一种含有利奈唑胺的组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种利奈挫胺（Iinezolid)片及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 利奈唑胺，人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰 阳性（G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP)、社区获 得性肺炎（CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI)以及耐万古霉素肠球菌（VRE)感染。
[0003] 利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近 作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起 始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的 合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌 中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的 产生。研宄表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的 基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。
[0004] 利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素 敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺 敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏 感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌（Streptococcuspyogenes，一种A 组茁溶血性链球菌）、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围 为0. 5-4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4-16毫克/升。
[0005] 利奈挫胺是一种多晶型化合物，包括晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV。进口广品 中使用的是II晶型，晶型稳定，但是有专利保护。国内厂家为了避开专利，均使用无专利保 护的IV晶型，但IV晶型在水中的溶解度较小，在水中仅为微溶，同时遇到有机溶剂容易转晶 成II晶型。
[0006] 在制备含有晶型IV的利奈唑胺片过程中容易遇到的问题有：
[0007] 1、利奈唑胺晶型IV易转变为利奈唑胺晶型II，尤其在接触到乙醇、异丙醇或水等 溶剂时更易发生此转变，因此导致片剂不稳定从而产生杂质。药物的不同晶型形态也会影 响药品的生物利用度、安全性等。
[0008] 2、利奈唑胺晶型IV溶解度大大降低，只有II晶型原料溶解度的约20%，制得的片 剂溶出度只有进口片的20-30%。
[0009] 3、性状为棉花状，流动性极差，原辅料很难混匀。
[0010] 4、规格大（600mg)，溶出度差，如果采用亲水辅料大量稀释，则总片重会非常大，月艮 用不便，患者依从性差。
[0011] 由于以上问题的存在，获得晶型稳定、溶出快且片剂脆碎度符合药典要求的利奈 唑胺片相对较难。
[0012] 专利CN200680026281. 1采用粉末直接压片或原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒 再压片等方法制备利奈唑胺片。然而，粉末直接压片虽可防止利奈唑胺接触到溶剂后晶型 转变，但制剂过程中粉尘易飞扬，造成原料浪费、环境污染等问题；更严重的是物料可压性 差，导致裂片、碎片等问题严重，难以得到符合药典要求的片剂。同时，原料加聚维酮后用异 丙醇湿法制粒再压片的方法，制备过程复杂，同时，在制剂过程中物料不可避免地与异丙醇 接触，导致利奈唑胺晶型IV不同程度地转变为晶型II，得到的片剂仍然存在利奈唑胺晶型 不稳定的问题。
[0013] 专利CN 201110207573. 8采用了使用低熔点蜡质材料溶解后与利奈唑胺混匀的 方法。然而，一般来说使用该方法，熔融辅料用量为主药的2倍左右较为合适，因此，比较适 合主药用量较少的处方。而利奈唑胺的规格非常大，达到了 600mg，因此，不适合这种方法。 [0014] 因此，提供一种晶型稳定、溶出度高的利奈唑胺片十分必要。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的是克服现有工艺过程中利奈唑胺容易转变晶型、难混溶、溶解度差 等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、溶出度好、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以 适合工业化大生产。
[0016] 针对上述现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种稳定的、载药量大、体外 快速溶出的IV晶型利奈唑胺组合物，具体的说为片剂及其制备方法。
[0017] 针对利奈唑胺晶型IV易转变为利奈唑胺晶型II，尤其在接触到乙醇、异丙醇或水 等溶剂时更易发生此转变的难题，制粒工艺采用干法制粒，避免了与水、溶剂的接触。
[0018] 针对利奈唑胺晶型IV在制备片剂的过程中难混溶的难题，采用了将利奈唑胺粉 碎，以提高其流动性和与辅料的混匀效果，解决了难混溶的问题。
[0019] 针对本品规格大^OOmg)，要求用较少量辅料解决快速溶出的难题，加入无水枸橼 酸和碳酸氢钠作为泡腾剂，从而从片子内部"爆炸"而根本性地提高其崩解和溶出效果。同 时意外的发现，将碳酸氢钠、无水枸橼酸分为内加部分与外加部分明显的优于单纯内加或 单纯外加，而内加部分与外加部分的比例也非常重要，碳酸氢钠、无水枸橼酸内加/外加大 于4或小于0. 5时，15分钟溶出度不合格。本发明限定了无水枸橼酸和碳酸氢钠内加与外 加的比例，取得了意想不到的效果。
[0020] 本发明提供了一种利奈唑胺的药物组合物，由利奈唑胺、十二烷基硫酸钠、共聚维 酮、淀粉乳糖、交聚维酮、无水枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、二氧化硅组成；
[0021] 以质量计，其中利奈唑胺为100份，十二烷基硫酸钠为1.3-8. 3份，共聚维酮为 1. 7-26. 7份，淀粉乳糖为1. 7-33. 3份，交聚维酮为，4. 2-23. 3份，无水枸橼酸为1. 7-26. 7 份，碳酸氢钠为1. 7-26. 7份，硬脂酸镁为0. 3-2. 5份，二氧化硅为0. 3-16. 7份；
[0022] 其中交聚维酮内加部分/外加部分为0. 2-5. 0 ;
[0023]