专利名称：：鲁贝洛唑n－氧化物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及神经保护剂鲁贝洛唑(lubeluzole)N-氧化物、含有该N-氧化物的组合物以及它们的制备方法和作为药物的应用，尤其是用于治疗脑缺氧疾病。在专利US-4861786中，曾报道了具有抗缺氧或抗缺氧症活性的苯并噁唑胺类和苯并噻唑胺类衍生物。专利WO-92/14731也揭示了一些苯并噻唑胺类衍生物具有有用的抗中风的活性。在欧洲专利申请No.94203422.4(申请日期1994年11月24日)中公开了(S)-4-〔(2-苯并噻唑基)甲氨基〕-α-〔(3，4-二氟苯氧基)甲基〕-1-哌啶乙醇〔通常称为鲁贝洛唑〕的可注射制剂。脑缺氧疾病包括中风(尤其是局部缺血性中风、脑内出血、蛛视网膜下脑出血)和头部创伤。当前治疗脑缺氧疾病的方法主要包括神经保护性和血液学的治疗方法。更好的治疗方法仍在探索中。该优选的治疗缺氧症的方法是本发明的研究主题。尤其是本发明为治疗脑缺氧疾病提供了一个新药-鲁贝洛唑N-氧化物及其可药用的酸加成盐、溶剂合物或它们的立体化学异构体。该药适用于静脉输注和皮内输注，对脑缺氧患者来说，这是最适宜的给药途径，也可以口服给药，而口服给药最适合维持治疗。急性中风的动物模型试验表明，顺式鲁贝洛唑N-氧化物对神经的保护作用优于鲁贝洛唑。鲁贝洛唑N-氧化物意指包括鲁贝洛唑结构中一个或多个氮原子被氧化，尤其是其中哌啶环上氮原子被氧化得到的化合物。本发明尤其涉及鲁贝洛唑N-氧化物，它的顺式与反式形式，其结构如下〔顺式(S)〕〔反式(S)〕可药用的酸加成盐包括具有治疗活性的无毒盐的形式，可通过游离碱与某种酸反应制得，所述酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双萘水杨酸。鲁贝洛唑N-氧化物的溶剂合物有例如水合物、醇合物。优选具有顺式结构的鲁贝洛唑N-氧化物，而又以(-)-(顺)鲁贝洛唑N-氧化物半水合物最为优选。鲁贝洛唑N-氧化物的制备是按制备含氮化合物的氧化物已知工艺进行的。将鲁贝洛唑溶于溶剂中，加入足量合适的氧化剂可以方便地制得。所述氧化剂的例子有过氧化氢、过氧酸如间氯过苯甲酸、金属氧化物如钨酸钠等。适用的溶剂有例如水和卤代烃，尤其是二氯甲烷。除非另有说明，否则液体组合物中各个成分的量是以其重量对溶液总体积的百分比表示。除非另有说明，否则固体组合物中各成分的量是以其重量对组合物总重量的百分比表示。本发明适合用作药物的鲁贝洛唑N-氧化物的药用组合物包括药学上有效剂量的活性成分和一种或多种可药用的在该
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中已知的赋形剂或载体。所述药用组合物适合通过口服或非经胃肠道途径给药(包括肌内、皮下、皮内和静脉给药)。所述剂型最方便的是以独立剂量单元存在。一般来说，配制神经保护剂鲁贝洛唑N-氧化物输注液所需的可药用载体水溶液(a)包括水；等渗剂；可调节溶液pH值范围在2.5～3.6之间的酸、碱或缓冲物质。应该指出的是，所述溶液(a)中鲁贝洛唑N-氧化物的浓度范围是0.005％～5％，其中以0.01％～1％较好，0.02％～0.2％更好，约0.05％最好。值得进一步说明的是，溶液(a)可含有1～10％等渗剂。应用葡萄糖作为等渗剂的优点是可得到非常澄清的溶液。应用的葡萄糖浓度范围在2～10％较好，浓度为约5％最好。溶液(a)还含有酸与碱，以使溶液pH保持在2.5～3.6之间，以在3.0～3.4之间较好，最好为约3.2。溶液(a)的pH值优选用适量的盐酸和氢氧化钠来调节。也可用适量的其他酸(如磷酸、酒石酸或柠檬酸)和碱(尤其是氢氧化钠)的混合物组成的缓冲系统来调节。为增加所述组合物中鲁贝洛唑N-氧化物的溶解度，可采用增溶剂。常用的有环糊精(CD)及其衍生物。