医药组合物或组合剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请为申请号200980102668. 4、申请日为2009年1月13日、发明名称"医药组 合物或组合剂"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及含有含嵌段共聚物与顺铂（cisplatin)的配位化合物与盐酸吉西他 滨（gemcitabine hydrochloride)而成的，或组合而成的癌症治疗用的医药组合物或组合 剂。
【背景技术】
[0003] 目前，癌症是最大的死亡病因。然而，不仅外科手术、放射线疗法等多种治疗法研 宄仍不能战胜癌症，而且现有的许多研宄需花大量费用与时间来进行。
[0004] 其中，化疗是大的支柱之一，对多种抗癌剂进行了研宄?开发。例如，作为癌症的 化疗药剂，已知有烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、植物生物碱等各种抗癌剂。
[0005] 盐酸吉西他滨[i a铲-少（注册商标）]是属于代谢拮抗剂的氟化嘧啶类抗癌 剂，已知在细胞内被代谢，形成活性型核苷的二磷酸化物及三磷酸化物，通过这些直接地及 间接地阻碍DNA的合成而显示杀细胞的作用。盐酸吉西他滨在日本认可用于胰脏癌、非小 细胞肺癌、胆道癌的治疗，而在其他国家认可用于乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌及宫颈癌的治疗。
[0006] 另外，近年来，向投与的药物与生物体内的药物发生作用的特异部位，控制时间与 量进行传送，达到效果的增强或副作用的降低的技术，即药物传输系统（DDS)的研宄盛行。 作为DDS的具体手段，可以采用核糖体、乳胶、或以纳米棒索具等作为药物运送体的方法； 高分子合成聚合物胶束等高分子运送体包含药物的方法；或者，合成高分子或天然多糖类 共结合药物的方法等。
[0007] 这些方法中，W002/26241A1公开了含聚（乙二醇）-聚（谷氨酸）的嵌段共 聚物的羧基阴离子上配位结合了顺铂的配位化合物。该配位化合物在水性介质中形 成高分子胶束，在动物实验中，可以降低来自顺铂的肾毒性已有公开[Br J Cancer 19 93 (6) 678-87 (2005)]，现处于临床试验阶段。
[0008] 然而，尽管对各种抗癌剂进行了研宄开发，但仍然未能战胜癌症，采用抗癌剂单剂 进行治疗，由于其对正常细胞的强毒性，故给药量有个限度，为除了一部分癌症，从有效及 副作用的观点考虑，未必是充分的。因此，各种抗癌剂组合的并用疗法正在积极尝试。例如， A.EBergman et al，Clin. Cancer Res，2 (1996) 521-530,报告了盐酸吉西他滨与顺铂的并 用效果。
【发明内容】
[0009] 本发明是为了减轻作为现有的化疗法的问题点的副作用，发挥更高的疗效而提出 的。
[0010] 因此，本发明包含下列方案。
[0011] [1]医药组合物或组合剂，其中，作为有效成分含有：
[0012] (a)含下述I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物：
[0013]
【主权项】
1. 医药组合物或组合剂，其中，作为有效成分含有： (a) 含下述I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物：
上述式I及II中，&独立地表示氢原子或、官能基或也可由取代基取代的烷基，A独立 地表示NH、CO、R5 (CH2)pR6或直接键，其中R5表示 0、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH 或C00,R6表示NH或C0,以及p为1~6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳 烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40~450的整数，以及n独 立地表示20~80的整数；和， (b) 盐酸吉西他滨。
2. 按照权利要求1中所述的医药组合物或组合剂，其中，上述嵌段共聚物为式I，1?2为 氢原子或碱金属。
3. 按照权利要求1中所述的医药组合物或组合剂，其用于选自肺癌、前列腺癌、胰脏 癌、大肠癌及乳腺癌构成的组的癌症的治疗。
4. 癌症治疗用药品盒，其是含有权利要求1~3中任何一项所述的医药组合剂的癌症 治疗用药品盒，包括以下（i)~（iii)而成： (i)含有I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物的至少1种； (ii)盐酸吉西他滨；以及 (iii)根据癌的种类，同时或连续地给药（以一定间隔依次给患者给药）地进行指示的 给药程序说明书。
【专利摘要】本发明涉及医药组合物或组合剂，作为有效成分含有：含(a)下述I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂构成的配位化合物：(上述式I或Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或由取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，在这里R5表示O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6表示NH或CO，以及p表示1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40～450的整数，以及n独立地表示20～80的整数)；以及，(b)盐酸吉西他滨。
【IPC分类】A61P35-00, A61K33-24, A61K31-7068, A61K47-48
【公开号】CN104689336
【申请号】CN201510086408
【发明人】原田充训, I.博比, 清水隆
【申请人】那野伽利阿株式会社
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2009年1月13日
【公告号】CA2713571A1, CA2713571C, CN101969963A, EP2236145A1, EP2236145A4, EP2236145B1, US8436044, US20100310497, USRE45471, WO2009096245A1, WO2009096245A9