0, 471、 6, 579, 690、6, 591，125、6, 592, 745、6, 600, 997、6, 605, 200、6, 605, 201、6, 616, 819、 6, 618, 934、6, 650, 471、6, 654, 625、6, 676, 816、6, 676, 819、6, 730, 200、6, 736, 957、 6, 746, 582、? 6, 749, 740、6, 764, 581、6, 773, 671、6, 881，551、6, 893, 545、6, 932, 892、 6, 932, 894、6, 942, 518、7, 167, 818 和 7,299,082，美国公开申请No. 2004/0186365、 2005/0182306、2007/0056858、2007/0068807、2007/0227911、2007/0233013、 2008/0081977、2008/0161666 和 2009/0054748,美国专利申请序列No. 12/131,012、 12/242,823、12/363,712、12,698, 124 和 12/981,129，以及美国临时申请序列 No.61/149, 639、61/155, 889、61/155, 891、61/155, 893、61/165, 499、61/230, 686、 61/227, 967 和 61/238, 461。
[0056] 在描述本发明公开内容之前，应当理解，本发明公开内容不局限于所描述的特定 实施方式，当然也可以改变这些实施方式。还应当理解，本文使用的术语仅为了描述特定实 施方式，而不是为了限制，因为本发明公开内容的范围仅由所附权利要求限定。
[0057] 如果提供了数值范围，应当理解，除非在上下文中明确说明为其他情况，否则该范 围上下限之间的每个居间值均保留到下限单位的十分之一，并且任何其它说明的范围或该 说明范围中的居间值均包括在本发明公开内容中。除非明确排除了所说明范围中的界限 值，否则这些较小范围的上下限可以独立地包含在同样涵盖在本发明公开内容范围内的这 些较小范围中。如果所说明的范围包含上下限中的一个或两个，排除那些所包含的上下限 中的一个或两个的范围也包含在本公开内容中。
[0058] 必须指出，如在本文和在所附权利要求中所使用的，除非在上下文中明确说明，否 则单数形式的〃一个〃、〃一种〃和〃该〃包括复数对象。
[0059] 在阅读本发明公开内容后，本领域技术人员将明了，本文叙述和举例说明的单独 实施方式中的每个均具有独立的部件和特征，在不背离本发明公开内容的范围或精神的情 况下，它们可以容易地与其它数个实施方式中任何一个的特征分离或组合。
[0060] 本发明公开内容实施方式涉及检测体液中至少一种分析物如葡萄糖的方法和装 置。实施方式涉及利用分析物监测系统连续和/或自动在体内监测一种或多种分析物的水 平，该分析物监测系统包括用于在体内检测体液中的分析物如葡萄糖、酮、乳酸等的分析物 传感器。实施方式包括可全部植入的分析物传感器，和这样的透皮分析物传感器，其中该 传感器仅有一部分设置在皮肤下面，而该传感器有一部分留在皮肤上面以便例如与控制单 元、发射器、接收器、收发器（transceiver)、处理器等接触。传感器的至少一部分可以构造 用于皮下设置在患者体内以便监测一段时间内例如约3天或更长、约5天或更长、约7天或 更长、约10天或更长、约14天或更长时间段内患者间质液中的分析物水平，例如，或基于例 如通过传感器特征如传感器的感测化学配方（formulation)确定的传感器寿命，提供准确 的感测结果，和/或传感器包装和/或储存条件或其结合。出于本说明书的目的，半连续监 测和连续监测可以互换使用，除非另有注释。
[0061] 实施方式包括分析物传感器。可以获得传感器响应，其与血液或其它流体中的分 析物水平相关和/或可以转化成血液或其它流体中的分析物水平。在某些实施方式中，可 以将分析物传感器设置成与间质液接触从而检测葡萄糖水平，所检测的葡萄糖可用来推测 患者血流中的葡萄糖水平。分析物传感器可以插入到静脉、动脉或包含流体的身体其它部 分中。本发明公开内容分析物传感器实施方式配置用于基本连续地监测在感测或监测时 间段内的分析物水平，该时间段可以为几分钟、几小时、几天、几周、几个月，或更长，并产生 分析物相关信号（例如，将被转化成感测时间段内相应葡萄糖测量值的处理前或处理后信 号）。