适宜的环糊精衍生物有α-、β-、γ-环糊精及其醚或混醚，其中环糊精的无水葡萄糖单元的一个或多个羟基被C1～6烷基(尤其是甲基、乙基或异丙基)取代，例如任意甲基化的β-CD；羟基C1～6烷基(尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基)-CD；羧基C1～6烷基(尤其是羧甲基或羧乙基)-CD；C1～6烷基羰基(尤其是乙酰基)-CD；C1～6烷氧基羰基C1～6烷基或羧基C1～6烷氧基C1～6烷基(尤其是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基)-CD；C1～6烷基羰氧基C1～6烷基(尤其是2-乙酰氧基丙基)-CD。尤其值得强调的增溶剂是β-CD、2，6-二甲基-β-CD、任意甲基化的β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，又以2-羟丙基-β-CD更值得注意。术语混醚是指其中至少有两个环糊精的羟基基团与不同基团(如羟丙基、羟乙基)进行醚化得到的环糊精衍生物。平均摩尔取代度(M.S.)是用于衡量每摩尔无水葡萄糖的烷氧基单元的平均摩尔数。M.S.值可用不同的分析技术如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)进行测定。根据所选用技术的不同，对某一给定的环糊精衍生物测得的M.S.数值可能会稍有差别。用于本发明组合物的环糊精羟烷基衍生物用质谱法测定的M.S.范围是0.125～10，通常为0.3～3，或0.3～1.5。优选0.3～0.8，更好是0.35～0.5，最好是0.4。用NMR或IR测定的M.S.范围是0.3～1较好，尤以0.55～0.75为好。平均取代度(D.S.)指的是每一无水葡萄糖单元中被取代的羟基的平均数。D.S.值也可用不同的分析技术如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)测得。根据所选用的技术方法，对某一给定的环糊精衍生物测得的D.S.数值也可能稍有差异。用于本发明组合物的环糊精衍生物用质谱法测定的D.S.范围是0.125～3，较常见的是0.2～2或0.2～1.5，优选范围是0.2～0.7，更好是0.35～0.5，最好是0.4。通过NMR或IR测定的D.S.范围是0.3～1较好，更好是0.55～0.75。用于本发明组合物中更具体的β-和γ-环糊精羟烷基衍生物是部分被取代的环糊精衍生物，其中无水葡萄糖单元不同位置的羟基被烷基取代的平均程度分别是3位约为0％～20％，2位约为2％～70％，6位约为5％～90％。未被取代的β-或γ-环糊精的量不超过环糊精总含量的5％较好，尤其以少于1.5％为更好。另外，其他特别有用的环糊精衍生物是任意甲基化的β-环糊精。用于本发明组合物更好的环糊精衍生物是具有羟丙基、羟乙基〔尤其是2-羟丙基和/或2-(1-羟丙基)〕取代基的部分取代的β-环糊精醚或混醚。用于本发明组合物最好的环糊精衍生物是M.S.值在0.35～0.5之间，并含有不超过1.5％未被取代的β-环糊精的羟丙基-β-环糊精。用NMR或IR法测定的M.S.值在0.55～0.75之间较好。为尽量降低副反应发生的可能性，静脉给药(或皮内给药)制剂最好含有尽可能少的成分。因此，最好选用无增溶剂(如环糊精)的制剂。此外，具有神经保护效果的溶液(a)最好不含有防腐剂。但另一方面，口服液体制剂既可含有增溶剂(如环糊精)，也可含有一种或多种防腐剂。本发明尤其涉及神经保护剂溶液(a)，它的组成是(i)0.005～5％鲁贝洛唑N-氧化物或可药用的加成盐或其溶剂合物；(ii)1～10％等渗剂；(iii)用来调节溶液pH值在2.5～3.6之间的酸和/或碱；(iv)加适量水至100％。