咪唑衍生物的制备方法

专利名称：咪唑衍生物的制备方法
技术领域：
本发明是关于咪唑衍生物的制备方法。
背景技术：
与各种咪唑衍生物有关的在医药方面的应用研究，至今仍在大量进行着，本发明者们已明确在5位具有芳硫基的咪唑衍生物作为抗病毒药或者爱滋病的治疗药是有效的。
作为具有取代硫基的咪唑衍生物的制备方法来说，已知的有形成咪唑环后，将卤化后的咪唑衍生物同硫醇/NaH/DMF进行反应的方法(HETEROCYCLES，Vo1.33，No.1，21-26(1992))。另外，还已知将咪唑环的-CH卤化后，在碱的存在下，使其同二硫化合物进行反应的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1139-1145(1989)、WO96/10019号)。可是，这些方法中，将咪唑环的-CH卤化后，继续进行下面反应时因为必须要NaH等的强碱，所以反应不实用于工业生产规模。这样，至今为止能够简便并且廉价地大量合成取代硫基咪唑衍生物的制备方法还未被知道。
发明的公开本发明者们对于取代硫基咪唑衍生物，特别是5-芳硫基咪唑类的制备方法，将能够简便并且廉价地大量合成的制备方法作为目的进行深入研究的结果，将用象下述的通式(I)表示的咪唑衍生物，在碱的存在下，经过使其与用通式(II)表示的硫基卤化物进行反应，成功地引入用通式(III)表示的取代硫基咪唑衍生物，完成了本发明。
即，本发明是将用通式(I)

(式中R1以及R3分别独立是氢原子或有机基团，R2是有机基团)表示的化合物，在碱的存在下，同用通式(II)
R4-S-Hal(II)(式中R4是取代或未取代的芳基，Hal是卤素)表示的化合物进行反应为其特征的，提供用通式(III)