[0062] 可监测的分析物包括，但不限于，乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性 腺激素、肌酸激酶（例如，CK-MB)、肌酸、肌酸酐、DNA、果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、 激素、酮体、乳酸盐、氧、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素、和肌 钙蛋白。还可以监测药物的浓度，例如，抗生素（例如，庆大霉素、万古霉素等）、洋地黄毒 苷、地高辛、药物滥用、茶碱、和华法林（warfarin)。在监测多于一种的分析物的那些实施方 式中，该分析物可以在相同或不同时间被监测。
[0063] 传感器或传感器系统实施方式包括用在分析物监测系统如连续葡萄糖监测系统 中的体内分析物传感器，其在体内使用期间不需要校准。更具体地，某些方面中的工厂校准 系统包括这样的体内分析物监测系统，其所带有的分析物传感器不需要任何参考分析物测 试，例如体外手指针刺葡萄糖测试或YSI测试等，且在体内使用期间不需要用户利用那些 参考测试结果对体内传感器数据进行相关校准。包括工厂校准系统和/或用户校准系统在 内的本文系统的优点是明显的，包括通过消除定期进行体外手指测试葡萄糖试验的需要而 减少了给用户带来的不便，以及减少使用期间体内传感器读数误差的潜在来源。
[0064] 实施方式进一步包括这样的体内传感器，其提供了包括每个制造传感器批号内和 /或传感器批号间的传感器间再现性在内的特征。本文所提到的示例传感器批号包括利用 相同制造设备在制造过程中利用相同材料和工艺制造的一批体内传感器。本文的实施方式 包括具有非常相似或相同的传感器特征的制造传感器批号（或多个批号），该传感器特征 包括传感器稳定性分布（例如，相似或相同的传感器灵敏度、存放期特征等）。例如，传感 器批号可以包括2个或更多个传感器，例如，约1，000个或更多、约5, 000个或更多，或约 10, 000个或更多（或批号或批次中任何其它适合制造的传感器数目）体内传感器，为了使 这些体内传感器除了用相同的材料，包括衬底或非导电材料、电极导电材料、感测化学组合 物之外，还用相同的制造设备和工艺制造，而将它们设计成流线型（streamlined)，该传感 器膜特征如厚度、尺寸和其它物理和/或化学性质。本文限定的传感器批号仅是为了例示 目的，作为一个批号制造的传感器数目主要受到由制造该传感器的设置支持的容量限制。 为此，根据本发明公开内容的实施方式，该传感器批号可以包含大于或小于本文示例实施 方式中的约1，〇〇〇个体内传感器。
[0065] 体内传感器的实施方式具有制造后存放期稳定性，使得传感器灵敏度在体内使用 之前的退化减到最小，包括消除，并使存放期稳定性的任何变化性减到最小或者不显著或 为零。实施方式包括采用干燥剂和/或其它材料包装传感器和/或传感器系统，从而提供 稳定的存放期环境从而维持，例如，该传感器和/或传感器系统在储存期间和在体内使用 之前的有效性。
[0066] 该传感器实施方式可以用在分析物监测系统中，该系统实施数据处理技术和/或 信号补偿从而调节或补偿体内使用期间的传感器响应变化性，从而使受验者内和受验者间 的传感器灵敏度变化性减到最小。此种实施方式可以包括补偿初始植入时间段内传感器信 号的早期信号衰减，在此期间检测来自传感器的杂散信号（乱真信号，transientsignals) 或瞬态信号。
[0067] 实施方式进一步包括校准编码或参数，其可以在一个或多个传感器制造过程中获 得或确定，并作为制造过程的一部分编码或编制在分析物监测系统的数据处理装置中，或 例如作为条形码、激光标签、RFID标签，或提供在传感器上的其它机器可读取信息编码或编 制在传感器本身上，或编码或编制在（例如，基于传感器主体表面上的形成物（formation) 或压痕（indentation)的尺寸，包括例如高度、宽度、周长、直径、表面积、体积中的一个或 多个，或其一个或多个组合，传感器主体表面上的形成物或压痕位置）可以从中获取校准 编码或参数信息的传感器物理配置上，以便消除在传感器体内使用期间用户启动传感器校 准的必要，或者降低传感器佩戴期间体内校准的频率。在校准编码或参数提供在传感器本 身上的实施方式中，在使用传感器之前或开始使用传感器时，该校准编码或参数可以自动 传输或提供到分析物监测系统中的数据处理装置中。
