带有酮基侧链的新羧酸衍生物,它们的制备方法和作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途的制作方法

专利名称：带有酮基侧链的新羧酸衍生物,它们的制备方法和作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸衍生物，它们的制备方法和用途。
内皮缩血管肽(endothelin)是由21种氨基酸组成和由血管内皮合成和释放的肽。内皮缩血管肽存在三种同型，ET-1、ET-2和ET-3。下文的“内皮缩血管肽”或“ET”是指内皮缩血管肽的一种或全部同型。内皮缩血管肽是有效的血管收缩药并对血管紧张具有强烈效果。人们已知血管收缩是由于内皮缩血管肽结合其受体导致的(Nature,332,411-415,1988；FEBS Letters,231,440-444,1988和Biochem.Biophys.Res.Commun.,154,868-875,1988)。
内皮缩血管肽的增加的或不正常释放导致末梢、肾和大脑血管的持续血管收缩，会导致疾病。据文献报导，在许多疾病中包含内皮缩血管肽，这些疾病包括高血压、急性心肌梗死、肺动脉高压症、雷诺氏综合症、大脑血管痉挛、休克、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J.Vascular Med.Biology 2 207(1990),J.Am.Med.Association 264,2868(1990),Nature 344114(1990),N.Engl.J.Med.322,205(1989),N.Engl.J.Med.328,1732(1993),Nephron 66,373(1994),Stroke 25,904(1994),Nature 365,759(1993),J.Mol.Cell.Cardiol.27,A234(1995)；CancerResearch 56,663(1996))。
目前文献描述了内皮缩血管肽受体的至少两种亚型，ETA和ETB受体，(Nature 348,730(1990),Nature 348,732(1990))。因此，抑制内皮缩血管肽与两种受体结合的物质将对抗内皮缩血管肽的生理效果，因而是有价值的药物。
混合内皮缩血管肽受体拮抗药是以大致相等的亲和力结合ETA和ETB受体的那些化合物。当亲和力的商数大于0.05(优选0.1)和小于20(优选10)时，存在大致相等的受体亲和力。
专利申请DE19636046.3描述了混合ETA/ETB受体拮抗药，对于这些化合物，相当于C2-C4-烷基链长度的间隔基团Q(参见式ⅩⅩ)是重要的。 混合的受体拮抗药还可以用间隔基团Q=COCR7R8(参见式Ⅰ)得到。
本发明的目的是识别化合物，它以大致相等的亲和力结合ETA和ETB受体，并且与已知的混合内皮缩血管肽受体拮抗药相比具有更有利的性质。
本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物 其中取代基具有如下含义R1是四唑或如下基团 R是a)基团OR9，其中R9是氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、生理可允许的有机铵离子，例如三C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，它可以被一个或多个如下基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，其中这些基团可带有1-5个卤素原子；苯基，它可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)以氮原子连接的5元杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它可带有1或2个卤素原子或1或2个C1-C4-烷基或1或2个C1-C4-烷氧基，c)基团 其中k是数值0、1和2，p是数值1、2、3和4和R10是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基或苯基，它可被一个或多个，例如1-3个如下基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)基团 其中R11是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，其中这些基团可带有c)中所述的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，它可被1-3个如下基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接Z中所示的CR12得到5-或6-元环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氢、卤素、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基或CR12与CR2或CR3一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，它可以被1或2个C1-C4-烷基取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替，其中至少一个环元X、Y或Z是氮；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷硫基，或CR3连接Z中所示的CR12得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，它们可以被一个或多个如下基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如1-3次取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起；C3-C8-环烷基；R6是C3-C8-环烷基，其中在每种情况下这些基团可以被如下基团单或多取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、羧酰胺、