取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用图
【专利说明】取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
[0001] 与有关申请的交叉引用
[0002] 本文要求2012年9月20日提交的U. S.临时专利申请No. 61/703, 368的提交日 的权益。前述申请的全部公开通过援引并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及化合物，用于它们制备的方法，和包括它们的组合物。本发明还提供用 于治疗细胞增殖障碍包括但不限于癌症的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 细胞增殖障碍比如癌症属于发达国家中最常见的死因。即时如此，许多细胞增殖 障碍没有可获得的治愈方法或者很少（如果具有）的治疗选择来减缓疾病进展。对于存在 治疗的细胞增殖疾病，不希望的副作用和有限的效力常常给使用所述治疗带来问题。在可 获得的治疗选择可能不明显地延长寿命但对剩余时间的品质具有确定不良作用时尤其如 此。从而，为细胞增殖障碍和尤其是癌症鉴定新的有效药物是医学研宄的长期焦点。 发明概要
[0006] 已发现某些化合物和组合物可用于治疗癌症和其它细胞增殖障碍。本发明的生物 学活性化合物是取代的烷基二芳基衍生物及其有关的衍生物。
[0007] 本文提供式I化合物或其盐：
[0008] Q2-X-Y-CHR3-CHR4-Q ia)
[0009] 其中：
[0010] Q1选自取代的或未经取代的芳基和取代的或未经取代的杂芳基，其中多至5个取 代基选自：
[0011] 氟；氯；溴；硝基；-NRltlR11;芳酰基氨基；氰基；羧基；羧酰胺基；三氟甲基；-O-R ltl; (-R6)-(CH2)n-C00R 7]z;和 C「C1Q饱和或不饱和的、直链或支 化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地 用-N (-&)-、-0-或-S-替换；
[0012] Q2选自取代的或未经取代的芳基和取代的或未经取代的杂芳基，其中多至5个取 代基选自：
[0013] 氟；氯；溴；硝基；-NRltlR11;芳酰基氨基；氰基；羧基；羧酰胺基；三氟甲 基；-O-SO 2-OH ;-0-P( = 0) (OR8) 2;-〇-R10; [-N (-R9) - (CH2)m-C (-R5) (-R6)-(CH2) n-C00R7]zjP C1-C ltl饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基 团的至少一个碳原子任选地用-N (-R1)-、-0-或-S-替换；
[0014] 其中％和Q2中至少一个用除未经取代的苯基以外的取代基取代；
[0015] X 选自-S-，-S ( = 0) -，-S ( = 0) 2_，-CH (R2) -，-C ( = 0)-，和-N (-R1-)-;
[0016] Y 选自-NH^)-，-C( = 0)-，-S-，-S( = 0)-和-S( = 0)2_ ;
[0017] 札和R 2各自独立地选自H ;和C「C1(l饱和或不饱和的、直链或支化的、 环状或无环的手性或非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地 用-N (-&)-、-0-或-S-替换；
[0018] 馬和1?4各自独立地选自H ;C ^Cltl饱和或不饱和的、直链或支化的、无环的手性或 非手性烃基基团，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R 1)-、-0-或-S-替换；和 C1-Cltl饱和或不饱和的、直链或支化的、环状的手性或非手性烃基基团；
[0019] 或
[0020] 馬和R 4可以组合以形成饱和或不饱和的具有3至4个碳原子的碳环，其中 一个或多个碳原子任选地用-W-R 1)-或-S-替换以形成杂环，或者馬和R 4可以组合 以形成饱和或不饱和的具有5至6个碳原子的碳环，其中一个或多个碳原子任选地 用-N (-&)-、-0_ 或-S-替换；
[0021] 或
[0022] R4和Q 2可以组合以形成碳环；
