水活性调节剂。
全文摘要
一种具有调节的水活性并且保存在密闭系统中的胶囊,它包含填充在其中并选自羧甲基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,部分明胶化淀粉和聚乙烯聚吡咯烷酮的添加剂,其比例为所述胶囊明胶总量的50－150wt%。
文档编号A61K9/48GK1202102SQ96194198
公开日1998年12月16日 申请日期1996年3月21日 优先权日1995年3月29日
发明者铃木裕介, 初代秀一, 中岛千智 申请人:盐野义制药株式会社