专利名称：新的化合物形态的制作方法
技术领域：
本发明提供了以新的物质形态存在的，更具体地说，是以至少部分结晶的固态存在的，中性形式的奥美拉唑S-对映体即S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，制备这种形态的奥美拉唑S-对映体的方法，以及含有这种形态的奥美拉唑S-对映体的药物组合物。
背景技术：
EP 5129描述了俗名为奥美拉唑的化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和其可治疗用盐。具体的奥美拉唑碱性盐公开在EP 124495中。奥美拉唑是有效的胃酸分泌抑制剂，并且可用作抗溃疡剂。从更通常意义上来说，奥美拉唑能在哺乳动物尤其是人中用于预防和治疗与胃酸有关的疾病。
奥美拉唑是亚砜并且是手性化合物，其中硫原子是立体中心。因此，奥美拉唑是其两个单纯对映体R-奥美拉唑和S-奥美拉唑的外消旋混合物。通过对中性(+)-对映体的N-烷基化衍生物进行X-射线研究已经确定了奥美拉唑对映体的绝对构型。人们发现中性奥美拉唑的(+)-对映体和(-)-对映体分别具有R和S构型。WO 94/27988描述了测定这些对映体中每一对映体旋光度的条件。
WO 92/08716在实施例6中公开了作为无定形固体的、以其中性形式存在的R-奥美拉唑。WO 94/27988描述了奥美拉唑单纯对映体的不同的盐。后一公开物在例如实施例10中公开了中性奥美拉唑S-对映体的制备。然而，它是以浆状或油状物的形式获得的，这不适于药用，因为油状物难以处理并且难以混合在固态药物组合物中，尤其在再生产中更是如此。
发明简述本发明提供了中性形式的S-奥美拉唑(即不是盐的形式)，其特征在于S-奥美拉唑是固态。
本发明的中性S-奥美拉唑有很利，因为其更稳定、更易于处理和贮藏。因为以更确定的形态存在，本发明的中性S-奥美拉唑还更易于定性，更易于纯化和更易于在再生产中合成。
本发明的S-奥美拉唑通常是无定形固态、部分结晶固态或基本结晶固态。优选以部分结晶固态或基本结晶固态存在。更优选以结晶形态的A形或以结晶较少的B形存在。附图的详细说明附
图1表示A形中性S-奥美拉唑的X-射线粉末衍射模式。附图2表示B形中性S-奥美拉唑的X-射线粉末衍射模式。发明详述在表1中，通过X-射线粉末衍射模式中的2θ角度数、d-值和相对强度对A形和B形中性S-奥美拉唑进行了定性描述。
表1
<p>附图1中的X-射线粉末衍射模式对A形中性S-奥美拉唑进行了更具体的定性描述，附图2中的X-射线粉末衍射模式对B形中性S-奥美拉唑进行了更具体的定性描述。这些X-射线粉末衍射(XRD)模式是用Bragg-Bretano几何图形表示的。因为在B形中结晶较少，并且在其粉末衍射图中，有与A形在粉末衍射图中的峰相关的峰，因此并不能清楚地显示这是不同的晶形。
X-射线衍射分析可依据标准方法进行，可参见例如Kitaigorodsky，A.I.(1973)，分子晶体和分子(MolecularCrystals and Molecules)，Academic Press，New York；Bunn，C.W.(1948)，化学晶体学(Chemical Crystallography)，ClarendonPress，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1947)X-射线衍射法(X-Ray Diffraction Procedures)，John Wiley&Sons，NewYork。
S-奥美拉唑是指其基本上不含有R-奥美拉唑，S-对映体含量优选超过90％，更优选95％以上。