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可以被如下基团一次或多次，例如1-3次取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基团取代卤素、R15、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、羧酰胺、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基或苯基，它可以被如下基团一次或多次，例如1-3次取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；五-或六-元杂芳基，其含有1-3个氮原子和/或硫或氧原子，它可带有1-4个卤素原子和/或1-2个如下基团C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，其中苯基可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R7和R8(它们可以是相同或不同的)是氢、C1-C4-烷基；R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，每个带有一个如下基团羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羧酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W是硫或氧。
在这里和下文中，应用如下定义碱金属是例如锂、钠、钾；碱土金属是例如钙、镁、钡；C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；C1-C4-卤代烷基可以是直链或支链的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-卤代烷氧基可以是直链或支链的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-烯基可以是直链或支链，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直链或支链的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基；C3-C6-烯氧基可以是直链或支链的，例如烯丙氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直链或支链的，例如2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-C4-烷硫基可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基；C1-C4-烷基羰基可以是直链或支链的，例如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基；C1-C4-烷氧羰基可以是直链或支链的，例如甲氧羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或正丁氧基羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链或支链的，例如2-氧代丙-1-基、3-氧代丁-1-基或3-氧代丁-2-基；C1-C8-烷基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；卤素是例如氟、氯、溴、碘。
本发明还涉及可释放式Ⅰ化合物的化合物(称为前药)。
优选的前药是其中在身体的某些腔室，例如在胃、肠、血液、肝中占优势的条件下发生释放的化合物。
化合物Ⅰ和用于制备它们的中间体，例如Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ可含有一个或多个不对称取代的碳原子。这类化合物可作为纯对映体或纯非对映体或它们的混合物存在，优选使用对映体纯化合物作为活性化合物。
本发明还涉及上述羧酸衍生物在制备药物，尤其是制备ETA和ETB受体抑制剂中的用途。本发明的化合物尤其适用作上文定义的混合拮抗药。其中W是硫或氧的式Ⅳ化合物的制备方法可以如WO96/11914所述进行。
在该反应中，后者的酮基作为环缩醛保护，然而，其它的保护基团也是想得到的，例如二甲基缩醛。 式Ⅳ化合物可由对映体纯的式Ⅱ化合物开始，如WO96/11914中所述与式Ⅲ化合物反应得到对映体纯的形式。
此外，式Ⅳ的对映体化合物可通过用合适的对映体纯的碱的经典拆分方法由式Ⅳ的外消旋或非对映体化合物得到。这类合适的碱是例如4-氯苯基乙胺和在WO96/11914中所述的碱。
通式Ⅱ的化合物的制备方法在WO96/11914中描述，而通式Ⅲ化合物是已知的或可以通过一般已知的方法，例如如下方法合成 通式Ⅳ的羧酸衍生物随后可以与通式Ⅴ化合物反应，得到物质Ⅵ。 在式Ⅴ中，R16是卤素或R17-SO2-，其中R17可以是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基。此外，至少一个环单元X、Y或Z是氮。反应优选在惰性溶剂或稀释剂中，加入合适的碱，即使中间体Ⅳ脱质子化的碱在室温到最高溶剂的沸点的温度范围内进行。
以此方式，R1=COOH的类型Ⅵ化合物可由R1=COOH的中间体Ⅳ用两当量合适的碱脱质子，并与通式Ⅴ化合物反应直接制备。该反应同样在惰性溶剂和室温至最高溶剂的沸点的温度范围内进行。
该溶剂或稀释剂的实例是脂族、脂环族和芳香烃，它们可被选择性地氯化，例如己烷、环己烷、石油醚、石油脑、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯、醚，例如异丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二噁烷和四氢呋喃，腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，砜和亚砜，例如二甲基亚砜和环丁砜。
式Ⅴ的化合物是已知的，或在某些情况下可以买到或可以以一般已知的方法制备。
