专利名称：以奎纽普汀和达尔福普汀为主要成分的稳定药物组合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些用于Synercid的奎纽普汀(quinupristine)与达尔福普汀(dalfopristine)的肠胃外给药的稳定药物组合物。
在EP248703专利申请中描述了具有下述通式的普那霉素衍生物Ⅰ
以及它们与具有下述结构的普那霉素衍生物Ⅱ的组合
奎纽普汀，即普那霉素衍生物Ⅰ，和达尔福普汀，即普那霉素衍生物Ⅱ是Synercid的成分
Synercid(奎纽普汀/达尔福普汀)是一种可注射的30/70复合物，其杀菌活性，尤其是对万古霉素有抗药性的病菌的杀菌活性在许多出版物中已有说明[药物治疗年鉴(The Annals ofPharmacotherapy),29,1022-1026(1995)；微生物的抗药性(Microbial Drug resistance),1,223-234(1995)]。
分离的奎纽普汀或达尔福普汀化合物可以以盐的形式溶解。
但是，要溶解一种复合物就会提出许多问题，特别是寻找一种能够适合这些成分中每一种成分的成盐剂的问题。此外，还需要保证该药物组合物具有如此的稳定性，以致开始确定的活性组分的剂量在药物有效期内都是不变的。含有奎纽普汀/达尔福普汀组合的稳定药物组合物的配制、这些溶液和/或由这些溶液制备的冻干制剂的稳定性都提出了严重的实施问题，因此可能使制备可储存的，因而可商品化的含有奎纽普汀/达尔福普汀组合的药品的可能性成为问题。这特别是由于出现了大量的降解杂质。
现在发现了使用至少化学计算量的甲磺酸或盐酸，并且pH在3.5-5之间，能够使含有奎纽普汀/达尔福普汀组合的这些药物组合物稳定。基于甲磺酸或盐酸、pH在3.5-5之间的溶液对进行工业制备来说是足够稳定的，视情况，从这些溶液可得到从商业和/或治疗应用角度看稳定因而可储存的冻干制剂、冻干后重配的溶液和/或稳定冻结溶液。
本发明的稳定药物组合物特别为水溶液，其中含有-达尔福普汀与奎纽普汀；-以加入的达尔福普汀和奎纽普汀总量计为至少化学计算量的甲磺酸或盐酸；-如果必要，过量的甲磺酸或盐酸以将如此制成的溶液的pH调节到3.5-5之间；-任选地，一种等渗剂和/或其他在药学上可接受的添加剂；-调整该溶液浓度的适量的水。
如此得到的溶液的优点是被稳定化了。
按照本发明的另一方案，这些溶液可以采用通常的技术在降低温度后除去水进行冻干。它们可以在注射时用水溶解。按照本发明的另一方案，这些溶液还可以进行冻结。
当得到的组合物被冻干时，这种组合物可以在使用时在相容的和在药学上可接受的任何可注射介质中再制成溶液。有利地，该冻干制剂可以例如用注射制剂用水或用输注溶液(特别是氯化钠或葡萄糖溶液)溶解。当冻结该溶液时(例如冻结袋)，该溶液可在使用时解冻。在其他的情况下，该冻干制剂也可以制成稀溶液(优选地含有20毫克/毫升以下的活性组分)，所述的溶液可保存直到使用。
应当理解本发明还能够适合于其他可溶性普那霉素衍生物。例如，本发明还适合于如在欧洲专利申请EP133097、EP135410、EP191662、EP248703中描述的衍生物。
本发明的稳定药物组合物含有的奎纽普汀/达尔福普汀活性组分的浓度优选地是5-250毫克/毫升，或在冻干制剂的情况下，其比例是5-95％；优选的比例是20-90％。当然更低浓度的稳定药物组合物也是可实施的，在临床上也是可使用的；这些溶液也属于本发明的范围。
酸量是与达尔福普汀和奎纽普汀的量相关的。确定酸量以便具有至少化学计算比例，还为了得到其pH在3.5-5之间的溶液。
按照本发明的优选方案，起始溶液的pH确定在3.5-5之间，优选地是3.5。
按照本发明的另一优选方案，在冻干组合物的情况下，待冻干溶液的pH确定在4.5-5之间。
当本发明稳定的药物组合物含有在药学上可接受的添加剂时，这种添加剂可以选自例如助溶剂、稳定剂、低温保护剂、干燥剂、填料和等渗剂。
