一种用于水凝胶药物载体制备的环境友好的表面改性方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于新材料技术领域，涉及隐形眼镜表面涂层的制备，多层膜对药物装载 与释放。
【背景技术】
[0002] 传统的水凝胶是通过引发剂引发单体进行自由基共聚反应形成水凝胶网络。水凝 胶的研宄和应用源于软性隐形眼镜的发明和使用，是以甲基丙烯酸羟乙酯（HEM)为主链 的一系列单体聚合而成。常见的共聚用水凝胶角膜接触镜的单体包括甲基丙烯酸羟乙酯 (HEM)、乙烯基吡咯烷酮（NVP)、丙烯酰胺（AA)、甲基丙烯酸（M)等单体。其中，HEM做为 水凝胶的主链，其他的一些单体作为功能性的单体用以增加水凝胶的亲水性，透氧性等性 能。
[0003] 随着科技的发展，研宄者开始探索水凝胶新的用途。由于水凝胶有较好的生物相 容性，它在生物医用领域的应用引起了广泛的关注。其中，水凝胶在药物传递领域显示了其 巨大的应用潜力。药物载体的出现部分解决了疾病治疗过程中药物使用带来的问题，如药 物的多次频繁给药、药物的毒性给身体带来的副作用、药物的治疗不能针对某个病变部位 等等。这些问题在眼病的治疗中表现尤为明显，过低的药物浓度不能起到治疗作用，过高的 药物浓度则会产生副作用，治疗效果还取决于药物能否在患病部位保持足够的时间。目前 使用的眼用制剂中，90%以上为滴眼剂或眼膏剂，在眼部停留时间仅2min左右，仅1~7% 的药物能被有效利用，大部分药物经鼻泪管排出或者经鼻腔进入血液系统，造成使用不便、 利用率低、治疗效果不明显等缺点。为提高药物疗效，往往要增加药物浓度和滴加次数，但 过多药物会损害正常的眼部组织和器官。因此，研宄者将水凝胶角膜接触镜用做药物载体 以期能控释药物释放。通常的方法是将水凝胶角膜接触镜浸入药物溶液中装载药物，然后 让其在指定部位释放。作为药物载体，传统水凝胶虽然在一定程度上可延长药物的停留时 间、控制药物的释放速度、增加药物的使用效率，但是药物在传统水凝胶中的装载量受到一 定的限制，传统水凝胶对药物的控释能力也有限。主要原因是传统水凝胶缺乏与药物相互 作用的配体。
[0004] 而环糊精是一种常见的药物配体，它的疏水空腔结构与很多药物发生相互作用。 前期的研宄中将在环糊精的外腔上修饰双键，通过共聚的方式引入水凝胶。含环糊精的共 聚物水凝胶能增加药物的装载量，并能控制药物在一段时间内稳定的释放。但是这种方法 比较繁琐，且含环糊精共聚物水凝胶的某些力学性能不及传统水凝胶。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服上述传统水凝胶以及含环糊精的共聚物水凝胶的不足，提 供一种环境有好的含环糊精的水凝胶的制备方法。本发明是利用太阳光引发的巯炔化反应 将单（6-巯基-6-去氧）-e-环糊精接枝到传统水凝胶表面，使得传统水凝胶即具有药物 传递的性能，又不影响水凝胶自身优良的力学性能。
[0006] 本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0007] -种用于水凝胶药物载体制备的环境友好的表面改性方法，其特征在于包括如下 步骤：
[0008]A、将水凝胶片与溴丙炔混合后，再加入催化剂，搅拌反应，反应后取出水凝胶片并 洗去未反应的单体和催化剂，得到炔基化的水凝胶片；
[0009] B、将炔基化的水凝胶片与单（6-巯基-6-去氧）-0 -环糊精和光引发剂均匀混合 后，置于太阳光下进行反应，反应后取出水凝胶片并洗去未反应的单体和催化剂，得到环糊 精功能水凝胶片。
[0010] 本发明的表面改性的过程分为两步：A.利用溴丙炔在水凝胶表面引入炔基；B.利 用太阳光引发巯炔化反应制备环糊精的水凝胶药物载体。其大体过程如式1所示：
[0012] 在步骤A中，可直接将水凝胶片或刚制备好的水凝胶片放入反应器皿中，加入溶 剂，然后加入溴丙炔，再加入催化剂，密封后磁力搅拌反应一段时间，取出水凝胶片，放入水 中，终止反应，用水和丙酮洗去未反应的单体和催化剂，得到炔基化的水凝胶片。
[0013] 在步骤A中，优选的溶剂为丙酮、乙醇、二甲基亚砜、水，最优的为丙酮；催化剂 采用碳酸钾。优选的水凝胶与溶剂的比为〇.lg:50mL~lg:5mL，进一步为lg:50mL~ lg: 10mL，最优为lg:25mL~lg:35mL;优选的水凝胶（以羟基的含量计算）与溴丙炔的摩尔 比为1:1~1:10,进一步为1:2~1:5,最优为1:2. 5~1:3. 5 ;优选的碳酸钾与溴丙炔的摩 尔比为1:0. 5~1:5,进一步为1:1~1:2,最优为1:1~1:1. 1 ;优选的反应时间为0. 2~ 5h，进一步为0. 5~3h，最优的为1~2h。