使用的碱可以是碱金属或碱土金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或钾，碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或钾、有机金属化合物，例如丁基锂或碱金属氨化物，例如二异丙基氨基化锂或氨基化锂。
其中取代基具有通式Ⅰ中所示的定义的本发明的化合物可最终通过除去式Ⅵ化合物中的酮基保护基团制备。在乙二醇缩醛的情况下，这可通过酸性水解进行。 此外，通式Ⅰ化合物可以式Ⅶ化合物合成 通式Ⅶ的化合物可随后与格利雅试剂反应得到式Ⅰ化合物 式Ⅰ化合物还可由相应的羧酸，即其中R1是COOH的式Ⅰ化合物开始，首先用习用方法将它们转化为活化形式，例如酰卤、酐或咪唑化物(imida zolide)，然后将其与合适的羟基化合物HOR9反应制备。该反应可在常规溶剂中进行，通常需要加入碱，上述碱是合适的。该两个步骤例如还可通过使羧酸在脱水剂，例如碳化二亚胺存在下与羟基化合物反应而简化。
此外，式Ⅰ化合物还可由相应羧酸的盐，即由其中R1是基团COOM(其中M是碱金属阳离子或当量碱土金属阳离子)的式Ⅰ化合物开始制备。这些盐可与许多式R9-A化合物反应，其中A是常规离核离去基团，例如卤原子，例如氯、溴、碘或选择性地被卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基-或烷基磺酰基，例如甲苯磺酰基和甲磺酰基或其它等价离去基团。带有活性取代基A的式R9-A化合物是已知或可容易地用-般专家知识得到。该反应可在常规溶剂中进行，有利的是加入碱进行，如上所述的碱是合适的。
在某些情况下，在制备本发明的化合物Ⅰ中需要采用通常已知的保护基团技术。例如，如果R6是4-羟基苯基，羟基首先作为苄基醚保护，它随后在反应过程中的合适阶段断裂。
其中R1是四唑的式Ⅰ化合物可如WO96/11914中所述制备。
考虑到生物学效果，通式Ⅰ的羧酸衍生物，无论是纯的对映体和纯的非对映体还是它们的混合物优选是其中取代基具有如下定义的物质R2是氢、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，羟基甲基或CR2连接Z中所示的CR12得到5-或6-元环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氢、氟、三氟甲基或甲基或CR12与CR2或CR3一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，它可被1或2个甲基取代，其中在每种情况下一个亚甲基可被氧或硫取代，例如，-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH=CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；环单元X、Y或Z的至少一个是氮；R3是氢、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基甲基或CR3连接Z中所示的CR12得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，每种基团中可以被如下取代基单至三取代卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团单至三取代卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基在邻位连接在一起；C5-C6-环烷基；R6是C3-C8-环烷基，其中在每种情况下这些基团可以被如下基团单至三取代卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基或苯基，它可被如下基团单至三取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每个可被如下基团单至三取代卤素、R15、氰基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C2-C4-烷基)2、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基或苯基，它可被如下基团单至三取代卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；五-或六-元杂芳基，其含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，它可带有1或2个卤素原子和/或1或2个如下基团C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，对于苯基还可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R7和R8(它们可以是相同或不同的)是氢、C1-C4-烷基；R15是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，每个带有一个如下基团羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羧酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W是硫或氧。
式Ⅰ的尤其优选化合物，无论是纯的对映体或纯的非对映体还是它们的混合物是其中取代基具有如下定义的物质R2是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或CR2连接Z中所示的CR12得到5-或6-元环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氢、氟或甲基或CR12与CR2或CR3一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，其中在每种情况下一个亚甲基可被氧或硫取代，例如，-CH2-CH2-S-、-CH=CH-O-、-CH2-CH2-S-；环单元X、Y或Z的至少一个是氮；R3是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或CR3连接Z中所示的CR12得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，每