-4-醇和吉西他滨或吉西他滨和Tarceva? (埃罗替尼盐酸盐）的组合（分别）对胰腺 癌细胞系MIA-PACA的作用。图3H-3I :松油稀-4-醇和吉西他滨或吉西他滨和Tarceva? (埃罗替尼盐酸盐）的组合（分别）对胰腺癌细胞系PANC-I的作用。图3J :松油烯-4-醇 和吉西他滨和Tarceva? (埃罗替尼盐酸盐）的组合（分别）对胰腺癌细胞系COLO 357的 作用。缩写：A1 -松油稀-4-醇；Oxal -奥沙利铂；G -吉西他滨；T- Tarceva?。
[0063] 图4显示了相比于单独的每一种化合物的细胞毒性活性，松油烯-4-醇和抗癌 抗体的组合对癌细胞更具细胞毒性。图4A-4C :松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体 Erbitux? (西妥昔单抗）或Avastin? (贝伐单抗）（分别）对结肠直肠癌细胞系DLDl 的作用。图4D :松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体对结肠直肠癌细胞系HT29的作用。 图4E :松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体对胰腺细胞系PANC-I的作用。图4F :松油 烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体对胰腺细胞系COLO 357的作用。图4G-I :松油烯-4-醇 和人源化的抗CD24抗体Erbitux? (西妥昔单抗）或Avastin? (贝伐单抗）（分别）对 前列腺癌细胞系CL-I的作用。缩写：A1 -松油烯-4-醇；Ab:人源化的抗CD24抗体。
[0064] 图5显示了松油烯-4-醇对具有DLD-I结肠直肠癌细胞系的裸鼠的异种移植模型 中肿瘤发展的作用。图5A显示了测定期间在不同时间点的肿瘤体积且图5B显示了相比于 对照小鼠，在用松油烯-4-醇治疗的小鼠中在测定结束时肿瘤的重量。
[0065] 图6显示了松油烯-4-醇和西妥昔单抗（Erbitux? )的组合疗法对具有DLD-I结 肠直肠癌细胞系的裸鼠的异种移植模型中肿瘤发展的作用。体积量度在用松油烯-4-醇和 西妥昔单抗顺序注射治疗之前的指定日期进行。缩写：A1 -松油烯-4-醇Erb ; Erbitux? (西妥昔单抗）。
[0066] 发明详述
[0067] 本发明涉及源自植物的抗癌物质和化学治疗或生物治疗剂的组合用于治疗癌症 的用途。本发明的组合疗法在治疗多种类型癌症中是高度有效的并且显示了相比于单独施 用的每一种组分的活性或相比于每一种化合物的加和活性，增强的作用（协同作用）。
[0068] 定义
[0069] 术语"松油烯-4-醇"在本文根据其在本领域已知的含义使用。此单萜是茶树油的 主要成分之一并且还存在于其他植物物种中。同义词包括：1-异丙基-4-甲基-环己-3-烯 醇、1_ 甲基 _4_ 异丙基-1-环己稀 _4_ 醇（l-Methyl-4-isopropyl-1-cyclohexen-4-〇l)、 1-甲基-4-异丙基-1-环己稀-4-醇（l-methyl-4-isopropyl-1-cyclohexen-4-〇l) (4-松 油醇）、1_对-薄荷稀-4-醇、4-甲基-1-(1-甲基乙基）-3_环己稀-1-醇（4-methy 1-1-(1 -methylethyl) -3-cyclohexen-1-ol)、4_ 甲基-I- (1-甲基乙基）-3-环己稀-1-醇（4_met hyl-1-(1-methylethyl) -3-Cyclohexen-1-ol)、4_ 甲基 _1_(甲基乙基）-3-环己稀-1-醇、 4-甲基-1-异丙基-3-环己烯-1-醇。术语"松油烯-4-醇"包含所有其异构体、几何异构 体、对映异构体、非对映体和其药学上的盐。
[0070] 如本文使用的，术语"癌症"包括所有癌症和癌症转移，包括肉瘤（sarcoma)、癌 (carcinoma)和其他实体和非实体肿瘤癌症。实体癌症包括但不限于中枢神经系统的肿瘤、 乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌（包括基底细胞癌、细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤）、宫颈癌、 子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、结 肠癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、咽喉癌、腮腺癌、胆道癌、直肠癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、 神经母细胞瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、上皮细胞癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞 瘤、内分泌肿瘤、尤文肉瘤家族肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤 软组织肉瘤、骨肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、维尔姆斯瘤 等等。根据本发明的某些实施方案，癌症选自由胃肠道癌、胰腺癌和前列腺癌组成的组。每 一个可能性代表了本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，胃肠道癌选自由结肠直肠 癌和胃癌组成的组。根据某些实施方案，术语"癌症"还包含癌前病变。
[0071] 如本文使用的术语"受试者"指的是具有需要治疗的癌症的任何哺乳动物。通常， 哺乳动物是人类；但是应该明确理解的是哺乳动物也可以是伴侣动物，例如狗或猫。