本发明所涉及的神经保护剂溶液(a)优选含有(i)0.01～1％鲁贝洛唑N-氧化物或可药用的加成盐或其溶剂合物；(ii)2～10％葡萄糖；(iii)调节溶液pH值在3.0～3.4之间的盐酸和氢氧化钠；(iv)加适量水至100％。本发明所涉及的神经保护剂溶液(a)最好含有约(i)0.05％鲁贝洛唑N-氧化物或可药用的加成盐或其溶剂合物；(ii)5％葡萄糖；(iii)盐酸和氢氧化钠，调节溶液pH值在3.2左右；(iv)加适量水至100％。溶液(a)用已知的工艺灭菌。含有本发明产物的有神经保护作用的溶液(a)可方便地用于治疗急性缺氧患者。一般来说，对于急性缺氧症的有效治疗包括在治疗的第1小时内，给患者输注溶液(a)10～30ml或5～10mg鲁贝洛唑N-氧化物。在随后24小时内，应再给予4/3或133％上述剂量的药物。也说是说，发病初期要用相对较大的剂量，然后逐渐降低。同时还应连续数天给予维持剂量的药物。较好的治疗方案是在治疗的第1小时内给患者输注15ml有效成分的溶液或7.5mg有效成分，并在随后24小时内再给予20ml有效成分的溶液或10mg有效成分。显然，上述有效剂量可根据治疗对象的反应和/或根据医生对所开本发明化合物处方的评价酌情增减。上述有效剂量仅是指导意见，无意限制本发明的范围或应用。鲁贝洛唑N-氧化物溶液可以方便地按已知的输注方法与生理盐水一起使用。也可以与其抗缺氧剂如NMDA受体拮抗剂(如aptiganel、eliprodil、selfotel、替利拉扎或remacemide)以及抗血栓剂如tPA、链激酶、葡萄球菌激酶、肝素等联用。由于缺氧患者多在紧急情况(如在救护车、急诊室、特护病房)给药，因此本发明还介绍了包括药物和易处置的独立的驱动单元共同组成的治疗缺氧症最有用的输注装置或输注包(pack)。作为驱动注射器，尤其是驱动预先装药的注射器的独立驱动单元可分为气动和真空驱动两种。尤其有益的是气动皮内药物输送装置，它可在精确控制下将药物低速输送，它们已在WO-75/13838和相应专利US-5,527,288中叙述。该装置包括带有一个或多个药物贮囊箱和一个中空的针头；针头方向向外有足够的距离，以便当该装置对皮肤加压时针头能穿过角质层和表皮进入真皮。该装置是按标准型式设计的，它由包含一次用尽的部分(有效成分、动力源)的可更换的存储单元和包含所述囊箱和电子控制部件等可重复使用的驱动单元组成。本发明显然还涉及应用所述产物治疗急性缺氧症的药物。同样，如以上所述，本发明也涉及治疗缺氧患者的方法，该方法包括给所述患者服用药学上有效剂量的N-氧化物产物。实验部分实施例1(-)-(顺)鲁贝洛唑N-氧化物半水合物的制备于-10℃，向鲁贝洛唑(11.6g，27mmol)在二氯甲烷(700ml)的搅拌溶液中加入间氯苯甲酸(6.7g，31mmol)。反应混合物搅拌24小时，然后用2％氨水洗涤3次，再用水洗涤3次。有机相经硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到9.6g粗品。粗品以甲基异丙基酮重结晶进行纯化，得产品(-)-(顺)-鲁贝洛唑N-氧化物半水合物(mp.182.8℃)，(收率4.7g；38.7％)，[α]D20＝-8.73°(1％甲醇溶液)(化合物1)。实施例2药理学试验以下述试验表明本发明产物有用的抗缺氧特性。光化学中风大鼠模型的治疗雄性Wistar大鼠，体重260-280g，用氟烷的N2O/O2混合物进行麻醉。将大鼠固定在立体定向装置上，剥去头皮，暴露出头颅骨，将导管插入侧尾静脉。在保持正常血液动力学下于2分钟内静脉输注玫瑰红(30mg/kg；15mg/ml的0.9％生理盐水溶液)和血液毒剂。用直径1mm物体内的光纤维束发出的冷白光集中焦点在头颅骨表面照射5分钟。光束对准右侧顶骨感觉运动的新皮层的后肢区。诱导梗塞5分钟后(即电源关闭5分钟后)给大鼠注射鲁贝洛唑或鲁贝洛唑N-氧化物(化合物1)。