种基团中可以被如下取代基单至三取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基或苯基，它可被如下基团单至三取代卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基或SO2基团在邻位连接在一起；环己基；R6是环己基，它可以被如下基团单至三取代C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、卤素或苯基，它可被如下基团单至三取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；苯基或萘基，在每种情况可被如下基团单至三取代卤素、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、乙酰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、二氧代亚甲基、二氧代亚乙基或苯基，它可被如下基团单至三取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；R7和R8(它们可以是相同或不同的)是氢、C1-C4-烷基；R15是甲氧基或乙氧基，每个带有一个如下基团羟基、羧基、羧酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W是硫或氧。
本发明的化合物提供了新的治疗药物，它用于治疗高血压、肺动脉高血压、心肌梗死、心胶痛、心律不齐、急性/慢性肾衰竭、慢性心肌机能不全、肾机能不全、大脑血管痉挛、大脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素休克、内毒素引起的器官衰竭、血管内血凝固、血管成形术和旁路手术后的再狭窄、良性前列腺肥大、局部缺血性肾衰竭或高血压和醉酒引起的肾衰竭或高血压、间质性肿瘤的转移和生长、造影剂引起的肾衰竭、胰腺炎、胃肠溃疡。
本发明涉及组合产物，它含有式Ⅰ的内皮缩血管肽受体拮抗药和肾素-血管紧张肽体系的抑制剂。肾素-血管紧张肽体系的抑制剂是肾素抑制剂、血管紧张肽Ⅱ拮抗药和血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。优选式Ⅰ的内皮缩血管肽受体拮抗药与ACE抑制剂的结合。
本发明还涉及式Ⅰ的内皮缩血管肽受体拮抗药与β-阻滞剂的组合。
本发明还涉及式Ⅰ的内皮缩血管肽受体拮抗药与利尿剂的组合。
本发明还涉及式Ⅰ的内皮缩血管肽受体拮抗药与阻断VEGF(血管内皮生长因子)作用的物质的组合。该物质是例如直接针对VEGF的抗体或特异性结合蛋白质或其它能够特异地抑制VEGF释放或受体结合的低分子物质。
上述组合可同时或顺序给药，它们可在单一的药物制剂或在分开的药物制剂中使用。给药方式也可以是不同的，例如内皮缩血管肽受体拮抗药可口服，VEGF抑制剂可肠胃外给药。
这些组合制剂尤其适用于治疗和预防高血压和它的后发病，和用于治疗心肌机能不全。
本发明还涉及下式的结构片段 其中基团R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有如上所述的定义。
该结构片段合适用作内皮缩血管肽受体拮抗药，尤其是混合内皮缩血管肽受体拮抗药的结构组成。
本发明还涉及由共价连接于分子量至少40，优选至少77的基团的下式的结构片段组成的内皮缩血管肽受体拮抗药 其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z具有如上所述的定义。
化合物的良好作用可在如下试验中显示受体结合研究克隆的人体ETA或ETB受体表达的CHO细胞用于结合研究。
膜制备ETA或ETB受体表达的CHO细胞在含有10％胎牛血清(PAA Laboratories GmbH,Linz,No.A15-022)、1mM谷氨酰胺(Gibco No.25030-024)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco,Sigma No.P-0781)的DMEM NUT MIX F12培养基(Gibco,No.21331-020)中生长。48小时后，用PBS洗涤细胞，用含有0.05％胰蛋白酶的PBS在37℃培养5分钟。然后混合物用介质中和，通过以300xg离心收集细胞。
为制备膜，将细胞调节至108细胞/ml缓冲液(50mM tris盐酸盐缓冲液，pH7.4)的浓度，随后用超声波(Branson Sonifier 250,40-70秒/恒定输出20)碎裂。
结合试验为进行ETA和ETB受体结合试验，将膜以每试验混合物50μg蛋白质的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM tris盐酸盐，pH7.4，含有5mMMnCl2,40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，在25℃在试验物质存在或不存在下用25pM[125I]-ET1(ETA受体试验)或25pM[125I]-ET3(ETB受体试验)培养。用10-7M ET1测定非特异性结合。30分钟后，通过在Skatron细胞收集器(Skatron,Lier,Norway)中的GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman,England)过滤分离游离和结合放射配位体，过滤器用含有0.2％BSA的冰冷的tris盐酸盐缓冲液，pH7.4洗涤。用Packard2200 CA液体闪烁计数器定量过滤器上收集的放射活性。
体内ET拮抗药试验体重250-300g的雄性SD大鼠用异戊巴比妥麻醉，人工呼吸，切断迷走神经和刺毁脑脊髓。在颈动脉和颈静脉中插入导管。
向对照动物静脉内给药1μg/kg ET1，引起血压明显上升，持续很长时间。
在ET1给药之前30分钟，试验动物体内静脉注射试验化合物(1ml/kg)。为测定ET拮抗性质，试验动物血压的改变与对照动物的血压相比较。
混合ETA和ETB拮抗药的口服试验
体重250-350g的雄性正常血压大鼠(Sprague Dawley,Janvier)用试验物质口服预处理。80分钟后，动物用尿烷麻醉，在颈动脉(用于测量血压)和颈静脉(用于给药内皮缩血管肽/内皮缩血管肽1)中插入导管。