另一方面，本发明涉及制备固态中性S-奥美拉唑的方法，包括(a)将中性奥美拉唑在一种或多种有机溶剂中的溶液蒸发成高度浓缩的溶液，向此高度浓缩的溶液中加入另外一种溶剂，进一步蒸发直到形成固态无定形的中性S-奥美拉唑为止；或(b)从S-奥美拉唑在一种或多种有机溶剂的溶液中结晶，其中所述的有机溶液任选地含有水；或(c)用合适的酸，从S-奥美拉唑碱性盐的水溶液中沉淀，其中所述的水溶液任选地含有一种或多种有机溶剂。
方法(a)可以用下述方面进一步限定。在方法(a)中形成的高度浓缩的溶液不应浓缩到不能进行本方法第二部分操作的程度。进一步蒸发后，可任选地加入额外量的另外溶剂即另一种溶剂，将剩余溶剂蒸发直到没有溶剂可以除去。另一种溶剂优选中性S-奥美拉唑可以溶解、但溶解性又不是非常好的溶剂，更优选抗溶剂(antisolvent)。重复蒸发有助于除去所有的初始溶剂，否则会阻碍固态产物的形成。生成的无定形沉淀可任选地进一步干燥，例如减压干燥。
更特别的方法(a)可这样进行，将S-奥美拉唑的水溶性盐、优选使用碱金属盐(例如钾盐或优选钠盐)溶于水中，通过用水溶性酸(例如盐酸水溶液或乙酸水溶液，优选稀乙酸)降低水相的PH值，例如从PH约为11优选降到PH为7-10(例如降到PH为7-8)，将中性S-奥美拉唑萃取到水不能混溶的溶剂或水不能混溶的溶剂的混合物(例如二氯甲烷或甲苯，优选二氯甲烷)中。可将含有中性S-奥美拉唑的有机相与水相分离开，将溶剂蒸发直到形成高度浓缩的溶液为止，优选剩余1-2ml溶剂/g S-奥美拉唑。将一部分另一种溶剂例如异辛烷或正庚烷以例如5-10ml/g S-奥美拉唑的量加入。从得到的混合物中进一步蒸发溶剂直到形成固态无定形的中性S-奥美拉唑。还可以再加入一定量的另一种溶剂，例如以5-10ml/g S-奥美拉唑的量加入，再进行蒸发直到没有溶剂可以除去。生成的固态无定形的中性S-奥美拉唑可任选地进一步干燥，例如减压干燥。
方法(b)可以用下述方面进一步限定。用于本发明方法(b)中的中性S-奥美拉唑溶液可以这样形成(i)将已经分离的中性S-奥美拉唑例如从方法(a)中得到的S-奥美拉唑溶解，或(ii)可以是通过化学反应制备中性S-奥美拉唑的前一步骤的产物溶液，或(iii)可以是通过萃取形成的溶液。
方法(b)中的结晶可通过降低S-奥美拉唑的溶解度来诱导，例如通过冷却混合物、蒸发掉一些溶剂或通过与一些沉淀溶剂或抗溶剂混合(例如通过加入来混合)。结晶可自发开始，但是优选加入所需形态的中性S-奥美拉唑的晶种来诱导结晶。最优选加入A形S-奥美拉唑的晶种。
其中中性S-奥美拉唑可以溶解但溶解性又不是很好、并且通过溶解中性S-奥美拉唑而优选用于制备在方法(b)中使用的溶液的合适溶剂是，例如乙酸乙酯、异丁醇、异丙醇、甲基异丁基酮、丙酮、和乙腈。优选的溶剂是乙酸乙酯或乙腈；最优选的溶剂是乙酸乙酯。有机溶剂优选使用的量是4-10ml/g S-奥美拉唑。
当方法(b)中的溶液是反应液或萃取液时，适于使用的、使中性S-奥美拉唑可以很好溶解的合适溶剂是，例如二氯甲烷和甲苯。因为中性S-奥美拉唑在这些溶剂中的溶解性很好，因此可能需要使用抗溶剂(anti-solvent)来诱导结晶。
合适的抗溶剂(anti-solvent)是，例如异辛烷、乙腈或乙酸乙酯；优选乙酸乙酯或异辛烷。优选通过加入晶种特别是A形的晶种来诱导结晶。
方法(c)可以用下述内容进一步限定。根据本发明的方法(c)优选这样进行将S-奥美拉唑的水溶性盐溶于水或水与有机溶剂的混合物，通过与酸的水溶液混合(例如通过加入)来诱导结晶，其中最终溶液的PH仍高到足以防止产物显著降解的程度。有机溶剂优选是水不可混溶的溶剂，例如丙酮、乙腈或低级烷醇。酸可以是，例如HCl或乙酸，优选乙酸水溶液。最终溶液中的PH可以是，例如7-10，优选7-8。
本发明方法(c)所用的原料优选是S-奥美拉唑的水溶性盐，例如碱金属盐，特别是钠盐。得到的中性S-奥美拉唑沉淀通常是部分结晶的固态，特别是B形。
溶剂的蒸发优选在例如10-20mbar压力下通过真空蒸发进行。在结晶过程优选混合例如搅拌。结晶过程优选持续一定时间以确保结晶尽可能完全，例如持续1-15小时。
