一种含有伏立康唑的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有伏立康唑的药物组合物及其制剂的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 伏立康唑（Voriconazole)是第二代合成的三唑类抗真菌药。由美国辉瑞公司生 产，用于治疗侵袭性曲霉病；对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念 珠菌）；由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行 性的、可能威胁生命的感染。
[0003] 伏立康唑在水中的溶解度低，约为0. 2mg/mL，制成口服固体制剂，溶出度较低， 生物利用度差。为提高其生物利用度，辉瑞公司的注射剂采用磺丁-β_环糊精为增溶 剂。但是，磺丁-β-环糊精具有一定的生理毒性。为解决上述问题，当前公开文献主要 有三类方法：第一类是以环糊精或吐温等辅料作为增溶剂，如CN200410098736用羟丙 基-β-环糊精为辅料，制备了冻干粉针剂；CN200510068033添加了环糊精、吐温等辅料； CN200510095595公开了一种以环糊精为辅料，同时使用有机溶剂制备了伏立康唑注射剂 的方法；CN200710143810和CN200910019770制备的伏立康唑包合物同样添加了环糊精类 辅料；上述方法虽然取代了磺丁-β -环糊精，但是由于环糊精和吐温等辅料也具有较强 的生理毒性，因此不能广泛应用；第二类是以有机溶剂作为溶媒，如专利CN200610085363、 CN200510095595,这些方法虽然没有使用环糊精和吐温等毒副作用较大的辅料，但是，有机 溶剂也具有一定的毒副作用。第三类是以泊洛沙姆等辅料作为增溶剂，如W02010084505A2、 CN200710122140,但是泊洛沙姆并不适用于注射剂。
【发明内容】
[0004] 为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现甘氨酸 钠非常适合作为伏立康唑的助溶剂，通过加入甘氨酸钠作为助溶剂，可以获得稳定性、复溶 性均符合要求的注射用伏立康唑注射液。本发明提供了一种药物组合物。
[0005] 具体而言，本发明提供了： 一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分： (a) 15-25重量份的伏立康唑； (b) 以甘氨酸计的5-10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸； (c) 15-100重量份的药学上可接受的载体。
[0006] 所述的载体选自：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、 山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇、右旋糖酐60中的一种，更优选右旋糖酐60。
[0007] 所述的组合物的pH值为5. 0-7. 5,更佳地为5. 5~7. 0。
[0008] 所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： (a)将5-10重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于500~1000重量份水性溶剂； (b) 向步骤（a)的溶液中加入盐酸，调节pH为5. 0-7. 5 ; (c) 对步骤（b)的溶液中加入15-25重量份伏立康唑，使伏立康唑溶解形成溶液； (d) 将15~100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（c)的溶液中，搅拌溶解； (e) 进行去除热源和灭菌； (f) 对步骤（e)的溶液进行冷冻干燥，获得伏立康唑冻干粉剂。
[0009] 本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍 伏立康唑的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：支架剂、抗氧化剂等。
[0010] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果： 1、 由该组合物制得的冻干粉针剂溶解性好； 2、 由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性好； 3、 由该组合物制得的冻干粉针剂复溶性好； 4、 由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生 产,且生产成本低。
【具体实施方式】
[0011] 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0012] 试验方法 有关物质取本品适量，加乙腈-水（1:1)溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑 Img的溶液，作为供试品溶液；另取伏立康唑对照品适量，精密称定，加乙腈-水（I: 1)溶解 并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑1 μ g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的 色谱条件，取对照品溶液10 μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高 约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10 μ 1，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按主成分自身对照品法以峰面积计算。
[0013] 对映异构体取本品适量,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑 0. 5mg的溶液，作为供试品溶液；另取伏立康唑异构体对照品适量，精密称定，加流动相溶 解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑2Pg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法 (中国药典2010年版二部附录V D)测定。用β-环糊精修饰的R，S-羟丙基醚键合硅胶为 填充剂；以〇. Olmol/L醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调节pH值至5. 0)-乙腈（82:18)为流动相； 检测波长为256nm。取伏立康唑对照品和伏立康唑对映异构体对照品各适量，加乙腈2ml 使溶解，用流动相制成每1ml中约含伏立康唑0. 5mg和伏立康唑异构体2Pg的混合溶液，取 2〇μ1注入液相色谱仪，理论板数以异构体峰计算应不低于3500 ;伏立康唑峰与伏立康唑对 映异构体峰的分离度应大于1. 5 ;取伏立康唑对映异构体对照品溶液，重复进样5次，主成 分峰面积的相对标准偏差应小于10. 〇%。精密量取供试品溶液和对照品溶液各2〇μ1，分别 注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
[0014] 含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
[0015] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以〔乙 腈-7. 8g/L的磷酸二氢钠溶液（20:80)〕-〔乙腈-水（80:20)〕（53:47)为流动相；柱温 40°C;流速为每分钟0. 7ml ;检测波长为254nm。取伏立康唑对照品适量，加水溶解并稀释制 成每1ml中含Img的溶液，在KKTC水浴中加热40分钟后取出，冷却至室温，取10 μ 1注入液 相色谱仪，记录色谱图。杂质A和杂质C相对于伏立康唑的保留时间分别为0. 56和0. 67， 两者的分离度应大于1. 5。取伏立康唑对照品溶液，重复进样5次，伏立康唑峰面积的相对 标准偏差应小于2. 0%。
[0016] 测定法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加乙腈-水（1:1)溶 解并定量稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.1 mg的溶液，精密量取2〇μ1注入液相色谱仪， 记录色谱图；另取伏立康唑对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
[0017] 杂质 A :
【主权项】
1. 一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分： (a) 15-25重量份的伏立康唑； (b) 以甘氨酸计的5-10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸； (c) 15-100重量份的药学上可接受的载体。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的载体选自：甘露醇、葡萄糖、 乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一种或几种。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的载体选自：甘露醇、右旋糖酐 60中的一种。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的载体为选右旋糖酐60。
5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为5. (T7. 5。
6. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为5. 5~7. 0。
7. 权利要求1所述的药物组合物的制备冻干粉针剂方法，其特征在于，该方法包括以 下步骤： (a) 将5-10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸溶于500~1000重量份水性溶剂； (b) 向步骤（a)的溶液中加入盐酸，调节pH为5. (T7. 5 ; (c) 对步骤（b)的溶液中加入15-25重量份伏立康唑，使伏立康唑溶解形成溶液； (d) 将15~100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（c)的溶液中，搅拌溶解； (e) 进行去除热源和灭菌； (f) 对步骤（e)的溶液进行冷冻干燥，获得伏立康唑冻干粉剂。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种含有伏立康唑的药物组合物及其制剂。本发明药物组合物包含以下重量份的组分：（a）15-25重量份的伏立康唑；（b）以甘氨酸计的5-10重量份的甘氨酸钠或甘氨酸；（c）15-100重量份的药学上可接受的载体。本发明所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
【IPC分类】A61K31-506, A61P31-10, A61K9-19
【公开号】CN104840431
【申请号】CN201410049442
【发明人】张春苗, 王小雪, 徐璐, 田晶, 郝昕
【申请人】长春海悦药业有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月13日