(式中R1、R2、R3以及R4与上述意义相同)表示的化合物的制备方法。实施发明的最佳方案作为本发明的优选方案来说，通式(I)中作为有机基团能够举出具有以下基团取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的硫芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷氧羰基、-CH＝NOH、-CH＝NNH2、-A-X(A是-CH2OCH2-或-CH2O-，X是取代或未取代的芳基或-COR5(R5是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基))的化合物的制备方法。
其中更优选的能够举出(1)R1是氢原子或者取代或未取代的杂芳烷基，R2是-A-X(式中A是-CH2OCH2-或-CH2O-，X是取代或未取代的芳基、-COR5(R5是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基))，R3是取代或未取代的烷基的化合物的制备方法。特别优选R1是取代或未取代的吡啶甲基(特别是(吡啶-4-基)甲基)的化合物的制备方法。同样地，R2是苄氧基甲基、乙酰氧基甲基、苯酰氧基甲基、甲氧羰基氧甲基、或者氨基甲酰基氧甲基的化合物的制备方法。
同样地，(2)作为用通式(II)表示的优选化合物，能够举出3，5-二氯苯硫氯化物(sulfenyl chloride)。
另外同样地，(3)作为碱能够举出优选三乙基胺或者N-甲基吗啉。
在本说明书中使用的取代基的定义是以下的意义。
作为有机基团能够举出以下基团取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的硫芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷氧羰基、-CH＝NOH、-CH＝NNH2、-A-X(A是-CH2OCH2-或-CH2O-，X是取代或未取代的芳基或-COR5(R5是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基))等。
所谓烷基是指C1-C20的直链状或者支链状的烷基，能够举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。特别优选C1-C6的低级烷基。
在烷氧基中的烷基是与上述在烷基中定义的烷基意义相同的基团，能够举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
所谓烯基是指C2-C20的直链状或者支链状的烯基，能够举出例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等。特别优选C2-C7的低级烯基。
所谓芳基是指苯或萘。作为取代或未取代芳基的具体例子，能够举出例如3，5-二氯苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，5-二-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-苄基苯基、4-羟基苯基、3，5-二硝基苯基、3-硝基苯基、3，5-二氨基苯基、3-氨基苯基等。
所谓杂芳基是指至少含有1个杂原子(N，O或S)的5～7员杂环。能够例示出吡啶基(例如4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、喹啉基(例如3-喹啉基)、咪唑基(例如2-咪唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如5-噻唑基)等，特别优选吡啶基。
所谓杂芳烷基是指在上述烷基上上述杂芳基取代后的基团，能够例示出吡啶甲基(例如4-吡啶甲基)、吡啶乙基(例如1-或2-(2-吡啶基)乙基)、吡啶丙基(例如3-(2-吡啶基)丙基)、噻吩甲基(例如2-噻吩甲基)、喹啉甲基(例如3-喹啉甲基)、咪唑甲基(例如2-咪唑甲基)等。
所谓芳烷基是指在上述烷基上上述芳基取代后的基团，能够例示出苄基、苯乙基(例如1-苯乙基)、萘甲基、萘乙基(例如2-萘乙基)等。
所谓酰基是指脂肪族或芳香族酰基，能够举出乙酰基、丙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基等。
所谓取代或未取代的氨基甲酰基是指用在以下表示的取代基单或二取代后的基团，能够举出例如N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基等。
所谓烷氧羰基能够举出例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
所谓卤素是指氟、氯、溴、碘，特别优选氯或溴。
所谓取代或未取代的氨基是指用在以下表示的取代基单或二取代后的基团，能够举出例如甲基氨基、、二甲基氨基等。
上述的各基团被取代时作为其取代基来说，能够举出烷基(例如甲基、乙基)、卤素(氟、氯、溴、碘)、酰基(例如乙酰基、苯甲酰基)、烯基(例如烯丙基)、环烷基(例如环丙基)、芳烷基(例如苄基)、取代或未取代的的氨基(例如甲氨基、二甲基氨基)、羟基、羰基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氰基、羧基、烷氧羰基(例如甲氧羰基)、硝基、酰基氧基(例如乙酰氧基)、取代或未取代的的氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲酰基)、取代或未取代的的氨基甲酰氧基(例如N-乙基氨基甲酰氧基)等。它们在所有可能的位置可以进行一个以上的取代。另外这些取代基如果是会在反应中引起阻碍的基团时，可以在此步反应的前阶段引入保护基后，在反应后的适当阶段进行脱保护。
通式(I)表示的、本发明的起始原料的化合物中的一部分是已知化合物，例如可以按照在国际专利WO96/10019以及特开平6-116242号记载的方法制造。作为在本发明使用的用通式(I)表示的化合物的具体例子，能够举出2-苄氧甲基-4-异丙基咪唑、2-苄氧甲基-4-异丙基-{1-(4-吡啶甲基)}咪唑、2-乙酰氧甲基-4-异丙基-{1-(4-吡啶甲基)}-咪唑、2-苯酰氧甲基-4-异丙基-{1-(4-吡啶甲基)}-咪唑、2-甲氧羰基氧甲基-4-异丙基-{1-(4-吡啶甲基)}咪唑、2-氨基甲酰氧甲基-4-异丙基-{1-(4-吡啶甲基)}-咪唑等。
化合物(II)是使氯气与市售化合物或者按已知的方法制造出的对应的二硫化合物(R4-S)2(通式中R4是取代或未取代的的芳基)进行反应而制造出来。作为二硫化合物来说，能够举出例如双(3，5-二氯苯基)二硫化物、双(4-氯苯基)二硫化物、双(2-二氯苯基)二硫化物、双(4-硝基苯)二硫化物、双(2-硝基苯)二硫化物、双(2，4-二硝基苯)二硫化物、双(4-甲氧苯基)二硫化物、双(4-甲苯基)二硫化物、双(2，4，6-三甲基苯基)二硫化物、二苯基二硫化物等。在生成化合物(II)时，与二硫化物(R4-S)2相对应，使用1～3摩尔氯。反应可以在溶解了所定量的二硫化物的有机溶媒(例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、甲苯等)中导入氯气，于-30℃～60℃下实施。
作为化合物(II)来说，能够举出3，5-二氯苯硫氯化物、4-氯苯硫氯化物、2-氯苯硫氯化物、4-硝基苯硫氯化物、2-硝基苯硫氯化物、2，4-二硝基苯硫氯化物、4-甲氧基苯硫氯化物、4-甲基苯硫氯化物、2，4，6-三甲基苯硫氯化物等。
作为在使化合物(II)与化合物(I)进行反应的时候使用的碱来说，能够举出三乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二异丙基-N-乙基胺、丁基锂、二氮杂二环十一烯等。另外作为溶媒能够举出乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、硝基甲烷、苯、四氢呋喃等。
在进行本发明的反应时，相对于原料化合物(I)，碱使用量为0.1～3当量，优选1～2当量；化合物(II)使用量为1～3当量，优选1～2当量。反应温度在-30℃～60℃，优选在0℃～10℃进行。反应时间在0.5～24小时，优选0.5～3小时。另外，化合物(I)于搅拌下加入化合物(II)，但加入的次序也可以相反。碱可以预先与化合物(I)混合，或者也可以在最后加入。
以下举出实施例详细地说明本发明，但本发明并不仅局限在这些例子中。
在实施例中的略语表示的意义。
Me甲基Ph苯Bn苄基TEA三乙基胺
DMFN，N-二甲基甲酰胺参考例13，5-二氯苯硫氯化物 (2)将双(3，5-二氯苯基)二硫化物15.0g(42.1mmol)溶解于四氯化碳60ml。一边维持-10℃一边将此溶液滴入到吸收了氯气9.0g(126.9mmol)的四氯化碳50ml溶液中。在同温度约20分钟反应成熟后，通入干燥了的氮气，排出过剩的氯气，进一步减压浓缩，得到红色油状物的目的化合物(2)18.6g(定量测定)。1H-NMR(CDCl3-TMS)δ ppm7.32(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝1.8Hz，2H)参考例23，5-二氯苯硫氯化物 (2)将双(3，5-二氯苯基)二硫化物30.0g(84.2mmol)溶解于甲苯90ml。在此溶液中于冰冷条件下约1小时内通入氯气11.9g(167.8mmol)。然后在同温度下通入干燥了的氮气使其冒泡，排出过剩的氯气，得到目的化合物(2)的甲苯溶液(生成率99.7％)。实施例12-苄氧甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1H-咪唑(3)