作为非限制性实例，助溶剂和增溶剂可以选自聚乙二醇(聚乙二醇300和400)、聚丙二醇、乙醇，以及表面活性剂，例如像吐温80或聚氧亚乙基化衍生物(cremophors)；填料和低温保护剂特别可以选自单糖(例如葡萄糖、甘露糖醇、果糖、山梨糖醇)、二糖(例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖)，或水溶性的聚合物(例如葡聚糖、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶)；稳定剂特别可以选自抗氧化剂等；等渗剂特别可以选自葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、果糖或葡聚糖40和70。当该溶液的pH高时(pH=5或接近于5)，如果希望制备浓溶液，则可取的是选择除氯化钠之外的等渗剂。
本发明的稳定药物组合物更具体地是用于采用肠胃道外途径给药。这些组合物也可以采用口服、眼内、耳内途径给药或采用在皮肤和粘膜上局部涂敷的方法用药。
本发明的稳定药物组合物可以按照如下方法制备将奎纽普汀、达尔福普汀、甲磺酸或盐酸同时或相继地放在水中制成溶液，然后将pH调节到3.5-5之间，和/或添加等渗剂和/或添加其他在药学上可接受的添加剂，如必要的话进行冻干和/或冻结。
按照一种优选方案，本发明的组合物可以按照下述方法制备先将奎纽普汀成分，然后将达尔福普汀成分溶解在用甲磺酸或盐酸酸化的水中，然后如果必要的话，将pH调节到3.5-5之间，和/或添加等渗剂和/或添加其他在药学上可接受的添加剂。如必要的话，对这些组合物进行冻干和/或冻结。
一般地，在0℃至室温，优选地是在低的温度下制备和分装这种溶液，该温度与制备持续时间和pH相关。具体地，在温度低于10℃下操作。
对本发明的稳定药物组合物任选地可以进行灭菌。有利地采用灭菌过滤进行操作。
本发明的稳定药物组合物，可呈液体状、冻干状或冻结状，其具有达到最佳的物理-化学稳定性的优点，因此使保存期足够长，成为可储存的、因此可商品化的药物。
按照本发明的一种优选方案，稳定的药物组合物应当理解是这些组合物-对于冻干制剂，在4℃保存24个月或在20℃保存12个月后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于2.0％，-对于冻干前或冻干后的浓溶液，在0-6℃保存18小时后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于2.0％，-对于冻结组合物，在-20℃保存3个月后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于2.0％，-对于用于输注的稀溶液，在室温下保存6小时或在4℃保存72小时后，主要降解杂质(A和B)中每一种的增加百分数不大于5％。
下面非限制性的实施例说明本发明。
实施例1按如下制备一升125毫克/毫升用甲磺酸(约16.7毫克/毫升)盐化的、pH为4.75的奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)溶液将810克注射制剂用水加入配有冷却站的溶解槽中，在整个制备过程中，都将溶液冷却到0-6℃。添加16.4克甲磺酸，然后相继加入37.5克奎纽普汀，用机械搅拌溶解，和87.5克达尔福普汀，也用机械搅拌溶解。用1N甲磺酸溶液将该溶液的pH调节到4.75。该溶液使用注射制剂用水补充到1升(1030克)。
这种溶液采用灭菌过滤进行灭菌(0.22微米滤膜)，再将这种溶液分装到小瓶[每瓶500毫克奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)]中，然后冻干。[冻结温度-30℃至-50℃；冻结速度约0.5℃/分钟。升华压力0.5毫巴。二次干燥压力(约30微巴)，温度40℃]。
采用反相高效液相色谱法(HPLC)评价冻干制剂或重配溶液在储存过程中的质量和稳定性，该方法能够测定奎纽普汀和达尔福普汀的含量以及降解杂质的含量。
HPLC分析<
采用HPLC分析方法能够以2％的精确度测定奎纽普汀和达尔福普汀含量，降解杂质含量以接近0.1％的精确度测定。
根据上述方法制备了二批(批号1a与批号1b)奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)冻干制剂，每瓶装500毫克活性组分，研究了它们在4℃、2年储存期间内的稳定性。这两批中每一批的稳定性研究结果表明，良好地保持了活性组分含量且降解不多(参见表Ⅰ和Ⅱ)。