在稳定时期后，静脉内给药大内皮缩血管肽(20μg/kg，按体积计0.5ml/kg给药)或ET1(0.3μg/kg，按体积计0.5ml/kg给药)。在30分钟内连续记录血压和心率。用曲线下的面积(AUC)计算血压的明显和长久变化。为测定试验物质的拮抗效果，将物质处理的动物的AUC与对照动物的AUC比较。
本发明的化合物可以常规方式口服或非肠道(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)给药，给药还可用蒸汽或喷雾剂通过鼻咽进行。
剂量取决于患者的年龄、症状和体重和给药的方式。通常活性物质的日剂量对于口服给药为约0.5-50mg/kg体重，对于非肠道给药为约0.1-10mg/kg体重。
新化合物可以常规药物给药形式的固体或液体使用，例如片剂、薄膜涂覆的片剂、胶囊、粉剂、粒剂、糖衣片剂、栓剂、溶液、软膏、乳油或喷雾剂。它们以常规方法制备，在此情况下，活性组分可用常规药物辅料，例如片剂粘合剂、填料、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或推进剂(参见H.Sucker等Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology],Thieme-Verlag,Stuttgart,1991)加工。以该方式得到的给药形式通常含有按重量计0.1-90％活性组分。
表Ⅰ中的化合物可类似地或如一般部分所述制备。
结果示于表2中。
表2受体结合数据(Ki数值)
表权利要求
1．式Ⅰ的羧酸衍生物 其中取代基具有如下含义R1是四唑或如下基团 a)基团OR9，其中R9是氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、生理可允许的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、CH2-苯基或苯基，每个可选择性地被取代；b)经氮原子连接的5元杂芳基；c)基团 其中k是数值0、1和2,p是数值1、2、3和4和R10是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基或选择性地取代的苯基；d)基团 其中R11是C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，其中这些基团可带有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，它是选择性地被取代；R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接如下所示的CR12得到5-或6-元环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氢或C1-C4-烷基或CR12与CR2或CR3一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，它可以选择性地被取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基，或CR3连接如上所示的CR12得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，它们可以被选择性地取代；苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起；C3-C8-环烷基，它被选择性地取代；R6是选择性地取代的C3-C8-环烷基；苯基或萘基，它被选择性地取代；五-或六-元杂芳基，其含有1-3个氮原子和/或硫或氧原子，它可带被选择性地取代；R7和R8(它们可以是相同或不同的)是氢、C1-C4-烷基；W是硫或氧。
2．药物制剂，它含有至少一种权利要求1中定义的羧酸衍生物Ⅰ。
3．权利要求1的羧酸衍生物用于治疗疾病的用途。
4．权利要求1中的化合物Ⅰ作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途。
5．权利要求1的羧酸衍生物Ⅰ在制备用于治疗其中发生升高的内皮缩血管肽含量的疾病的药物中的用途。
6．权利要求5的用途，用于治疗慢性心肌机能不全、再狭窄、高血压、肺动脉高血压、急性/慢性肾衰竭、大脑局部缺血、良性前列腺肥大和前列腺癌。
7．一种药物复合制剂，它含有权利要求1的羧酸衍生物和肾素-血管紧张肽体系的抑制剂或混合ACE/中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或β-阻滞剂。
8．式Ⅳ化合物作为合成内皮缩血管肽受体拮抗药的中间体的用途 其中基团R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有权利要求1所述的定义。
9．下式的结构片段作为内皮缩血管肽受体拮抗药的结构组成的用途 其中基团R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有权利要求1所述的定义。
10．下式的结构片段作为内皮缩血管肽受体拮抗药的结构组成的用途 其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z具有权利要求1所述的定义。
11．式Ⅵa化合物 其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y和Z具有权利要求1所述的定义，R18和R19具有如下定义R18和R19，可以相同或不同，是C1-C4-烷基或R18与R19一起形成亚乙基或亚丙基桥，它可选择性地被1-4个甲基取代。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物,其中取代基具有说明书中所述的定义,还涉及它们的制备方法和作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途。
文档编号A61K31/517GK1323298SQ99811981
公开日2001年11月21日 申请日期1999年8月7日 优先权日1998年8月10日
发明者W·安贝格, R·杨森, G·凯特绍, S·赫尔根雷德尔, M·拉沙克, L·翁格尔 申请人:Basf公司