血管疾病、 癌症、高血压、中风、呼吸疾病（respiratory problem)、血脂异常、脂肪代谢障碍、糖皮质激 素给药后遗症和胆囊疾病。
[0015] 在一些方面，本文公开的可溶性ActRIIB多肽可在用于治疗患有肌肉损失或肌肉 生长不足相关疾病的受试者的方法中使用，其中这样的疾病亦与代谢疾病相关，例如肥胖 症、脂肪代谢障碍、糖尿病（例如II型糖尿病）、恶病质或其他上述疾病。这样的疾病包括 肌肉营养不良、肌肉衰减综合征（sarcopenia)和HIV(其可与肌肉萎缩（muscle wasting) 和脂肪代谢障碍两者相关）。
[0016] 在一些方面，本说明书提供用于拮抗细胞中ActRIIB多肽或ActRIIB配体（例如 ⑶F8、⑶Fl 1、激活蛋白、⑶F3和Nodal)的活性的方法。该方法包括将细胞与可溶性ActRIIB 多肽接触。任选地，ActRIIB多肽或ActRIIB配体的活性由ActRIIB/ActRIIB配体复合体 介导的信号转导监测，例如通过监测细胞增殖或UCP-I表达水平。该方法的细胞包括成骨 细胞、软骨细胞、肌原细胞、脂肪细胞和肌细胞。
[0017] 在一些方面，本说明书提供可溶性ActRIIB多肽在制备用于治疗本文所述的疾病 或病症的药物中的用途。
[0018] 在一些方面，本说明书提供用于增加有需要的患者中产热脂肪细胞的方法，这样 的方法可包括给予有效量的选自以下的化合物：包含与SEQ ID NO :2的氨基酸29-109的序 列有至少90 %同一性的氨基酸序列的多肽和由在严格杂交条件下与SEQ ID NO :3的核酸 杂交的核酸编码的多肽。多肽可为包含异源部分的融合蛋白。多肽可为二聚体。多肽可与 免疫球蛋白的恒定结构域融合。多肽可与免疫球蛋白例如IgGl、IgG2、IgG3或IgG4的Fc 部分融合。多肽可包含与 SEQ ID N0:2 的氨基酸 29-109、29-128、29-131、29-134、25-109、 25-128、25-131、25-134 或 20-134 的序列有至少 80%、90%、93%、95%、97%、98%、99%或 100%同一性的氨基酸序列。多肽可包含与SEQ ID NO :5、6、12、14或17的氨基酸的序列有 至少80%、90%、93%、95%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列。用这样的化合 物治疗的患者可为患有本文所述疾病的患者，所述疾病包括例如代谢疾病（例如肥胖症、 糖尿病、代谢综合征、血脂异常或脂肪代谢障碍）或与代谢疾病相关的肌肉疾病（例如肌肉 衰减综合征的一些情况）。化合物的给药可促进治疗患者的脂肪细胞中（任选在白色脂肪 组织中）的UCP-I表达。
[0019] 在一些方面，本说明书提供用于增加有需要的患者中产热脂肪细胞的方法，该方 法包括给予有效量的化合物，该化合物通过靶向ActRIIB或靶向通过ActRIIB进行信号转 导的配体来抑制ActRIIB信号转导途径。这样的化合物的实例包括ActRIIB的拮抗剂、肌 肉抑制素（即GDF-8)的拮抗剂、激活蛋白（例如激活蛋白A、激活蛋白B、激活蛋白C或激 活蛋白E)的拮抗剂、GDF-Il的拮抗剂、Nodal的拮抗剂和GDF3的拮抗剂。各上述拮抗剂可 为与这样的靶标特异性结合并抑制所述靶标的抗体或其他蛋白（例如抗体（例如单克隆抗 体）或前肽（就肌肉抑制素和GDF3而言））。上述的拮抗剂亦可为抑制ActRIIB或配体的 表达的化合物，例如基于核酸的化合物（例如反义核酸或RNAi核酸）。用这样的化合物治 疗的患者为患有本文所述疾病的患者，所述疾病包括例如代谢疾病（例如肥胖症、糖尿病、 代谢综合征、血脂异常或脂肪代谢障碍）或与代谢疾病相关的肌肉疾病（例如肌肉衰减综 合征的一些情况）。化合物的给药可促进治疗患者的脂肪细胞中（任选在白色脂肪组织中） 的UCP-I表达。
[0020] 附图简述
[0021] 图1显示ActRIIB (20-134)-hFc治疗60天对高脂肪饮食喂养的雄性小鼠的附睾 脂肪垫中解偶联蛋白-l(UCP-l)mRNA水平的影响。RT-PCR数据（相对单位，RU)为平均值 土SEM ;*，与载体相比p < 0. 05。ActRIIB (20-134)-hFc引起编码棕色脂肪的该选择性标记 的mRNA近9倍的增加，因此表明广泛分布在该白色脂肪库内的棕色脂肪细胞产热能力的上 调。
[0022] 图2显示通过ActRIIB (25-131)-hFc治疗60天在高脂肪饮食喂养的小鼠中的附 睾白色脂肪组织内诱导的产热组织学改变。所有的显微镜图片在相同的放大倍数下显示。 苏木精和伊红（H&E)染色表明ActRIIB (25-131)-hFc减少棕色脂肪的脂滴大小和诱导棕色 脂肪的多泡脂肪细胞（箭头）聚簇特性的能力。非-相邻切片的免疫染色揭示在多泡脂肪 细胞和单泡脂肪细胞两者中UCPl (绿色荧光）的广泛的胞质诱导。