将用WO96/10019的参考例1得到的2-苄氧甲基-4-异丙基-1H-咪唑(1)550mg(2.4mmol)溶解于三乙基胺360mg(3.6mmol)和乙腈4ml的混合液中。在此溶液中于室温下加入3，5-二氯苯硫氯化物(2)930mg(4.4mmol)。在室温搅拌30分钟后，在此反应混合物中加水1Sml，再加甲苯15ml、萃取。分取甲苯层，将此液用水10ml分2次洗净后，减压下浓缩。在得到的黄色油状物中加入异丙醚10ml，进行析晶、过滤、干燥，得到微黄色结晶的目的化合物(3)800mg。(收率82％)。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm1.22(d，J＝7.2Hz，6H)，3.64(sept，1H)，4.62(s，2H)，4.67(s，2H)，6.92(bs，2H)，7.07(bs，1H)，7.36(s，5H)，9.2(b，1H).实施例22-苄氧甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(5)

将2-苄氧甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑(4)10.0mg(31.1mmol)溶解于甲苯50mg。将此溶液于冰冷下用30分钟滴加到含有3，5-二氯苯硫氯化物(2)8.0g(37.05mmol)的甲苯溶液24.7g中。接着将三乙基胺3.5g(34.6mmol)于冰冷下用1小时滴入，再在同温度下搅拌1.5小时。在此反应混合物中加水25ml，混合之后，分取甲苯层。此甲苯层用水25ml洗净，各洗液水层用甲苯10ml依次逆向萃取。合并甲苯层，减压下浓缩，得油状物，在此中缓慢加入异丙醚50ml，进行析晶、过滤、干燥，得到微黄白色结晶的目的化合物(5)12.6g。收率81.3％。1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(d，J＝7.2Hz，6H)，3.08-3.22(m，1H)，4.52(s，2H)，4.62(s，2H)，5.16(s，2H)，6.65(d，J＝1.8Hz，2H)，6.79(d，J＝6Hz，2H)，7.03(t，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，5H)，8.38(d，J＝6Hz，2H).参考例32-乙酰氧甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(7a)