[0068] 来自相同批号和/或不同批号的多个分析物系统，包括由特定制造商在诸如约1 天~约1年或更长，例如多于1年的时间内制造的所有分析物系统可以包含相同的校准编 码。
[0069] 实施方式包括传感器和传感器系统，其中在传感器制造期间确定的校准编码或参 数可以是传感器特有或批号特有的，并且在确定后自动或手动提供给分析物监测系统的数 据处理装置。例如，为所制造的特定传感器确定的校准编码或参数可以提供在该传感器包 装中，以便可以在体内使用之前要求用户在分析物监测系统中的数据处理装置中手动输入 该编码或参数。
[0070] 如下面进一步详细讨论的，本发明公开内容分析物传感器实施方式包括利用控制 传感器有效区域（或多个有效区域），包括工作电极上的葡萄糖感测层和/或葡萄糖限制膜 的技术和程序制造的传感器。例如，根据本发明公开内容实施方式的分析物传感器提供了 (1)可再现的传感器有效区域、⑵均匀的传感器膜厚度和组成、（3)稳定的活性酶，和（4) 可预测的生物相容性。例如，因为葡萄糖到工作电极的通量与该传感器膜厚度成正比，所 以，所制造的具有基本均匀膜厚度的传感器提供了不需要用户进行体内校准的传感器，即， 它们可被工厂校准或者制造后和体内使用期间不需要校准。
[0071] 整体传感器结构
[0072] 图1示出根据本发明公开内容一个方面的分析物传感器的平面图。参考图1，在 一个实施方式中，分析物传感器1〇〇包括具有近端部分110和远端部分120的传感器主体。 传感器100的远端部分120的远端126可以具有适合或适宜于通过用户皮肤表面透皮设置 的宽度。例如，在一方面，远端部分120的宽度可以为约2_或更小，或约Imm或更小，或约 0. 5mm或更小，或约0. 3mm或更小，或约0. 25mm或更小，从而限定用于插入用户皮肤层下的 逃立而尖部126。
[0073] 在如图1所示的某些方面，导电材料设置在传感器100上。该导电材料可以包括 一个或多个电极 121a、121b、121c，导电线路（conductivetrace) 122a、122b、122c，和触点 (触头，contacts) 123a、123b、123c。在一个实施方式中，一个或多个电极121a、121b、121c 布置在传感器100的远端部分120的远端126附近。这样，一个或多个电极121a、121b、121c 以与间质液流体接触的方式植入在用户组织中，例如从而检测和测量体液中的感兴趣分析 物。分析物传感器产生的信号经由导电线路122a、122b、122c通信，并最终通往下面描述的 传输电路。该一个或多个电极121a、121b、121c可以包括一个或多个工作电极、一个或多个 反电极、一个或多个参考电极，或其一种或多种组合。在一个实施方式中，传感器1〇〇可以 包括三个电极，即，工作电极、反电极和参考电极。然而，其它实施方式可以包括更少或更多 的电极，如美国专利申请No. 61/247, 519和12/393,921中公开的，该专利申请公开内容通 过引用合并在此。而在其它实施方式中，多个工作电极可以提供在传感器上。虽然图1中 所示的电极121a、121b、121c为并列（并排）配置，但是也可以使用其它电极配置，包括但 不局限于，堆叠配置。进一步地，根据本发明公开内容的传感器实施方式包括但不局限于 平面传感器、线式传感器、具有堆叠电极或分层电极（例如，其中电极被绝缘或衬底材料分 离）的传感器，以及具有并排布置在衬底上的共平面电极的传感器。
[0074] 合适的导电材料包括但不局限于，聚合物厚膜粘接剂中的灯黑碳（lampblack carbon)、玻璃碳、石墨、银、氯化银、钼、钮、铱、钼-铱、钛、金等。该导电材料可以通过各种 技术施加在传感器上，包括喷溅、蒸发、印刷或挤出，或者该衬底可以利用激光烧蚀或光刻 法形成图案。在例如，利用金作为施加在传感器上的导电材料的某些方面，该金材料厚度可 以为约40nm~120nm，例如，约50nm~80nm，例如约60nm。虽然上面描述了该材料尺寸的 示例范围，但本发明公开内容实施方式考虑了比具体指定的那些尺寸更大或更小的其它尺 寸，本发明公开内容范围不应解读为限制于上面提供的示例尺寸。
