用于形成三维支架的生物可吸收性陶瓷组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请要求2012年9月6日提交的美国临时申请序列61/697,356和2013 年3月14日提交的美国临时申请序列61/781,638的优先权，上述专利的全文公开在此以 引用方式并入。
技术领域
[0003] 本公开涉及形成用于骨扩增的三维支架的生物可吸收性陶瓷组合物。
【背景技术】
[0004] 合成陶瓷组合物已被熟知用于骨修复和骨间隙填充手术。陶瓷颗粒已被广泛用于 此类手术。使用陶瓷颗粒诸如磷酸钙颗粒的一个有益效果是，一旦它们被包装放置在骨间 隙中，便在颗粒与新的骨细胞之间建立孔隙的互连网络从而允许液体渗透，并且新的骨细 胞可附接于颗粒的表面并且开始重塑和重吸收。使用陶瓷颗粒的一个缺点是与粒状混合物 的非粘性性质相关联的迀移问题。
[0005] 合成陶瓷粘固剂也已被广泛用于骨修复和骨间隙填充手术。通常，陶瓷粘固剂由 基于硫酸钙和/或磷酸钙的粉末构成，该粉末可被混合到糊剂中并且被注入以在原位设定 成或者可另选地预制成期望的形状并且然后放置在体内。使用陶瓷粘固剂的一个优点是陶 瓷材料的相对高的体积可被置于骨间隙空间中。另外，一旦已被设定，粘固剂便具有从植入 位点迀移的非常低的发生率。使用陶瓷粘固剂的一个缺点是，在植入时几乎无孔隙率，这避 免了流体和新的骨细胞渗入到粘固剂构建体中，并且另外陶瓷粘固剂不为骨重塑提供最佳 的骨传导支架。
[0006] 例如，美国专利申请公开2010/0249794描述了包含半水硫酸钙（CSH)、磷酸一钙 一水合物（MCPM)粉末和β-磷酸三钙（β-TCP)粉末的粘固剂系统，其在与水性溶液混合 时形成可注射的骨移植替代粘固剂。然而，由于细粉的高百分比，当该系统被设置为体内粘 固剂时，所述粘固剂不同时提供三维多孔结构。多孔结构仅仅在硫酸钙二水合物（CSD)重 吸收时来发展。
[0007] 已经尝试将陶瓷颗粒和陶瓷粘固剂两者组合为骨间隙填料。例如，美国专利No 7, 754, 246描述了陶瓷粘固剂和磷酸钙颗粒的整体混合物，其在与水性溶液混合时可设定 为具有颗粒的无孔整体结构用作"网状框架"。该混合物可完成为期望的体外形状并且随后 植入，或混合成糊剂并且注入/植入使得混合物可体内设置。在任一种情况下，在植入时没 有多孔网络，直到硫酸钙开始重吸收。另外，相对于被植入其中的总体骨间隙空间，粘固剂 对颗粒的相对高的百分比导致磷酸钙颗粒的低百分比。这呈现了用于新骨生长和重塑的骨 传导支架搭建的欠佳条件。
【发明内容】
[0008] 本公开描述了包括多个生物相容性陶瓷颗粒的生物可吸收性陶瓷组合物，颗粒中 的每个具有多个含钙粒子的涂层，粒子的至少一部分被结合到颗粒中每个的外表面的至少 一部分，其中生物可吸收性陶瓷组合物在干燥状态下是可流动的。根据一个实施例，含钙 粒子是硫酸钙粒子，在另一个实施例中，它们是磷酸钙粒子，并且在某些实施例中，粒子可 以是两者的共混物或组合物。本公开的生物相容性陶瓷颗粒可包括磷酸钙颗粒、硫酸钙颗 粒、生物玻璃颗粒和其他基于硅酸盐的生物相容性陶瓷颗粒，以及它们的共混物和混合物。 粒子、颗粒或两者还可包括另外的元素诸如硅、镁、锶、锌以及它们的混合物和衍生物，其可 通过化学取代或加成或结合金属氧化物或包含该元素的盐或两者而与颗粒、粒子或两者混 合。在一个实施例中，本公开的涂层可包括单个涂层，或者另选地可包括多个涂层例如至少 两个涂层，并且在某些实施例中，包括三个或更多个涂层，例如多至约5个涂层。
[0009] 本公开还描述了制造生物相容性陶瓷组合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0010] 混合多个含钙粒子和多个生物相容性陶瓷颗粒；
[0011] 使含钙粒子和生物相容性陶瓷颗粒与含水介质反应；
[0012] 在多个颗粒中每个的外表面的至少一部分上形成钙粒子涂层，以便形成包含多个 带涂层颗粒的组合物，所述涂层被结合到外表面；以及