当中性S-奥美拉唑例如在方法(b)和方法(c)中结晶出来时，可通过例如过滤或离心来分离晶体，然后用液体，优选用中性S-奥美拉唑的这种特别形态在其中的溶解度非常低的溶剂混合物，例如抗溶剂(anti-solvent)洗涤。洗涤液与产物之间的比例优选为1∶1-5∶1重量比。分离到的中性S-奥美拉唑结晶优选在能避免产物降解的条件下干燥，例如在+30℃-+40℃，优选在减压条件下例如10-20mbar压力下，干燥例如10-48小时。
根据本发明的中性S-奥美拉唑能有效地用作胃酸分泌抑制剂，并且可用作抗溃疡剂。从更通常意义上来说，其可在哺乳动物尤其是人中用于预防和治疗与胃酸有关的疾病，包括例如回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，其也可在进行NSAID治疗的病人中、患有非溃疡性消化不良的病人中、患有症状性胃食管回流病的病人中、以及患有胃泌素瘤的病人中用于治疗其它希望抑制胃酸的胃肠道疾病。根据本发明的中性S-奥美拉唑也可以在特护病人中，患有急性上消化道出血的病人中，在手术前和手术后使用来阻止胃酸的吸入并且预防和治疗应激性溃疡。此外，中性S-奥美拉唑还可用于治疗牛皮癣和治疗螺杆菌感染以及螺杆菌感染引起的疾病。
可采用任意合适的给药途径来给病人提供有效剂量的本发明的中性S-奥美拉唑。例如，可采用口服或非肠道给药制剂等制剂。剂型包括胶囊、片剂、散剂、悬浮剂等制剂。
本发明还提供了药物组合物，含有本发明的中性S-奥美拉唑作为活性组分，和可药用载体、稀释剂或赋形剂，以及任选地含有其它治疗组分。含有其它治疗组分的组合物特别适于治疗螺杆菌感染。本发明也提供了根据本发明的中性S-奥美拉唑在生产用于治疗与胃酸有关的疾病的药物中的用途，以及治疗与胃酸有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明的中性S-奥美拉唑对患有所述疾病的受治疗者给药。
本发明的组合物包括适于口服或非肠道给药的组合物。最优选的给药途径是口服给药。本发明的组合物可以制成使用方便的单位剂型，并且可通过制药领域已知的方法制备，例如制成片剂、胶囊和多单位片剂。
本发明中性S-奥美拉唑的最适给药途径和治疗剂量在任何具体情况下都将根据欲治疗疾病的特性和严重程度而定。剂量和给药频率也可以根据病人个体的年龄、体重和反应而变化。对于患有Zollinger-Ellison综合征的病人，可能有特别需要，例如需要比普通病人高的剂量。对于儿童和患有肝病的病人，当给药剂量比普通病人低一些时，通常是有利的。因此，对于一些疾病，可能需要使用下述范围之外的剂量。这些较高和较低的剂量都在本发明范围之内。
通常，合适的口服剂型可包括10mg-80mg日总剂量的剂量范围，以单剂量或分成相等的几份剂量给药。优选的剂量范围是20mg-60mg、特别优选20mg-40mg日总剂量。
根据本发明的中性S-奥美拉唑可以作为活性组分与可药用载体依据常规技术方法制成均匀的混合物，例如在WO 96/01623和EP 247983中描述的口服制剂，这两篇公开物在此全文引作参考。
下面用实施例来对本发明举例说明，但是这些实施例不应解释为对本发明的限制。实施本发明的最佳方式是依据其中一个提供A形S-奥美拉唑的实施例。
实施例1在室温下将S-奥美拉唑的钠盐(8g)溶于水(80ml)。加入二氯甲烷(80ml)，通过加入稀释的乙酸(4.8ml，25％v/v)将产物萃取到有机相中。将混合物搅拌5分钟，然后分离两相。分离出有机相并且置于圆底烧瓶中。在真空中蒸发二氯甲烷直到形成约1ml二氯甲烷/1g奥美拉唑的高度浓缩溶液。加入异辛烷(40ml)，再一次蒸发溶剂直到形成几乎干燥、无定形的物质。再加入一定量的异辛烷(20ml)，通过蒸发将浆状物浓缩。在减压条件下将固体物质在30℃的烤箱中干燥过夜，得到了6.5g无定形的中性S-奥美拉唑固体。