神经学检查(包括肢体定位反应)在梗塞诱导24小时间隔后在开始的2天进行，通过大鼠鼠爪的背面或侧面轻轻接触桌子边缘的方法来检查鼠的触觉向前和旁路定位反应(共两项检查)。本体感受的向前和旁路定位检查包括伸鼠爪接触桌子边缘以便刺激肢部肌肉和关节(共两项检查)。将大鼠放置在一高平台边缘以便检查本体感受的加合作用将鼠爪轻轻向下拉离平台边缘，然后突然向上松开，即可检查恢复和定位反应(一项检查)。上述5项检查中每一项检查的评分标准是0，不能定位、1，不完全和/或定位迟缓；2，快速、完全定位。对每一肢体来说，触觉/本体感受的定位得分(包括平台试验)加起来总共得分最高为10分。由对侧新大脑皮层梗塞而导致的后肢功能障碍用本发明化合物治疗的结果见下表</tables>从以上数据不难看出，对受诱导中风的试验动物，施用鲁贝洛唑N-氧化物的动物的恢复效果优于服用鲁贝洛唑的动物。权利要求1.鲁贝洛唑N-氧化物、其可药用的酸加成盐、溶剂合物或其立体化学异构体。2.权利要求1所述N-氧化物，其中哌啶氮原子被氧化。3.权利要求2所述N-氧化物，其中顺式和反式以下式表示，〔顺式(S)〕〔反式(S)〕4.权利要求1所述N-氧化物，其中所述化合物为(-)-(顺式)鲁贝洛唑N-氧化物半水合物。5.制备鲁贝洛唑N-氧化物的方法，该方法包括将鲁贝洛唑溶于溶剂中，并向其中加入足够量合适的氧化剂。6.药用组合物，该组合物含有药学上有效量的权利要求1～4中任何一项所述化合物和可药用的载体。7.权利要求6所述组合物，其适于口服或非经胃肠道给药。8.权利要求7所述组合物，其中所述N-氧化物配制在含有水，等渗剂，酸、碱或缓冲剂物质的水溶液中，所述物质足以调节所述溶液pH范围在2.5～3.6之间。9.权利要求8所述组合物，其中神经保护剂溶液(a)包括(i)0.005～5％鲁贝洛唑N-氧化物或其可药用的加成盐或溶剂合物；(ii)1～10％等渗剂；(iii)调节溶液pH值在2.5～3.6之间的酸和/或碱；(iv)加适量水至100％。10.权利要求8所述组合物，其中神经保护剂溶液(a)包括(i)0.01～1％鲁贝洛唑N-氧化物或其可药用的加成盐或溶剂合物；(ii)2～10％葡萄糖；(iii)调节溶液pH值在3.0～3.4之间的盐酸和氢氧化钠；(iv)加适量水至100％。11.权利要求8所述组合物，其中所述神经保护剂溶液(a)包括(i)0.05％(w/v)鲁贝洛唑N-氧化物或其可药用的酸加成盐或溶剂合物；(ii)5％(w/v)葡萄糖；(iii)调节溶液pH值在3.2左右的盐酸和氢氧化钠；(iv)加适量水至100％。12.权利要求8所述组合物，其中所述神经保护剂溶液(a)的存在量的范围是10～30ml，并且含有鲁贝洛唑N-氧化物约5～15mg。13.权利要求8所述组合物，其中所述神经保护剂溶液(a)的存在量为约15ml，并且含有鲁贝洛唑N-氧化物约7.5mg。14.权利要求8所述组合物，其中所述神经保护剂溶液(a)的存在量为约20ml，并且含有鲁贝洛唑N-氧化物约10mg。15.治疗中风的输注装置或输注包，它们含有权利要求1～4中任何一项所述的N-氧化物产品以及易处置的、独立的驱动单元。16.权利要求15所述输注包，其中独立的驱动单元是气动或真空驱动的。17.权利要求1～4中任何一项所述用作药物的产品。18.权利要求17所述用于治疗脑缺氧疾病的产品。19.权利要求17所述用于治疗中风和头部损伤的产品。20.权利要求17所述用于治疗局部缺血性中风、脑内出血和蛛网膜出血的产品。全文摘要本发明涉及鲁贝洛唑N－氧化物,含有该N－氧化物的组合物及其制备方法和它们作为药物的应用,尤其是用于治疗脑缺氧疾病。文档编号A61K31/445GK1200122SQ96197774公开日1998年11月25日申请日期1996年10月21日优先权日1995年10月25日发明者R·A·斯托克布罗克斯申请人:詹森药业有限公司