[0075] 图2示出根据本发明公开内容另一个方面的分析物传感器的平面图。图2示出图 1所示传感器1〇〇的替换传感器配置。在一个实施方式中，图2所示分析物传感器200包 括近端部分210和远端部分220,远端部分220包括远端尖部226。传感器200的远端部分 220和远端尖部226的尺寸在一个方面可以配置用于使得经过用户皮肤表面的透皮设置容 易进行，如上面结合图1进一步详细描述的。
[0076] 在某些方面，图2中的传感器200也包括导电材料（上面结合图1进一步详细描 述的），其设置在传感器200上从而形成电极221、导电线路222a、222b、22c和触点223a、 223b、223c中的一个或多个。图2中的电极221为堆叠配置，由此每个电极的导电材料彼此 堆叠并被非导电的电介质层分离，然而，如上所述的，也可以使用其它配置，包括但不局限 于并列配置。在其它实施方式中，该传感器主体的两侧上都提供有电极、导电线路，和/或 触点。其它传感器设计和电极配置也包括在本发明公开内容范围内，包括但不局限于平面 和线式传感器，以及堆叠、并列、和扭曲的电极配置。其它示例传感器和电极配置可以在，尤 其是美国专利No. 6, 175, 752, 6, 134, 461 和 6, 284, 478,及美国专利公开No. 2007/0135697 中找到，它们均通过引用合并在此用于所有目的。
[0077] 图3A示出在一个实施方式中，图1中分析物传感器100的远端部分120的远端尖 部126。在一个方面，传感器100的远端尖部126适合于至少部分皮下和/或透皮设置在用 户组织中并与体液如间质液接触。在一个方面，传感器100可以包括由聚合物材料如聚酯 类材料（polyesterbasedmaterial)或聚酰亚胺制造的衬底102〇
[0078] 再次参考图3A，在一个方面，分析物传感器100包括工作电极121a、反电极121b 和参考电极121c。导电线路122a、122b、122c利用各个相应的触点123a、123b、123c在电极 121a、121b、121c之间形成电连接（图1)。用于检测下面详细描述的分析物如酶和可选的 电子转移剂的感测层112至少施加在工作电极121a上。感测材料（例如，缺少的一个或多 个施加在工作电极上的组分，例如，缺少的酶和/或可选的电子转移剂）可施加在一个或多 个其它电极上。至少传感器100的远端尖部126可以用生物相容性膜114覆盖。
[0079] 图3B示出一个方面中传感器100的远端尖部126的横截面图。如所示，在一个实 施方式中，传感器100包括电介质或衬底102,和可选的第一层116,该第一层116可以为施 加在衬底102上的导电层如玻璃碳、石墨、银、氯化银、铂、钯、铂-铱、钛、金、或铱。层116 可以是利用喷溅或蒸发工艺形成的附着层。在一些实施方式中，包括诸如玻璃碳、石墨、银、 氯化银、钼、钯、钼-铱、钛、金或铱的导电材料的工作电极12Ia可以施加在衬底102上的附 着层116上。在其它实施方式中，导电材料可以仅施加在附着层116上形成工作电极121a 的区域中，或可以施加在比附着层116上的工作电极121a区域更大的区域上，或可以施加 在整个附着层116上。工作电极121a的边缘可以通过诸如修饰边缘，例如去除多余材料或 以其它方式成形材料的激光烧蚀等程序精确地限定。施加导电材料的类似技术和激光烧蚀 也可以连同用来形成或提供线路122a、122b、122c，反电极121b，参考电极121c，或导电材 料施加在传感器上的任何其它区域。
[0080] 在某些实施方式中，可以例如利用丝网印刷、挤出或电解沉积或电镀等，在参考电 极121c上涂布银/氯化银。在某些方面，施加在传感器上的导电材料如金的厚度可以为约 40nm~120nm，例如，约50nm~80nm，例如，约60nm。此外，在一方面，第一层116可以大约 在IOnm~30nm的范围内，例如，约20nm。
[0081] 再次参考图3B，在一方面，覆盖材料（coverlaymaterial) 118可以施加在传感器 100的远端尖部126上。在一个实施方式中，覆盖材料118仅施加在电极121a、121b、121c 上。在又一个实施方式中，该覆盖材料施加在工作电极121a上，或基本施加在基本整个衬 底102上。覆盖材料118可用来封装一些或所有电极，并提供环境和电绝