实施例2-7举例说明了通过将在实施例1中制备的无定形物质重结晶来制备A形中性S-奥美拉唑。
实施例2将无定形的中性S-奥美拉唑(0.5g)溶于乙酸乙酯(2g)中。将溶液在冰箱(-20℃)中放置过夜。自发形成了晶体。获得的结晶浆液在其中几个下述实施例中用作晶种。
实施例3在室温下将无定形的中性S-奥美拉唑(2g)溶于乙酸乙酯(20ml)中。用从实施例2中获得的晶体给溶液接种，将溶液过夜结晶。用乙酸乙酯(2×2ml)洗涤获得的结晶，在空气中、+20℃下干燥，得到了1.3g A形中性S-奥美拉唑。
实施例4将无定形的中性S-奥美拉唑(0.5g)溶于2ml二氯甲烷中，加入4ml异辛烷。用少量A形中性S-奥美拉唑给溶液接种。4天后形成了晶体。将晶体过滤，用异辛烷(1ml)洗涤，在室温下干燥。
实施例5在室温下将无定形的中性S-奥美拉唑(5.0g)溶于乙酸乙酯(40ml)中，加入少量的水(0.5ml)。用A形中性S-奥美拉唑晶体给溶液接种，并且冷却至0℃。将溶液在0℃过夜结晶。把得到的晶体过滤，用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤，在+40℃减压干燥，得到了3.4g A形中性S-奥美拉唑。
实施例6在室温下将无定形的中性S-奥美拉唑(3g)溶于甲苯(9ml)中，加入乙酸乙酯(20ml)。用A形中性S-奥美拉唑给溶液接种，在室温下结晶约半小时。再加入乙酸乙酯(9ml)，将溶液结晶过夜。把浆状液冷却至0℃并且结晶20小时。把得到的晶体过滤，用异辛烷(2×5ml)洗涤，在+40℃减压干燥，得到了2.0g A形中性S-奥美拉唑。
实施例7从二氯甲烷萃取液中制备A形中性S-奥美拉唑。
在室温下将S-奥美拉唑的钠盐(20g)溶于水(200ml)。加入二氯甲烷(200ml)。搅拌两相混合物并且加入乙酸水溶液(25％v/v，12.5ml)。将混合物搅拌15分钟，然后分离两相。把二氯甲烷溶液置于圆底烧瓶中，蒸发溶剂直到稀释液变为4ml二氯甲烷/1g S-奥美拉唑。将含有3g S-奥美拉唑的18.9g此浓缩液加到园底烧瓶中。向溶液中加入乙腈(50ml)，用A形中性S-奥美拉唑接种，放置过夜。蒸发二氯甲烷直到只剩下22.5ml溶剂。然后将溶液在室温下结晶过夜。加入15ml乙酸乙酯，过滤得到的混合物。用乙酸乙酯(3×3ml)洗涤晶体，在+40℃减压干燥，得到了1.0g A形中性S-奥美拉唑。
实施例8从S-奥美拉唑的溶液中通过结晶制备A形中性S-奥美拉唑。
通过蒸发甲苯，浓缩含有S-奥美拉唑(1.9g)的甲苯反应混合物直到浓缩液含有0.71g/ml甲苯。向溶液中加入乙酸乙酯(16ml)。在室温下，用0.2g A形中性S-奥美拉唑对溶液接种并且冷却至0℃。将溶液在0℃结晶过夜。过滤得到的晶体，用乙酸乙酯(2×4ml)洗涤，在30℃减压干燥，得到了0.89g A形中性S-奥美拉唑。
实施例9通过重结晶制备A形中性S-奥美拉唑。
在40℃，将部分结晶的A形S-奥美拉唑(5.0g)溶于258ml乙酸乙酯中。将溶液冷却至室温，在减压条件下将乙酸乙酯缓慢蒸发直到只剩下43ml乙酸乙酯。在室温下，将浓缩液用A形中性S-奥美拉唑接种。然后将浆状液冷却至0℃并保持5小时。加入乙酸乙酯(6.7ml)，过滤得到的浆状液。将晶体在20ml乙酸乙酯中再一次浆化，过滤除去溶剂，将晶体在25℃减压干燥，得到了2.9g A形中性S-奥美拉唑。
实施例10从水/丙酮(80/20％v/v)混合物中通过反应结晶作用制备B形中性S-奥美拉唑。
将S-奥美拉唑的钠盐(2g)溶于水(16ml)和丙酮(4ml)的混合物中。将0.45ml乙酸水溶液(25％v/v)缓慢加入到溶液中直到溶液PH为10。将得到的浆状液在室温下放置过夜，过滤晶体，用水(3×5ml)洗涤，在40℃减压干燥，得到了0.9g B形中性S-奥美拉唑。