将化合物(4)20.0g(62.2mmol)悬浮于35％盐酸100ml中，加温至85℃，搅拌1小时。将此反应混合物冷却至室温，加水100ml和甲苯44ml，搅拌。分取水层，用30％氢氧化钠水溶液中和，加醋酸乙酯30ml，搅拌。滤取得到的浆，用冷水洗净，干燥，得到2-羟甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑(6)11.7g。收率81.4％。1H-NMR(CDCl3)δppm1.16(d，J＝7Hz，6H)，2.68-2.89(m，1H)，4.59(s，2H)，5.23(s，2H)，6.51(s，1H)，7.03(d，J＝6Hz，2H)，8.55(d，J＝6Hz，2H).
在由用上述得到的羟基化合物(6)3.49g(15mmol)、二氯甲烷35ml以及三乙基胺1.83g(18mmol)组成的溶液中，于冰冷下将乙酰氯1.32g(17mmol)滴入其中，冰冷下搅拌1小时。在反应液中加水、分液，除去二氯甲烷层，残渣上硅胶柱层析、进行分离(洗脱液醋酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到3.34g的目的化合物(7a)。收率81.1％。1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(d，J＝7Hz，6H)，1.85(s，3H)，2.88-3.05(m，1H)，5.11(s，2H)，5.15(s，2H)，6.64(s，1H)，6.95(d，J＝6Hz，2H)，8.59(d，J＝6Hz，2H).
同样地，用在上述得到的羟基化合物(6)1.16g(5mmol)、二氯甲烷12ml、三乙基胺0.86g(8.5mmol)以及苯甲酰氯1.16g(8.3mmol)，与上述同样地进行反应，得到1.65g的目的化合物(7b)。收率93.2％。(层析洗脱溶媒醋酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(d，J＝7Hz，6H)，2.90-3.10(m，1H)，5.29(s，2H)，5.45(s，2H)，6.74(s，1H)，6.99(d，J＝6Hz，2H)，7.30-7.90(m，5H)，8.55(d，J＝6Hz，2H).
同样地，用在上述得到的羟基化合物(6)1.16g(5mmol)、二氯甲烷12ml、三乙基胺0.76g(7.5mmol)以及氯碳酸甲酯0.70g(7.4mmol)，与上述同样地进行反应，得到目的的甲氧羰基氧化物(7c)0.40g。收率27.6％。1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(d，J＝7Hz，6H)，2.80-3.00(m，1H)，3.70(s，3H)，5.17(s，2H)，5.18(s，2H)，6.64(s，1H)，6.97(d，J＝6Hz，2H)，8.59(d，J＝6Hz，2H).实施例32-乙酰氧甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(8)

在化合物(2)0.97g(4.5mmol)的甲苯溶液1.88g中，冰冷下需要30分钟将化合物(7a)0.87g(3.2mmol)的乙腈溶液4ml滴入。接着需要15分钟将三乙基胺0.46g(4.5mmol)和乙腈0.5ml的溶液滴入，再在冰冷下搅拌2小时。减压下浓缩此反应混合物，得到的残渣用醋酸乙酯萃取。水洗萃取液，减压浓缩。将此残渣通过硅胶/醋酸乙酯的柱色谱层析进行精制，得到目的化合物(8)的结晶1.17g。收率82％。mp133～135℃。1H-NMR(CDCl3-TMS)dppm1.31(d，J＝6Hz，6H)，1.85(s，3H)，3.18-3.30(m，1H)，5.18(s，2H)，5.19(s，2H)6.69(d，J＝2Hz，2H)，6.78(d，J＝6Hz，2H)，7.05(d，J＝2Hz，1H)，8.45(d，J＝6Hz，2H).参考例42-羟甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(9)

将在实施例3得到的化合物(8)0.35g(0.77mmol)悬浮于乙醇3.5ml中，于冰冷下加1N-氢氧化钠0.82ml，搅拌30分钟。减压除去乙醇，残渣用醋酸乙酯萃取，水洗，减压除去醋酸乙酯，得到化合物(9)0.31g。收率96.9％。参考例52-氨基甲酰氧甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(10)