用5.0毫升5％葡萄糖溶液再溶解，由这些冻干制剂再配制成奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)溶液。在这些条件下，研究了在60分钟时间内如此制备的浓溶液的稳定性(预混物)，该稳定性对于以后稀释到输液袋中还是特别令人满意的(参见表Ⅲ)。
在用于临床用药的稀释条件下(在250毫升5％葡萄糖溶液的袋中含500毫克奎纽普汀/达尔福普汀(30/70))，在4℃至少72小时的期间内或在25℃6小时的期间内，该制剂保证具有令人满意的稳定性(参见表Ⅳ和Ⅴ)。2年内冻干制剂稳定性结果表Ⅰ在4℃24个月期间内批号1a的稳定性研究
表Ⅱ在4℃24个月期间内批号1b的稳定性研究
由冻干制剂重配的浓溶液的稳定性结果(预混物)表Ⅲ
用于输注的溶液稳定性结果使用如上述所制备的三批冻干制剂(批号1c、批号1d、批号1e)试验了在临床条件下稀释的溶液稳定性(500毫克已冻干的奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)稀释在250毫升5％葡萄糖溶液中)。
表Ⅳ在4℃72小时时间内用于输注的稀溶液的稳定性
表Ⅴ在室温下6小时时间内用于输注的稀溶液的稳定性
<p>实施例2根据下述方案制备用盐酸、或者用甲磺酸盐化的奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)溶液，其pH为4.50将350克注射制剂用水加入溶解烧杯中。在室温下，借助机械搅拌将30.0克奎纽普汀分散在水中。添加1N甲磺酸或盐酸溶液直到溶解，pH达到4.50。借助机械搅拌将70.0克达尔福普汀分散在水中，然后添加1N甲磺酸或盐酸溶液直到溶解，pH达到4.50。进行均化10分钟。
将该溶液用注射制剂用水补充到0.8升(824克)。
根据实施例1中描述的方案冻干这种溶液，能够得到冻干制剂，该制剂在储存过程的稳定性是令人满意的。研究在4℃和在室温(RT)下在储存过程中的稳定性证实这些配方具有良好的稳定性(参见表Ⅵ和Ⅶ)。
表Ⅵ在4℃和在室温下1年期间内基于甲磺酸的冻干制剂的稳定性
表Ⅶ
在4℃和在室温下在6个月期间内基于盐酸的冻干制剂的稳定性<
实施例3根据实施例1或2分别制备125毫克/毫升奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)溶液，通过加入不同量的1N甲磺酸将该溶液调节到不同的pH；这些溶液用于冻干或冻结。用于冻干的溶液的pH固定在4.5-4.8范围内。用于冻结的溶液的pH固定在3.5-4.5范围内。
研究多批冻干制剂的稳定性(在实施例1所描述的溶解活性组分的条件下制备的，但以600毫升的规模进行，在分散活性组分之前加入150毫升水和35-50毫升1N甲磺酸溶液)，表明在4年期间有最佳的稳定性(参见表Ⅷ)。
表Ⅷ在4℃在pH4.3-4.8范围内4年期间内冻干制剂的稳定性
*加入6.5毫升0.5N NaOH调节pH制备这批样品(在下述实施例5的条件下制备的)。
用于冻结的溶液在实施例2的条件下在制备过程中的稳定性(表Ⅸ)
表Ⅸ在溶解活性组分之后、在过滤之后和在冻结之前的分析
>(1)溶解后(2)过滤后(3)冻结之前实施例4根据实施例1制备pH为4.75、125-250毫克/毫升间不同浓度的奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)溶液。使用这些溶液获得500毫克冻干制剂。由于溶解达尔福普汀的时间和调节pH的时间，最浓的溶液(200毫克/毫升和250毫克/毫升)制备得比较慢。研究表明制备过程中的降解没有改变，当溶液浓度增加时，仅仅是将冻干制剂制成溶液的时间增加(参见表Ⅹ)。
表Ⅹ在制备过程中的溶液降解(过滤后和冻干后)将冻干制剂制成溶液的条件<
1)过滤之后的溶液(2)冻干制剂(T12H)实施例5根据实施例1制备125毫克/毫升奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)溶液，其中用不同量的1N甲磺酸(1-9毫升/升)和0.5N氢氧化钠(0-15毫升/升)将pH调节到4.75。
表Ⅺ调节pH的条件(每升溶液)
