改进的分析物传感器及其制造和使用方法【专利说明】[0001]本申请是申请日为2010年2月26日的题为"改进的分析物传感器及其制造和使用方法"的中国专利申请No.201080018303.6的分案申请[0002]优先权[0003]本申请要求以下美国临时申请的优先权：2009年2月26日提交的题为"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/155,889;2009年2月26日提交的题为"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/155,891;2009年2月26日提交的题为"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/155,893;2009年3月31日提交的题为"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/165,499;2009年8月31日提交的题为"AnalyteMeasurementSensorsandMethodsforFabricatingtheSame"的No.61/238,461;和2009年12月29日提交的题为''ImplantableAnalyteSensorsforUsewithContinuousAnalyteMeasurementSystemsandMethodsforPackagingtheSensors"的No.61/290,847,上述每件申请的公开内容出于所有目的以其整体通过引用而并入本文中。
技术领域：
[0004]本发明涉及分析物传感器及其制造和使用方法。【
背景技术：
】[0005]持续的葡萄糖监测（CGM)系统通常提供所监测受验者葡萄糖水平的综合状况。此种系统对诊断为1型或2型糖尿病的患者的益处是明显的。市售CGM系统通常使用经皮或透皮设置一段时间的葡萄糖传感器，该时间为几天至大约一周，在该段时间内监测实时葡萄糖信息并将其提供给患者以便他们采取任何必要的纠正措施来达到控制潜在的葡萄糖偏移的目的。典型的葡萄糖传感器是成批或批量制造的，并在每次使用（预期的3天、5天或规定的某些其它时间段）后弃去而用新传感器替换。[0006]此外，现有的CGM系统要求定期校准葡萄糖传感器，这需要执行针刺手指的试验从而确定血糖浓度和利用确定的浓度信息定期校准该传感器。需要利用校准来补偿所制造传感器之间的灵敏度变化性，尤其是传感器随时间的稳定性漂移。除了与频繁的体外血糖测试有关的真实的和感受到的疼痛之外，传感器校准还给患者造成了很大的不便。[0007]因此，期望提供用于连续分析物监测系统中的体内传感器，其在体内使用期间不要求用户或该系统进行任何的传感器校准。【
发明内容】[0008]本发明提供了改进的体内分析物传感器、制造该改进的传感器的方法、和使用该改进的传感器的方法。实施方式包括体内分析物监测装置，例如，葡萄糖监测装置；提供分析物监测装置的方法、系统、制造工艺、以及制造后工艺（postmanufacturingprocess)如制造后储存工艺，在将该装置设置于用户体内后不要求用户进行校准。[0009]提供了装置和方法的实施方式，其在该装置的使用寿命内所表现出的稳定性分布(stabilityprofiles)和/或灵敏度分布（sensitivityprofiles)的变化不大于临床显著量，和/或其具有可预测的（predictable)稳定性分布和/或灵敏度。[0010]实施方式包括制造工艺（或多种制造工艺）。例如，实施方式包括校准系数或参数，如装置灵敏度，该校准系数或参数是在一个或多个分析物传感器批号制造期间（例如，凭经验、统计学或理论上）确定的并被指定给这一个或多个批号，例如记录在所制造的一个或多个传感器批号的存储器或合适的存储装置中（和/或以批号本身的形式编码在传感器上）。当将该传感器设置在用户体内用于监测有效分析物时，该装置利用该校准系数使该传感器符合标准值，包括使由该传感器在间质液中获得的分析物数据（例如，从该传感器获得并以安培测得的电流信号）符合血糖数据（例如，单位为mg/dL)。例如，实施方式包括来自相同和/或不同批号的传感器，该传感器被指定并使用相同的校准系数，该校准系数是在制造给定传感器批号（或多个批号）之前，例如利用来自前面批号（或多个批号）的历史数据确定的。[0011]实施方式包括传感器批号和来自该传感器批号的传感器，其中来自相同和/或不同制造批号的传感器被指定并使用相同的校准系数，该校准系数基本上是在制造给定批号中的一个或多个批号（包括所有批号）的同时确定的，例如相对于制造实时确定。[0012]实施方式包括传感器批号内和/或传感器批号间的传感器灵敏度变化系数（变异系数，CV)极低的传感器制造批号。例如，CV低至约5%或更低，例如低至约3%或更低，例如低至约2%或更低，例如低至约1%或更低。在某些实施方式中，该极其低的CV至少通过一个或多个稳健（robust)的制造工艺实现。[0013]无用户校准分析物监测装置和方法也包括在传感器使用寿命期间在给定用户体内具有极高的传感器稳定性的实施方式。例如，在传感器使用寿命内，该传感器在用户体内的稳定性分布变化不大于临床显著量和/或统计显著量。例如，稳定性变化可以不大于约5%或更小，例如，低至约3%或更小，例如，低至约2%或更小，例如，低至约1%或更小。[0014]如上所述，实施方式包括生产批号内和/或生产批号间的通量限制膜厚度变化性(变异性）极低/精密度极高的体内分析物监测装置。