[0023] 1?5和1?6各自独立地选自H ;卤代；和(^-(：1(|饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或 无环的手性或非手性烃基基团，任选用下述中的一个或多个取代：卤素，C 1-C4烷基，C 氧基，羟基，羧基，羧酰胺基，氨基，（C1-C 6)烷基，（C1-C6)二烷基氨基，或酰基氨基；
[0024] 或
[0025] RjP R 6可以组合以形成饱和或不饱和的具有3至6个碳原子的碳环，其中一个或 多个碳原子任选地用-N (-R1) _、-0-或-S-替换；
[0026] R7选自H W1-Cltl饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性或非手性烃基 基团；和形成盐的无机阳离子或有机阳离子；
[0027] 馬各自独立地选自H和（C rC7)烃基；
[0028] R9选自 H 和-(CH 2) m_C (-R5) (-R6) - (CH2) n-C00R7;
[0029] Rltl选自H，支化的或未支化的（C ^C6)烷基，和（C2-C8)酰基；
[0030] R11选自H，支化的或未支化的（C ^C6)烷基，和（C2-C8)酰基；
[0031] m和n各自独立地是0-2 ;
[0032] z 是 1-2 ;
[0033] 条件是如果Q1用羟基或(：^Cltl饱和或不饱和的、直链或支化的、环状或无环的手性 或非手性烃基基团取代，其中烃基基团的至少一个碳原子任选地用-N(-R 1)或-S-替 换，那么Q2不能在2-位被溴取代；和
[0034] 条件是如果 X 是-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2_，那么 Y 是-N (-R1) _。
[0035] 本公开还提供药物组合物，包含药学上可接受的载体和式I化合物或其药学上可 接受的盐。
[0036] 本公开还提供治疗罹患细胞增殖障碍的个体的方法，包括向个体给药有效量的至 少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0037] 在特别的实施方式中，细胞增殖障碍选自癌症，恶性和良性肿瘤，血管增殖障碍， 自身免疫障碍，和纤维化障碍。
[0038] 在特别的实施方式中，细胞增殖障碍选自新生儿血管瘤病，继发性进行性多发性 硬化，动脉粥样硬化，神经纤维瘤病，节细胞性神经瘤病，瘢痕疙瘩形成，骨佩吉特病，乳腺 的纤维囊性疾病，子宫肌瘤，阴茎硬结症，迪皮特朗病，再狭窄，良性增殖性乳腺疾病，良性 前列腺增生，X连接性淋巴细胞增殖障碍，移植后淋巴细胞增殖障碍，黄斑变性，视网膜病， 增殖性玻璃体视网膜病，非癌性淋巴细胞增殖障碍，和癌症。
[0039] 在特别的实施方式中，细胞增殖障碍是癌症。在某些实施方式中，癌症选自卵巢 癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌，肺癌，肾癌；结直肠癌；皮肤癌；脑癌；白血病，包括 急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴样白血病和慢性淋巴样白血病。
[0040] 本公开还提供在患癌症的个体中诱导癌细胞的细胞凋亡的方法，包括向个体给药 有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0041] 在某些实施方式中，癌细胞肿瘤细胞。在特别的实施方式中，肿瘤细胞选自卵巢， 宫颈，乳腺，前列腺，睾丸，肺，肾，结直肠，皮肤和脑肿瘤细胞。
[0042] 在某些实施方式中，本发明是式I化合物或其盐，用于医疗中。在其它实施方式 中，本发明是式I化合物或其盐，用于治疗细胞增殖障碍。在其它实施方式中，本发明提供 根据式I的化合物或其盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗细胞增殖障碍。本发明 还提供用于治疗细胞增殖障碍的药物，含有式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0043] 如在本发明中关于公开物质和方法的组合的预想，在本发明实施方式的一个方面 中包括本文公开的组分和/或步骤。在又一方面，本发明的实施方式基本上由本文公开的 组分和/或步骤组成。在又一方面，本发明的实施方式由本文公开的组分和/或步骤组成。
[0044] 发明详述
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