[0014] 其中水凝胶片为HEM水凝胶片或者以HEM做为主链的水凝胶片，其方法可采用 现有的水凝胶的制备方法或ZL2011101872600的方法。这里以HEM水凝胶片为例，提供了 一种水凝胶的制备过程：向容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA)，然后再加入35% (Mwate: M,& )的水，按物质的量之比为1:1加入过硫酸铵（APS)和四甲基乙二胺（TMEDA)氧化还原 引发剂，引发剂用量为单体总质量的〇. 5%的（Maps+tmeda:MHEMA)，搅拌均匀后倒入模具中，60°C 温度下，反应Ih后在水中浸泡脱模，得到HEMA水凝胶。
[0015] 步骤A和步骤B的反应都可在敞开式的容器中进行，但为了使反应体系尽可能少 地受外界环境影响，本方法中优选采用密封的方式进行反应。
[0016] 在步骤B中，一种处理步骤为：单（6-巯基-6-去氧）-0-环糊精（直接购得）溶 解在一定的溶剂中，再将炔基化的水凝胶片置于含环糊精的溶液中，最后加入光引发剂，搅 拌均匀后密封，再至于太阳光下反应一段时间。反应后取出水凝胶片，放入水中，用水和乙 醇洗去未反应的单体和引发剂，得到环糊精功能水凝胶片。
[0017] 在步骤B中，优选的溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、水，最优的为四氢 呋喃与水的混合溶剂；溶剂中优选的四氢呋喃与水的体积比为〇. 5:1-2:1，进一步为 0. 8:1-1. 5:1，最优为1:1 ;优选的水凝胶与溶剂的比为0.lg:50mL-lg:5mL，进一步为 ]^:5〇1111-]^:1〇1111，最优为]^:251111-]^:351111 ;优选的炔基化水凝胶（以炔基的含量计算） 与环糊精的摩尔比为1:0. 1-1:10,进一步为1:0. 2-1:5,最优为1:2-1:5 ;优选的光引发剂 为12959、1651、1184、D1173(汽巴公司），最优的为12959,优选的引发剂的浓度（w/v，g/ ml)为0. 01-1 %，进一步为0. 02-0. 5%，最优为0. 05% -0. 1 %;优选的反应时间为0. 2-5h， 进一步为l_5h，最优的为2_3h。
[0018] 本发明提供的一种具有好的药物控释能力水凝胶的表面方法，所得产品的性能保 留水凝胶的基本性能，可控制药物的释放。具有较大的社会效益和经济效益。其具体性能 如下：
[0019] (1)水凝胶的表面平衡含水量降低为35-38%，亲水性在接枝炔基后变差（接触角 在75° -80°之间，但在通过巯炔反应接枝环糊精后平衡含水量又恢复到46-50%之间，与 未改性水凝胶的平衡含水量接近，接触角也在65° -72°之间与与未改性水凝胶的平衡含 水量接近。
[0020] (2)水凝胶经表面改性后无明显形变发生，且仍保持水凝胶原有的韧性和强度。
[0021] (3)水凝胶改性后吸附蛋白质（溶菌酶）的量为2. 0±0. 1~2. 5±0. 2mg/g水凝 胶，小于未改性水凝胶3±0. 3mg/g水凝胶，且具有显著性差异。说明改性后水凝胶抗蛋白 质吸附能力强于未改性水凝胶。
[0022] (4)改性后水凝胶通过浸泡法得到的药物负载量远远大于未改性水凝胶的药物负 载量如图1所示。
[0023] (5)随着时间的延长药物逐渐从改性后水凝胶中平稳的释放出来，比从纯水凝胶 的释放速度缓慢很多如图2所示。
【附图说明】
[0024] 图1是本发明实施例1，2, 3中与对比例1所得水凝胶的氧氟沙星随着其浓度的增 长的装载曲线。
[0025] 尽管随着药物浓度的增加水凝胶中的药物装载量都明显，但是药物在改性后水凝 胶中的装载量明显高于未改性的水凝胶。
[0026] 图2是实施例1，2, 3中与对比例1所得水凝胶的药物的释放曲线。
[0027] 图中随着时间的延长药物逐渐从水凝胶中平稳的释放出来，药物从改性后水凝胶 内释放的较为缓慢，直到所有的药物完全释放出来。
【具体实施方式】
[0028] 实验方法
[0029] 平衡含水量的测定：将水凝胶样品置于足量的蒸馏水中，溶胀至质量恒定后取 出，用滤纸小心吸干表面的水分，在室温下称量其质量Ml(g)，然后将水凝胶在60°C干燥 箱中干燥至恒定重量，称量其质量M(g)。根据下式计算水凝胶的平衡含水量：EWC(%)= (Ml-M)/MlX100 %〇
[0030] 抗蛋白质吸附性能：用Cary50紫外分光光度计测定溶菌酶吸附前后280nm的吸光 度，通过标准曲线计算蛋白质的浓度，通过浓度体积差计算被吸附到水凝胶中的蛋白质的 量。
[0031] 药物装载量的测定：将制备所得的水凝胶置于一定浓度、ImL的药物溶液中，在 37°C恒温