制造技术和工艺提供了可再现的传感器工作电极有效感测区域，该区域具有受控的基本均匀的膜厚度，以便在所制造的传感器批号或批次当中传感器之间灵敏度的变化系数（CV)达到约5%或更低，例如3%或更低，例如约2%或更低，例如约1%或更低。[0015]实施方式包括体内制造技术和工艺，例如，其提供了对传感器工作电极区域和/或膜厚度的控制，例如，从而跨越制造批号或批次控制传感器灵敏度。因为工作电极表面(例如，有效感测区域）上的葡萄糖浓度与膜厚度成正比，并且灵敏度与工作电极区域（面积）成正比，所以，通过选择性地精确控制膜厚度和传感器工作电极区域（例如，有效区域），可以制造不要求用户或CGM系统进行任何校准的传感器。[0016]另外，本发明公开内容内容的进一步方面，当设置或布置在体内时，分析物传感器的葡萄糖限制膜提供了生物相容性，以便将任何潜在的生物污垢（biofouling)或可疑的生物污垢减到最少，并且使这些污垢不对传感器体内稳定性产生不利影响以致于需要体内校准。例如，该分析物传感器在一个实施方式中，在传感器感测时间段（例如，3天、5天、7天、14天或更长）内表现出的体内传感器灵敏度稳定性变化为约2%~约3%或更小，例如，约1%~约2%或更小，或者在进一步的方面，表现出小于约1%的变化，这在体内使用期间不需要基于用户或系统的校准。[0017]实施方式包括可再现的分析物传感器有效区域，其中感测化学提供在传感器工作电极上。该工作区域大小可以为约〇?Olmm2~约I.5mm2或更小，例如，约0?0025mm2~约I.Omm2或更小，或例如，约0?05mm2~约0?Imm2或更小。实施方式也包括带有空隙或孔的可再现的传感器有效区域。有效区域空隙/孔的大小可以为约0.Olmm2~约I.Omm2,或例如，约0.04_2~约0.36_2。该空隙/孔的大小至少部分地限定了该传感器有效区域的形状(因而其尺寸）。可以改变该空隙/孔的形状从而获得期望的相同体积和/或表面积。例如，可以使该空隙/孔的高度逐渐增大或减小。另外，可以使该空隙/孔的表面区域成形为锥形，或以其它形式变化，包括，例如，三角形、长方形等。[0018]实施方式进一步包括可再现的传感器构造，该构造包括具有精确尺寸的传感器远端部分。该传感器导电层宽度可以由该传感器远端部分的衬底宽度控制。该传感器有效区域可以为约〇.0025mm2~约3mm2，例如，约0.Olmm2~约0.9mm2。[0019]实施方式进一步包括具有感测层和导电层的分析物传感器，该感测层和导电层为例如条形等形式，并具有基本恒定的宽度，它们彼此垂直地提供（例如，该感测层和该导电层呈垂直关系）从而沿着该传感器远端部分的长度和宽度形成基本恒定的有效区域(activeregion)〇[0020]而且，实施方式也包括精确的激光加工，例如，激光烧蚀技术，从而去除、修整、修饰或烧蚀掉传感器主体中多余或不期望的材料并精确地限定和再现（再生产）具有临床不显著的CV并且不需要用户启动的或基于CGM系统的校准的传感器的期望有效区域，从而报告在体内传感器使用寿命内准确实时监测的葡萄糖水平。[0021]实施方式进一步包括在制造后和在体内使用之前的储存技术，包括对传感器进行包装，使得经包装的传感器在体内使用之前所受到的不利环境影响受到控制和/或最小，例如，从而使储存期间的传感器稳定性降低最小。例如，实施方式包括这样的传感器包装技术，其将湿蒸汽透射率（MVTR)维持为约0.5mg/天或更小，例如，约0.46mg/天或更小，例如，约0.4mg/天或更小。干燥材料可以提供在传感器包装上、传感器包装中、传感器包装内，或与传感器包装一起，从而在传感器存放期（例如，约〇~约24个月，例如，0~约18个月）内维持基本稳定的环境。[0022]实施方式包括体内葡萄糖传感器，其提供了可预测且稳定的体内传感器灵敏度，并且提供了补偿体内响应中受试者内和受试者间变化性的方法，从而消除了在体内使用期间进行传感器校准的需要或要求，即，用户和/或CGM系统不需在这个时间段内执行校准。[0023]实施方式进一步包括不需要工厂校准，进一步地不需要用户或系统执行或实施的传感器校准的体内传感器。就是说，在某些方面，所制造的体内传感器在制造后和在体内使用期间表现出包括基本稳定的灵敏度分布的特性。例如，除了明确限定且可再现的传感器有效区域、传感器几何结构，和在传感器存放期内严格控制的制造后环境之外，还可以通过仔细地选择传感器膜材料（例如，具有低透氧性的膜）、感测化学（例如，设计或选择为受干扰物如氧的影响最小），使得体内传感器使用期间可能存在的干扰物如氧、醋氨酚或抗坏血酸减到最少。[0024]反馈算法可以编制或可编制在CGM系统中从而提供或补偿每个体内环境之间（例如，利用体内传感器的每个受验者之间）间质葡萄糖到血液葡萄糖浓度的变化性，以便在体内使用期间基于例如，对每个受验者预先确定的稳定性分布补偿或校正传感器灵敏度，并将其应用于从使用中的体内传感器接收到的信号。此种算法或例程（routines)可以基于前面的体内传感器反馈信号生成或确定，并编制或可编制在（并随后可修饰）在CGM系统中并应用于从体内使用中的传感器接收到的信号。[0025]以所述方式，本发明公开内容实施方式提供了体内传感器和使用体内传感器以及制造和包装它们的CGM系统，在该传感器的体内使用期间在该传感器寿命内该传感器，例如，但不局限于，不需要用户启动的校准或基于用户的校准、不需要基于系统的校准、不需要基于工厂的校准、仅需要系统执行的校准（例如，自动执行或实施的一个或多个校准例程），或仅需要单个用户启动的校准或灵敏度证实。【附图说明】[0026]本文参考下面简要描述的附图，详细描述了本发明公开内容的各个方面、特征和实施方式。