将羟基化合物(6)15.0g(64.9mmol)悬浮于乙腈150ml中，室温下将吸收了无水盐酸5.2g(142.5mmol)的醋酸乙酯42ml溶液滴入。将此混合物在氮气流下冷却至0℃后，将氯磺酰异氰酸酯22.0g(155.4mmol)于冷却下、约45分钟内滴入。此反应混合物于同温下再搅拌1小时后，加水13.5ml和35％盐酸13.5ml，在45℃搅拌1小时。接着，冷却至室温，滴入20％碳酸钠水溶液进行中和。此混合物静置，分液。有机层水洗，水层用醋酸乙酯反相萃取。合并有机层，浓缩成固体。在此残渣中加异丙醚80ml，室温下搅拌1小时。滤取得到的浆液，用异丙醚洗净，干燥，得到目的化合物(10)14.8g(收率83.2％)。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm1.25(d，J＝7Hz，6H)，2.80-3.00(m，1H)，4.95(bs，2H)，5.10(s，2H)，5.20(s，2H)，6.63(s，1H)，6.97(d，J＝5.2Hz，2H)，8.57(d，J＝5Hz，2H).实施例42-氨基甲酰氧甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(11)

将化合物(10)250mg(0.91mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺4ml，于氮气流下冷却至-30℃。在此溶液中将含有化合物(2)77mg(0.36mmol)的甲苯溶液150mg和含有三乙基胺36mg(0.36mmol)的甲苯溶液150mg交互地分别添加4次后，再加入含有化合物(2)77mg(0.36mmol)的甲苯溶液150mg。此反应混合物在-30℃搅拌30分钟后，加醋酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，将目的化合物(11)萃取到醋酸乙酯层。在这个醋酸乙酯层加稀盐酸，把目的化合物转溶于水层，接着，在这个水层加醋酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，转化为中性，再次萃取到醋酸乙酯层。此萃取液用无水硫酸钠脱水，减压下浓缩，得到油状物。在这个油状物中加甲醇0.9ml，成为均一的溶液后，于室温下将水0.7ml用1～2分钟滴下，使其晶析。在室温搅拌30分钟，再在冰冷下搅拌30分钟后，滤取，用50％甲醇水洗净，干燥，得到白色结晶状的目的化合物(11)250mg。收率61％。mp88℃(dec)1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，3.17(sept，1H)，4.53(b，2H)，5.21(s，2H)，5.27(s，2H)，6.69(d，J＝1.6Hz，2H)，6.82(d，J＝5.2Hz，2H)，7.06(t，J＝1.6Hz，1H)，8.46(b，2H).元素分析(C20H20Cl2N4O2S·0.5H2O)计算值(％)C，52.16H，4.61N，12.17S，6.96Cl，15.42实测值(％)C，52.45H，4.72N，11.73S，7.08Cl，14.81化合物11的2HCl盐mp214-222℃(dec)参考例6(I)2，2-二氯-3-甲基丁醛(13)

将异戊醛(12)192g(2.23mol)混合于N，N-二甲基甲酰胺230ml，在60℃以下通入氯气316g(4.46mol)。冷却反应液，加水384ml混合后，进行分层。有机层用碳酸氢钠水溶液350g洗净，各水层用甲苯115ml反相萃取。合并有机层，得到目的化合物(13)的甲苯溶液440g(收率75％)。H-NMR(CDCl3-TMS)δppm1.15(d，6.6Hz，6H)，2.56(sept，6.6Hz，1H)，9.24(s，1H).(II)1，4-二苄氧基-2-丁烯(15)

将四-正丁基铵溴化物3.3g(10mmol)加到48％氢氧化钠127.8g中，一直加热至60℃。在此溶液中加入2-丁烯-1，4-二醇(14)30.0g(340mmol)后，在80±15℃滴加苄基氯94.8g(743mmol)，在同温下再反应2小时。冷却此反应液，加水90ml混合后，进行分液。在有机层加入硫酸酸化的食盐水混合后，用碳酸氢钠水溶液中和，进行分液。接着在有机层中加醋酸乙酯，减压下浓缩，得到油状物质的目的化合物(15)104.5g(定量的)H-NMR(CDCl3-TMS)δppm4.05(d，3.8Hz，2H)，4.48(s，，2H)，5.78(m，2H)，7.31(m，10H).苄氧基乙醛(16)

在上述得到的1，4-二苄氧基-2-丁烯(15)的油状物质104.5g(340mmol)中加入甲醇1458ml，于氮气流下冷却至-60℃。在此溶液中于约-60℃通入臭氧一直到原料消失后，通入氮气，驱除过量的臭氧。接着，于约-60℃时滴加三苯膦107.2g(409mmol)的醋酸乙酯溶液550ml，还原反应中间体。反应液一直加热至室温，减压下除去溶媒，得到含有膦化合物和目的化合物(16)的油状混合物321.6g(定量)。(III)2-苄氧甲基-4-异丙基-1H-咪唑(17)