[0023] 图3显示ActRIIB (25-131)-hFc治疗60天对高脂肪饮食喂养的小鼠的附睾白色 脂肪中UCPl mRNA水平的影响。RT-PCR数据（相对单位，RU)为平均值土SEM ;n = 6-7/ 组；*，P < 0. 05。ActRIIB(25-131)-hFc引起编码棕色脂肪的该选择性标记的mRNA 60倍 的增加，因此表明该白色脂肪库内产热能力的上调。
[0024] 图4显示作为饮食和ActRIIB(25-131)_hFc治疗60天的函数的小鼠附睾白色脂 肪中编码sirtuin家族成员SIRT-I (沉默信息调节剂2,同系物1)的mRNA的水平。RT-PCR 数据（相对单位，RU)为平均值土SEM ;n = 7/组；*，p < 0. 05, NS =不显著。在高脂肪饮 食喂养的小鼠中，ActRIIB (25-131) -hFc增加的SIRT-I mRNA水平超过70%，将它们恢复至 与标准饮食喂养的小鼠没有显著不同的水平。
[0025] 图5显示作为饮食和ActRIIB(25-131)_hFc治疗60天的函数的小鼠附睾白色脂 肪中编码PGC-Ia (过氧化物增殖物激活受体γ辅激活物-Ia )的mRNA的水平。RT-PCR 数据（相对单位，RU)为平均值土SEM ;n = 6-7/组；#*，p <0· 001。在高脂肪饮食喂养的 小鼠中，ActRIIB (25-131) -hFc增加的PGC-I a mRNA水平超过250%，将它们恢复至与标准 饮食喂养的小鼠没有显著不同的水平。
[0026] 图6显示作为饮食和ActRIIB(25-131)-hFc治疗60天的函数的小鼠附睾白色脂 肪中编码Foxo-I (包含分叉头（forkhead)框的蛋白0亚家族-1)的mRNA的水平。RT-PCR 数据（相对单位，RU)为平均值土SEM ;n = 7/组；#，p < 0. 01。在高脂肪饮食喂养的小鼠 中，ActRIIB (25-131) -hFc增加的Foxo-I mRNA水平超过90%，将它们恢复至与标准饮食喂 养的小鼠没有显著不同的水平。
[0027] 图7显示作为饮食和ActRIIB(25-131)_hFc治疗60天的函数的小鼠附睾白色脂 肪中脂连蛋白mRNA的水平。RT-PCR数据（相对单位，RU)为平均值土SEM ;n = 7/组；*， p < 0.05。在高脂肪饮食喂养的小鼠中，ActRIIB(25-131)-hFc增加的脂连蛋白mRNA水平 超过60 %，因此有助于这些小鼠中循环脂连蛋白的浓度升高。
[0028] 图8显示作为饮食和ActRIIB(25-131)-hFc治疗60天的函数的小鼠中脂连蛋 白的血清水平。ELISA测量检测所有主要寡聚体同种型（总脂连蛋白），和数据为平均 值土SEM ;n = 7-8/组；#，p < 0.01 ;*#，p < 0.001。在高脂肪饮食喂养的小鼠中， ActRIIB(25-131)-hFc增加的循环脂连蛋白浓度超过75%，明显超过标准饮食对照中的浓 度。
[0029] 图9显示作为饮食和ActRIIB(25-131)-hFc治疗60天的函数的小鼠中胰岛素的 血清浓度。数据为平均值土SEM ;n = 7-8/组；#，p < 0. 01。在高脂肪饮食喂养的小鼠中， ActRIIB(25-131)-hFc使胰岛素浓度正常化为在标准饮食对照中观察到的水平。
[0030] 图10显示作为饮食和ActRIIB (25-131)-mFc治疗60天的函数的左右对的肩胛间 棕色脂肪库的照片。高脂肪饮食增加库的大小并使其颜色明亮，而ActRIIB(25-131)-mF C 很大程度上逆转这些变化。
[0031] 图11描述ActRIIB(25-131)-mFc治疗60天对高脂肪饮食喂养的小鼠中肩 胛间棕色脂肪的质量的影响。数据为组合的左右库的平均值土SEM ;#*，p < 0.001。 ActRIIB(25-131)-mFc逆转高脂肪饮食对该棕色脂肪库质量的影响。
[0032] 图12描述ActRIIB (25-131)-mFc治疗60天对高脂肪饮食喂养的小鼠中肩胛间 棕色脂肪的密度的影响，如由显微计算层析X射线照相术（microCT)测定。数据（平均值 土SEM)以基于骨盐羟基磷灰石（HA)的正值和水的零值的标准化单位表示；因此脂肪值为 负，白色脂肪的值通常接近于-120。#，p < 0.01。ActRIIB(25-131)-mFC彻底逆转高脂肪 饮食对该棕色脂肪库的密度的影响。
[0033] 图 13 显示 ActRIIB (25-131)-hFc (SEQ ID NO : 14)的全部氨基酸序列。TPA 前导 序列（残基1-22)和截短的ActRIIB胞外结构域（天然残基25-131)各有下划线。突出显 示的是通过测序揭示为成熟融合蛋白的N末端氨基酸的谷氨酸。
[0034] 图14显示编码