附图是示例性的，因而不必按比例绘制，为了清楚起见而省略了其中的一些构件和特征。该图示出本发明公开内容的各个方面或特征，并可以示出本发明公开内容一个或多个实施方式或实施例的全部或部分。一幅图中所用的标识数字、子母和/或符号是指特定元件或特征，它们可用在另一幅图中表示类似元件或特征。附图包括如下：[0027]图1示出根据本发明公开内容一个方面的分析物传感器的平面图；[0028]图2示出根据本发明公开内容另一个方面的分析物传感器的平面图；[0029]图3A示出在一个方面，在体内使用期间与间质液流体接触的图1中分析物传感器尾端或远端的顶平面图；[0030]图3B示出在一个方面，在图3所示远端处沿B线截取分析物传感器得到的侧截面图；[0031]图4A和4B示出根据本发明公开内容另一个实施方式的分析物传感器配置；[0032]图5A和5B分别不出一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；[0033]图6A和6B分别示出另一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；[0034]图7A和7B分别示出又一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；[0035]图8A和8B分别示出还有一个方面中的分析物传感器的顶平面图和横截面图；[0036]图9A-9C分别示出根据一个方面的两面分析物传感器（双侧分析物传感器，twosidedanalytesensor)的顶视图、底视图和横截面侧视图；[0037]图10A-10C分别示出根据一个方面的两面分析物传感器的顶视图、底视图和横截面侧视图；[0038]图11A-11C分别示出根据一个方面，在激光修整分析物传感器感测层之前该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；[0039]图12A-12C分别不出根据一个方面，在激光修整图IlA~IlC中的分析物传感器感测层之后该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；[0040]图13A-13C分别示出根据另一个方面，在激光修整分析物传感器感测和工作电极层之前该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；[0041]图14A-14C分别示出根据另一个方面，在激光修整图13A-13C中分析物传感器感测和工作电极层之后该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；[0042]图15A-15C分别示出在又一个方面，在激光修整分析物传感器感测和工作电极层之前该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；[0043]图16A-16C分别不出根据又一个方面，在激光修整图15A-15C中分析物传感器感测和工作电极层之后该传感器的顶视图、横截面侧视图和端视图；[0044]图17示出本发明公开内容一个方面中的包装传感器组件一个实施方式的分解透视图；[0045]图18示出图17中包装传感器组件一个实施方式的组装透视图；[0046]图19A-19C分别示出图17中包装的托盘构件（traycomponent)的侧视图、底视图和端视图；[0047]图20A示出在本发明公开内容一个实施方式中分析物传感器工作电极的顶视图；[0048]图20B示出沿图20A中的线B截取的横截面图；[0049]图20C示出沿图20A中的线C截取的横截面图；[0050]图21A~21D示出在本发明公开内容一个实施方式中，将感测层施加到图20A所示工作电极上的阶段；[0051]图22示出根据本发明公开内容一个实施方式，与分析物传感器关联的随时间变化的示例灵敏度漂移分布，其示出了对灵敏度值的调节；[0052]图23示出响应葡萄糖浓度已知的烧杯溶液，根据本发明公开内容多个工艺之一制造的传感器批号中的16个分析物传感器的灵敏度变化性；[0053]图24示出在一个方面，与结合图23描述的批号相同的批号中的传感器的响应；以及[0054]图25是基于根据本发明公开内容一个或多个实施方式制造的分析物传感器的克拉克网格误差（克拉克误差网格，ClarkeErrorGrid)，其示出了克拉克网格误差分析。【具体实施方式】[0055]下列专利、申请和/或公开通过引用合并在此用于所有目的：美国专利No.4,545,382、4,711，245、5,262,035、5,262,305、5,264,104、5,320,715、5,509,410、5,543,326、5,593,852、5,601，435、5,628,890、5,820,551、5,822,715、5,899,855、5,918,603、6,071，391、6,103,033、6,120,676、6,121，009、6,134,461、6,143,164、6,144,837、6,161，095、6,175,752、6,270,455、6,284,478、6,299,757、6,338,790、6,377,894、6,461，496、6,503,381、6,514,460、6,514,718、6,540,891、6,56当前第1页1 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