将在上述(II)得到的苄氧乙醛(16)的油状物质268g(相当于0.57mol)和在上述(I)得到的2，2-二氯-3-甲基丁醛(13)的萃取液183g(相当于0.70mol)混合于乙腈276ml中。往其中加入25％氨水692g(10.2mol)，在约45℃反应8小时。反应液中加甲苯213ml，混合、分液，得到目的化合物(17)的萃取液725g(收率70％)。化合物(17)根据需要，可以从己烷中结晶而分离出来。H-NMR(CDCl3-TMS)δppm1.23(d，6.8Hz，6H)，2.88(sepl，6.8Hz，1H).4.51(s，2H)，4.58(s，2H)，6.65(d，1Hz，1H)，7.1～7.4(m.5H).(IV)4-氯甲基吡啶盐酸盐(19)

4-羟甲基吡啶(18)54.4g(0.50mol)溶解于乙腈202ml中。将此液于50℃以下滴入到亚硫酰氯65.3g(0.55mol)和乙腈109ml的混合液中，再在同温度反应1小时后，一直冷却到室温，得到目的化合物(19)的浆液(定量)。H-NMR(DMSO-TMS)δppm5.09(s，2H)，8.09(d，6.6Hz，2H)，8.94(d，6.6Hz，2H).(V)2-苄氧甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑·二硝酸盐(20)

在上述(III)得到的2-苄氧甲基-4-异丙基-1H-咪唑(17)的萃取液725g(相当于0.40mol)用硫酸水溶液中和，接着加入在上述(IV)得到的4-氯甲基吡啶盐酸盐(19)(相当于0.50mol)的浆液和水，进行混合后，加氢氧化钠调成碱性。将混合液分层，水层用甲苯65ml反相萃取，合并有机层。此有机层一直浓缩至约830ml，加氢氧化钠62.6g，在约40℃反应5小时。反应液与水226ml混合后，分层，水层用甲苯65ml反相萃取，合并有机层。此有机层中加20％硫酸水溶液348g，将目的化合物萃取到水层，分液。有机层用水65ml反相萃取，合并水层。在其中加醋酸乙酯130ml和20％氢氧化钠282g，将目的化合物萃取到有机层，分液。有机层用10％食盐水洗净后，各水层用醋酸乙酯65ml反相萃取，合并有机层。将此浓缩成固体后，加醋酸乙酯523ml和甲醇131ml，溶解，加浓硝酸82.9(0.89mol)，晶析，滤过，干燥，得到微黄白色结晶的目的化合物(20)161.3g。收率90％。mp155℃(dec)。
目的化合物(20)的游离体根据需要可以从异丙醚中结晶分离。
H-NMR(CD30D-TMS)δppm1.34(d，7.0Hz，6H)，3.08(sept，7.0Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.89(s，2H)，5.78(s，2H)，7.16(m，2H)，7.28(m，2H)，7.49(d，1.0Hz，1H)，7.74(d，6.8Hz，2H)，8.67(d，6.8Hz，2H).2-苄氧甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(5)

2-苄氧甲基-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑·二硝酸盐(20)13.9g(31mmol)悬浮于甲苯50ml和水12ml中，加30％氢氧化钠溶液中和。甲苯层用水40ml洗净后，浓缩成固体，接着，使其溶解于甲苯50ml中。将此溶液于冰冷下用30分钟滴入到含有3，5-二氯苯硫氯化物(2)7.9g(37mmol)的甲苯溶液24.7g中。然后向此混合物中于冰冷下用1小时滴入三乙基胺3.5g(34mmol)，再在同温度搅拌2.5小时。在此反应混合物中加水25ml混合后，分取甲苯层。此甲苯层用水25ml进一步烯基，各洗液水用甲苯10ml顺次反相萃取。合并甲苯层，减压下浓缩得到油状物，在此中缓慢地加异丙醚50ml进行晶析，滤过，干燥，得到微黄白色结晶的目的化合物(5)13.0g。收率84％。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(d，J＝7.2Hz，6H)，3.08-3.22(m，1H)，4.52(s，2H)，4.62(s，2H)5.16(s，2H)，6.65(d，J＝1.8Hz，2H)，6.79(d，J＝6Hz，2H)，7.03(t，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，5H)，8.38(d，J＝6Hz，2H).2-羟甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(9)