所制得溶液的稳定性(在3℃研究20小时)没有表明由调节pH条件所带来的差别。
得到的冻干制剂的稳定性表Ⅻ
<p>实施例6制备用甲磺酸或盐酸盐化的奎纽普汀/达尔福普汀(30/70)冻结溶液，该溶液浓度范围是5-20毫克/毫升，pH是3.5-5.0，有如NaCl和葡萄糖之类的等渗剂。可判断以冻结形式储存的溶液稳定性是令人满意的。
(a)将800克注射制剂用水加入配有冷却站的溶解槽中。在制备过程中，将该溶液冷却到温度0-6℃。加入溶解和调节pH所必需量的98％甲磺酸。加入1.5克奎纽普汀并采用机械搅拌将其溶解。加入3.5克达尔福普汀并采用机械搅拌将其溶解。用葡萄糖使该溶液等渗。用0.1N甲磺酸溶液将上述溶液的pH调节到5.0。该溶液用注射制剂用水补充到1升。
表ⅩⅢ在-22℃在3个月期间内(a)中制备的这批样品的稳定性
(b)如上述那样操作，但加入6克奎纽普汀和14克达尔福普汀。加入0.1N甲磺酸溶液将上述溶液的pH调节到3.5。该溶液用注射制剂用水补充到1升。
表ⅩⅣ在-22℃3个月时间内上述(b)中制备的这批样品的稳定性
(c)如上述(a)那样操作，但该溶液用氯化钠进行等渗，并用0.1N甲磺酸溶液将该溶液的pH调节到3.5。使用注射制剂用水将该溶液补充到1升。
表ⅩⅤ在-22℃3个月时间内上述(c)中制备的这批样品的稳定性
(d)如上述(c)那样操作，但使用0.1N盐酸将该溶液的pH调节到5.0。该溶液用注射制剂用水补充到1升。
权利要求
1.以奎纽普汀和达尔福普汀为主要成分的稳定药物组合物，其特征在于该组合物含有至少化学计算量的甲磺酸或盐酸，其特征还在于该组合物的pH在3.5-5范围内。
2.根据权利要求1所述的稳定药物组合物，其特征在于该组合物可被冻干、冻结或呈液态。
3.根据权利要求1或2所述的稳定药物组合物，其特征在于该组合物含有-奎纽普汀和达尔福普汀；-以加入的奎纽普汀和达尔福普汀计，至少化学计算量的甲磺酸或盐酸；-如果必要的话，过量的甲磺酸或盐酸，以将如此得到的溶液的pH调节到3.5-5范围内；-任选地，等渗剂和/或任何其他在药学上可接受的添加剂；-调节该溶液浓度的适量水，其特征还在于在冻干制剂的情况下除去水。
4.根据权利要求3所述的稳定药物组合物，其特征在于奎纽普汀/达尔福普汀活性组分的浓度是5-250毫克/毫升，对于冻干制剂，活性组分的比例是5-95％。
5.根据权利要求4所述的稳定药物组合物，其特征在于在冻干制剂中奎纽普汀/达尔福普汀活性组分的浓度是20-90％。
6.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的稳定药物组合物，其特征在于pH是在3.5-4.5范围内。
7.根据权利要求6所述的稳定药物组合物，其特征在于pH是3.5。
8.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的稳定药物组合物，其特征在于pH是在4.5-5范围内。
9.根据权利要求2所述的冻干或冻结的稳定药物组合物用于制备即用的稳定溶液。
10.根据权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于同时或相继地将奎纽普汀、达尔福普汀、甲磺酸或盐酸溶入水中，然后将其pH调节到3.5-5范围内。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于先将奎纽普汀，然后将达尔福普汀相继地溶入用甲磺酸或盐酸酸化的水中，然后将其pH调节到在3.5-5范围内。
12.根据权利要求10或11所述的用于制备权利要求2药物组合物的方法，其特征在于如果必要的话，得到的溶液再进行冻干和/或冻结。
13.甲磺酸或盐酸在制备权利要求1-8中任一权利要求所述的稳定药物组合物中的应用。
全文摘要
以奎纽普汀/达尔福普汀组合为主要成分的稳定药物组合物,该组合物含有至少化学计算量的甲磺酸或盐酸,其pH在3.5—5范围内。
文档编号A61K31/445GK1233959SQ9719890
公开日1999年11月3日 申请日期1997年11月14日 优先权日1996年11月19日
发明者J－P·博尼尼, G·康拉斯 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司