[0013] 使带涂层颗粒脱水。
[0014] 根据一个实施例，脱水的过程是部分脱水。根据另一个实施例，脱水的步骤是冻干 步骤。根据另一个实施例，脱水步骤是包括高压消毒和冻干的多步方法。根据另一个实施 例，脱水的步骤能够控制涂层的反应性程度，使得涂层的至少一部分对于后续的液压式粘 固剂反应是反应性的。根据一个实施例，反应性的涂层部分是α-磷酸三钙（a-TCP)。根 据另一个实施例，反应性的涂层部分是半水硫酸钙。
[0015] 在实施例中，在含钙粒子包括硫酸钙粒子的情况下，通常该粒子以半水化合物形 式如半水硫酸钙（CHS)引入到混合步骤中。在含水介质存在下，半水化合物将反应以形成 二水合物如二水硫酸钙（CSD)，使得所得的涂层将主要包含CSD。在脱水步骤期间，从CSD 回到反应性CSH的转换可与排水一起发生。该转换可根据需要通过脱水步骤来控制，以允 许涂层的至少一部分具有期望水平的CHS转换。这可允许涂层以CSH的形式对于后续的液 压式粘结性反应具有反应性属性。
[0016] 在含钙粒子包括硫酸钙粒子的实施例中，某些磷酸钙组合物可被包括，其将以多 步反应性过程进行反应，得到形成涂层的固化的最终稳定的磷灰石组合物。在脱水步骤期 间，脱水可被控制，其中磷酸钙组合物的至少一部分未完全固化成稳定的磷灰石组合物，使 得磷酸钙组合物对于后续的液压式反应是反应性的。根据优选的实施例，反应性的涂层的 至少一部分是a -TCP。
[0017] 本公开另外描述了用于修复骨缺陷的三维生物可吸收性陶瓷支架，其中支架由 多个生物相容性陶瓷颗粒形成，颗粒中的每个具有多个含钙粒子的涂层，粒子的至少一部 分被结合到颗粒中每个的外表面的至少一部分，其中多个颗粒将三维支架限定在植入位点 处，并且其中在位点处植入时，支架在相邻颗粒的外壁间限定互连的孔隙网络。根据一个实 施例，支架还可包括接合剂，该接合剂维持多个颗粒在植入位点内彼此相邻。根据一个实施 例，接合剂可以是粘固剂粉末，并且根据另一个实施例，接合剂可以是凝胶或水凝胶。根据 另一个实施例，支架可附加包括活性剂，例如有利于或促进新骨生长的药剂，诸如骨诱导或 成骨组合物。在某些实施例中，支架还可包括递送流体，其将支架维持在适用于注入和/或 手动成形或操纵的可流动稠度。在某些实施例中，递送流体是非水性介质。
[0018] 本公开还描述了形成用于骨修复的三维生物可吸收陶瓷支架的方法，该方法包括 以下步骤：
[0019] 将如本文所述的生物可吸收性陶瓷组合物植入到位点；
[0020] 使组合物与接合剂接触；以及
[0021] 形成三维生物可吸收性陶瓷支架，其在陶瓷组合物的相邻颗粒的外壁间具有互连 的孔隙网络。
[0022] 根据一个实施例，支架在接合剂接触之前被植入到位点。根据另一个实施例，支架 在植入步骤之前与接合剂接触。根据另一个实施例，方法还可包括与活性剂接触。根据一 个实施例，植入的步骤可包括将生物相容性陶瓷组合物注入到位点，其中生物相容性陶瓷 组合物包括递送流体。根据另一个实施例，植入的步骤可包括手动植入生物相容性陶瓷组 合物，其中生物相容性陶瓷组合物包括递送流体。
[0023] 所得的支架是骨传导的，并且其具有由带涂层颗粒的壁限定的互连孔隙网络，该 网络在植入时为骨细胞提供通道以渗透到各处，并且其促进骨的向内生长。
【附图说明】
[0024] 图1是与CaP粉末混合物混合的本公开的带涂层颗粒相对不带涂层的颗粒的测量 的压痕力的图形表示。
【具体实施方式】
[0025] 在该文档中参考的全部出版物、专利和专利文献以引用方式将其全部内容并入本 文，如同以引用方式单个并入。在表达值的范围时，另一实施例包括从所述一个特定值和/ 或到另一特定值。相似地，当前面用"约"将值表示为近似值时，应当理解，该值的具体值构 成了另一个实施例。所有范围均可被包括并进行组合。此外，在提到以范围形式表述的值 时，包括该范围内的每一值。还应当理解