实施例11从水/丙酮(90/10％v/v)混合物中通过反应结晶作用制备B形中性S-奥美拉唑。
将S-奥美拉唑的钠盐(5.2g)溶于水(46.9ml)中。向溶液中加入丙酮(5.2ml)。剧烈搅拌下，缓慢加入3.2ml乙酸水溶液(25％v/v)。当PH为10时结晶开始。乙酸全部加入时PH为7。3小时后，将晶体过滤，用水(3×5ml)洗涤，在40℃减压干燥，得到了4.4g部分结晶的B形中性S-奥美拉唑。
权利要求
1.中性形式的S-奥美拉唑，其特征在于，所述的中性S-奥美拉唑是固态。
2.根据权利要求1的S-奥美拉唑，其特征在于，所述的中性S-奥美拉唑是部分结晶形态。
3.根据权利要求1的S-奥美拉唑，其特征在于，所述的中性S-奥美拉唑基本上是结晶形态。
4.根据权利要求2或3的S-奥美拉唑，其特征在于，所述的中性S-奥美拉唑是A形。
5.根据权利要求2或3的S-奥美拉唑，其特征在于，所述的中性S-奥美拉唑是B形。
6.制备权利要求1的S-奥美拉唑的方法，包括将中性S-奥美拉唑在一种或多种有机溶剂中的溶液蒸发成高度浓缩的溶液，向此高度浓缩的溶液中加入另一种溶剂，进一步蒸发直到形成固态无定形的中性S-奥美拉唑为止。
7.根据权利要求6制备S-奥美拉唑的方法，其中进一步包括将A-奥美拉唑的碱金属盐溶在水中，通过用水溶性酸降低水相的PH把中性S-奥美拉唑萃取到有机溶剂中，然后把含有中性S-奥美拉唑的有机相与水相分离开，通过蒸发溶剂来进行进一步处理。
8.制备权利要求1-5任一权利要求的S-奥美拉唑的方法，包括从中性S-奥美拉唑在一种或多种有机溶剂中的溶液结晶，所说的溶液任选地含有水。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的中性S-奥美拉唑溶液是通过将分离的S-奥美拉唑溶在有机溶剂中形成的。
10.根据权利要求8的方法，其中所述的有机溶剂是乙酸乙酯或乙腈。
11.根据权利要求8的方法，其中所述的中性S-奥美拉唑溶液是从含有S-奥美拉唑的有机溶剂化学反应液中形成的。
12.根据权利要求8的方法，其中所述的中性S-奥美拉唑溶液是从含有S-奥美拉唑的有机溶剂萃取相中形成的。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述的有机溶剂是二氯甲烷或甲苯。
14.根据权利要求13的方法，其中进一步包括加入抗溶剂，例如乙酸乙酯或异辛烷。
15.制备权利要求1-5任一权利要求的S-奥美拉唑的方法，其中包括用适当的酸从S-奥美拉唑的碱金属盐的水溶液中沉淀，所述的水溶液中任选地含有一种或多种有机溶剂。
16.根据权利要求15的制备S-奥美拉唑的方法，其中S-奥美拉唑的碱金属盐是溶于水和有机溶剂的混合物中。
17.根据权利要求15的方法，其中加入的酸使溶液最终的PH为7-10。
18.权利要求2、3、4或5的S-奥美拉唑在治疗上的应用。
19.药物组合物，含有权利要求2、3、4或5的S-奥美拉唑作为活性组分，和可药用载体以及任选地含有其它治疗组分。
20.权利要求2、3、4或5的S-奥美拉唑在生产用于治疗与胃酸有关的疾病的药物中的应用。
21.治疗与胃酸有关的疾病的方法，包括将治疗有效量的权利要求2、3、4或5的S-奥美拉唑对患有所述疾病的受治疗者给药。
全文摘要
本发明提供了中性S－奥美拉唑,其特征在于是固态,优选部分结晶或基本结晶的形态,例如A形或B形。此外,本发明还提供了制备S－奥美拉唑的方法以及其在医药中的用途。
文档编号A61K31/4439GK1241183SQ97180849
公开日2000年1月12日 申请日期1997年12月16日 优先权日1996年12月20日
发明者M·博赫林, K·霍瓦特, S·冯昂格 申请人:阿斯特拉公司