在化合物(5)中加浓盐酸50ml，于90℃加温2小时后，冷却，加水50ml和甲苯20ml进行混合。分取水层，滴入30％氢氧化钠，进行中和后，加醋酸乙酯50ml，萃取出化合物(9)。醋酸乙酯层用水30ml水洗；水层依次用醋酸乙酯20ml萃取。合并醋酸乙酯层，减压下浓缩得到油状物，在其中缓慢地加入异丙醚50ml，使其晶析。将此浆液于室温下搅拌30分钟，过滤，用异丙醚30ml洗净，干燥，得到化合物(9)的白色结晶10.4g。由化合物(20)的收率82％。2-氨基甲酰氧甲基-5-(3，5-二氯苯硫基)-4-异丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(11)

羟基化合物(9)2.00g(4.9mmol)悬浮于醋酸乙酯20ml中，氮气流下冷却至-30℃。将氯磺酰异氰酸酯1.66g(11.4mmol)于氮气流下-30℃30分钟内滴入，再在同温度下搅拌1小时。在此反应混合物中滴入水2ml，加温至0℃后，再加35％盐酸2ml和甲醇4ml，在40℃搅拌1小时。此混合物在室温冷却，滴入20％碳酸钠水溶液，进行中和。分取有机层，水洗后，浓缩成固体。在此残渣中加入甲醇6ml，溶解后，在室温下加水6ml使其晶析。过滤此浆液，用50％甲醇水6ml洗净，干燥，得到化合物(11)2.06g(收率93.2％)。1H-NMR(CDCl3-TMS)δppm1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，3.17(sept，1H)，4.53(b，2H)，5.21(s，2H)，5.27(s，2H)，6.69(d，J＝1.6Hz，2H)，6.82(d，J＝5.2Hz，2H)，7.06(t，J＝1.6Hz，1H)，8.46(b，2H).元素分析(C20H20Cl2N4O2S·0.5H2O)计算值(％)C，52.16H，4.61N，12.17S，6.96Cl，15.42实测值(％)C，52.45H，4.72N，11.73S，7.08Cl，14.81化合物11的2HCl盐mp214-222℃(dec)实施例5～6与上述实施例同样地进行，合成以下的化合物，设定反应条件。
表1


表2

工业应用可能性本发明提供适合于简便并且廉价地大量合成的，作为抗病毒剂或者爱滋病治疗药有用的咪唑衍生物(III)的制造方法。
权利要求
1.通式(III)表示的化合物的制备方法，其特征在于将用通式(I)表示的化合物，
(式中R1以及R3分别独立是氢原子或有机基团，R2是有机基团)，在碱存在下，同用通式(II)表示的化合物进行反应，R4-S-Hal(II)(式中R4是取代或未取代的芳基，Hal是卤素)，通式(III)为，
(式中R1、R2、R3以及R4与上述意义相同)。
2.权利要求1记载的制备方法，其中的有机基团是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的硫芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷氧羰基、-CH＝NOH、-CH＝NNH2、-A-X(A是-CH2OCH2-或-CH2O-，X是取代或未取代的芳基或-COR5(R5是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基))。
3.权利要求1或2记载的制备方法，其中R1是氢原子或者取代或未取代的杂芳烷基，R2是-A-X(式中A是-CH2OCH2-或-CH2O-，X是取代或未取代的芳基或者-COR5(R5是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的氨基))，R3是取代或未取代的烷基。
4.权利要求1～3中任一项记载的制备方法，其中R1是取代或未取代的吡啶基甲基。
5.权利要求1～4中任一项记载的制备方法，其中通式(II)表示的化合物是3，5-二氯苯硫氯化物。
6.权利要求1～5中任一项记载的制备方法，其中碱是三乙基胺或者N-甲基吗啉。
全文摘要
将用通式(Ⅰ)(式中:R
文档编号A61K31/4164GK1242005SQ97181054
公开日2000年1月19日 申请日期1997年12月19日 优先权日1996年12月26日
发明者羽嶋诚, 保积靖之, 桦木干雄 申请人:盐野义制药株式会社