[0072] 本文使用的术语"治疗（treating) "、"治疗（treatment) "等意指影响受试者、组 织或细胞以获得期望的药学的和/或生理学的作用。该作用在部分或完全治愈癌症方面可 以是治疗性的。如本文使用的"治疗（Treating)"包含受试者中任何癌症治疗；抑制癌症， 即，阻滞其发展；或减轻或改善癌症的影响，即，引起肿瘤的退化或癌症的影响的消退。
[0073] 如本文关于"抗癌剂"、"抗癌治疗作用"、"抗癌作用"等使用的术语"抗癌"意指以 其在本领域中已知的最广泛的范围，并且包括细胞生长停滞、诱导细胞凋亡、诱导分化、细 胞死亡等的活性。
[0074] 如本文使用的，术语"有效量"指的是根据本发明的教导，在治疗如上文定义的癌 症中是有效的松油烯-4-醇或另外一种抗癌剂的量。特定的"有效量"将根据正被治疗的特 定状况、受试者的身体状况和病史、治疗的持续时间和应用的剂的组合和其特定制剂的性 质而变化。如本文使用的，术语"治疗有效量"指的是本领域中已知在治疗特定类型的癌细 胞/疾病中有效的松油烯-4-醇和/或至少一种另外的抗癌剂的量。根据某些实施方案， 根据本发明的教导的"有效量"相比于如本领域中已知的"治疗有效量"较低。
[0075] 本文使用的术语"增强的作用"和其多种语法变形指的是松油烯-4-醇和至少一 种其他的剂之间的相互作用，其中在药物一起存在下，观察到的作用（诸如细胞毒性）显著 高于分别施用的每一种单独药物的作用（诸如细胞毒性）。在一个实施方案中，观察到的药 物的组合作用显著高于各单独的作用。在某些实施方案中，术语明显意指观察到P〈〇. 05。
[0076] 本文使用的术语"协同的"和其多种语法变形指的是松油烯-4-醇和至少一种其 他的剂之间的相互作用，其中在药物一起存在下，观察到的作用（诸如细胞毒性）高于分别 施用的每一种药物的单独作用的和（诸如细胞毒性）。在一个实施方案中，观察到的药物的 组合作用显著高于单独作用的和。在某些实施方案中，术语明显意指观察到p〈〇. 05。
[0077] 如本文使用的，术语"奥沙利铂"（商标为Eloxatin? )指的是具有分子式 C8H14N2O4Pt和顺-[(1R，2R)-1，2-环己烷二胺-N，Ν'][草酸盐（2)-0,0']铂的化学名称的抗 肿瘤剂。奥沙利铂是有机铂络合物，其中铂原子与1，2-二氨基环己烷（DACH)络合并且与 作为离去基团的草酸盐配体络合。
[0078] 如本文使用的术语"氟尿嘧啶"或"5-FU"指的是抑制胸苷酸合成酶，导致抑制DNA 和RNA合成并且导致细胞死亡的嘧啶类似物。
[0079] 如本文使用的，术语吉西他滨（商标为Gemzar? )指的是含有活性成分吉西他 滨盐酸盐（化学SC9H11F2N3O4HCl)和非活性成分甘露醇和乙酸钠的化学治疗药物。它是核 苷类似物并且被分类为抗代谢物。
[0080] 如本文使用的术语埃罗替尼盐酸盐（商标为Tarceva? )指的是可逆的酪氨酸激 酶抑制剂，其作用于表皮生长因子受体（EGFR)。
[0081] 术语"西妥昔单抗"（商标为Erbitux? )指的是用于治疗头部和颈部癌症以及某 些类型结肠直肠癌的免疫治疗药物，其含有活性成分西妥昔单抗，一种人源化单克隆抗体。 西妥昔单抗特异性地识别癌细胞的表面上的表皮生长因子受体（EGFR)蛋白并且与癌细胞 的表面上的表皮生长因子受体（EGFR)蛋白结合。此结合阻断了受体，阻止生长因子附至受 体并且刺激细胞生长和繁殖。它也引起免疫系统攻击癌细胞。
[0082] 如本文使用的术语"贝伐单抗"（商标为Avastin? )指的是与人血管内皮生长因 子（VEGF)结合并且抑制人血管内皮生长因子（VEGF)的生物活性的重组人源化单克隆IgGl 抗体。贝伐单抗含有人构架区以及与VEGF结合的鼠抗体的互补决定区。Avastin?具有 149kD的近似分子量。
[0083] 如本文使用的，术语"人源化的抗CD24单克隆抗体"指的是与细胞表面CD24蛋白 结合的非成熟人源化IgGl抗体。它是从鼠 SWAll单克隆抗体产生的非商业抗体。
[0084] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，方法包括向需要其的受试者 施用（a)有效量的松油烯-4-醇和（b)有效量的至少一种抗癌剂以提供组合疗法，相比于 各自单独施用的松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合疗法具有增 强的抗癌作用。根据某些示例性实施方案，组合疗法具有协同治疗作用。
[0085] 松油烯-4-醇可以合成产生或其可通过本领域技术人员熟知的方法从茶树油和 其他植物分离。根据某些典型的实施方案，从茶树油分离松油烯-4-醇。
[0086] 本文对化学治疗剂的提及适用于化学治疗剂或其衍生物并且相应地本发明涵盖 并且包括这些实施方案的任一种（剂；剂或衍生物）。化学治疗剂或其他化学部分（moiety) 的"衍生物"或"类似物"包括，但不限于结构上与化学治疗剂或部分相似的化合物或与化 学治疗剂或部分处于相同的一般化学类中。化学治疗剂或部分的衍生物或类似物保留化学 治疗剂或部分的相似的化学和/或物理性质（包括，例如功能性）。
[0087] 用于本发明的组合的合适的化学治疗剂包括，但不限于烷化剂、抗生素剂、抗代谢 剂、激素剂、植物衍生剂、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导 剂、细胞毒性剂、影响细胞生物能量的剂、生物剂诸如单克隆抗体、激酶抑制剂和生长因子 和其受体的抑制剂、基因治疗剂、细胞治疗诸如干细胞或其任何组合。
[0088] 烷化剂是通过与生物上重要分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸基团形成共价键来 损害细胞功能的药物。烷化的最重要的位点是DNA、RNA和蛋白质。烷化剂的活性取决于细 胞增殖但不是细胞周期特异的。适于本发明用途的烷化剂包括