滑剂，填充剂以及包衣剂。通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂： 1) 取头孢呋辛酯原料药粉碎，过200目筛，备用； 2) 取填充剂，部分崩解剂，过筛，备用； 3) 取处方量头孢呋辛酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药头 孢呋辛酯颗粒； 4) 取载药头孢呋辛酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，润滑剂，混合均匀，压片，得头 孢呋辛酯素片； 5) 取头孢呋辛酯素片，以包衣剂进行包衣，得头孢呋辛酯薄膜包衣片。
[0022] 所述含有头孢呋辛酯的药物组合物中，凝胶抑制剂为磷酸的钠盐，优选磷酸氢二 钠。
[0023] 所述凝胶抑制剂的用量，占单位制剂总重量的1-5%，优选2%。
[0024] 所述填充剂为无水乳糖，甘露醇，低水分微晶纤维素中的一种或几种，优选甘露 醇。
[0025] 所述润滑剂为硬脂酸镁，所述崩解剂为交联聚维酮，所述包衣剂为普通胃溶型包 衣剂，优选欧巴代（R) 200,用量为5% -8%，优选6%。
[0026] 所述含有头孢呋辛酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
[0027] 所述含有头孢呋辛酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
[0028] 所述含有头孢呋辛酯的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂： 1) 取头孢呋辛酯原料药粉碎，过200目筛，备用； 2) 取填充剂甘露醇，5%处方量崩解剂交联聚维酮，过筛，备用； 3) 取处方量头孢呋辛酯，填充剂甘露醇及5%处方量崩解剂交联聚维酮，混合均匀，干 法制粒，并整粒，得载药头孢呋辛酯颗粒； 4) 取载药头孢呋辛酯颗粒，余下5%处方量崩解剂交联聚维酮，凝胶抑制剂磷酸氢二 钠，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得头孢呋辛酯素片； 5) 取头孢呋辛酯素片，以包衣剂欧巴代（R) 200进行包衣，包衣增重6%，得头孢呋辛酯 薄膜包衣片。
[0029] 通过如下实验进一步说明本发明专利申请。
[0030]发明人在对头孢呋辛酯原料药的研宄过程中，偶然将少量原料药投入到磷酸氢二 钠的水溶液中，发现并没有凝胶生成，进而进行了一系列实验，证实一定浓度的磷酸钠盐具 有抑制头孢呋辛酯形成凝胶的作用。又由于头孢呋辛酯结构中含有酰胺键，容易水解，故总 体采用干法制粒工艺，即解决了物料流动性问题，又不会导致原料药水解。
[0031] 实验一：辅料相容性试验 将头孢呋辛酯原料药；头孢呋辛酯原料药分别与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩 解剂交联聚维酮，按照重量比1:5,混合均匀，头孢呋辛酯原料药分别润滑剂硬脂酸镁，凝胶 抑制剂磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，包衣剂欧巴代（R) 200按重量比20:1，混合均匀， 分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I。
[0032]将上述样品分别置 60°C，RH20% ±5% ;照度 4500Lx±500Lx，RH20% ±5% ;强光 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测头孢呋辛酯含量及有关物质。检测数据如 下表所示。
[0033] 表1头孢呋辛酯原料药与待选辅料相容性实验结果（60°C，RH20% ±5% ) 〇
[0034]表2头孢呋辛酯原料药与待选辅料相容性实验结果（强光4500LX±500Lx，RH20% ±5% ) 9
[0035]从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药头孢呋辛酯在RH20% ±5%条件下 经过60°C高温，强光条件下存储，与头孢呋辛酯原料药相比，无明显变化。即头孢呋辛酯 与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁以及凝胶抑制剂 磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，薄膜包衣剂欧巴代（R) 200相容性良好，可以与上述辅料 在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，磷酸氢二 钠，优于磷酸钠和磷酸二氢钠，甘露醇优于低水分微晶纤维素，故优选甘露醇作为填充剂， 磷酸氢二钠作为凝胶抑制剂。
[0036] 实验二：处方筛选实验（选择凝胶抑制剂用量） 根据经验设计如下如下处方组成：
[0037] 上述处方目的在于检测压片成形性及磷酸氢二钠对于头孢呋辛酯遇水后的凝胶 抑制作用。故不做包衣处理。
[0038] 制备工艺： 1) 取头孢呋辛酯原料药粉碎，过200目筛，备用； 2) 取填充剂甘露醇，5%处方量崩解剂交联聚维酮，过筛，备用； 3) 取处方量头孢呋辛酯，填充剂甘露醇及5%处方量崩解剂交联聚维酮，混合均匀，干 法制粒，并整粒，得载药头孢呋辛酯颗粒； 4) 取载药头孢呋辛酯颗粒，余下5%处方量崩解剂交联聚维酮，凝胶抑制剂磷酸氢二 钠，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得头孢呋辛酯素片。
[0039] 崩解实验： 按《中国药典》二部附录XA崩解时限检查法，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属 支架上，浸入l〇〇〇ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛 有温度为37°C士PC的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。
[0040] 分别取上述处方1-处方3供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪 进行检査，记录个样品崩解时间，如下表所示： 表3 3个处方的素片样品崩解实验（单位：秒）
[0041] 从上述结果可以看出，处方2和处方3的样品平均崩解时间相似，均为lmin左右， 而处方1崩解时间稍长，为1. 5分钟。但此三个处方均符合中国药典二部中关于片剂崩解 时限的规定。
[0042]基于此结果选择处方2为最佳处方。
[0043]实验三：苦味检测 以上述处方2为素片，以薄膜包衣剂欧巴代（R) 200包薄膜衣，增重分别为4%，5%， 6%，8%。3个处方分别取6片，以6名志愿者口含15s，模拟药物口服过程，结果记录如下： 表4 3个不同包衣增重处方苦味测试结果_
[0044]从上述结果可以看出，包衣增重4%，所取样品口服时均显一定苦味，当包衣增重 5%后，仅有一片略苦，包衣增重6%以后则无此现象，即包衣增重5-8%，均可以掩盖素片 味苦的问题，为了减少包衣工时，并完美解决此苦味问题，将包衣增加定在6%。
[0045]实验四：溶出度检测实验 经过上述筛选，确定了一个规格（125mg)的头孢呋辛酯片剂的处方及制备工艺，将此 规格处方及其分别放大2倍，4倍得如下处方。
[0046] 所述含有头孢呋辛酯的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂： 1) 取头孢呋辛酯原料药粉碎，过200目筛，备用； 2) 取填充剂甘露醇，5%处方量崩解剂交联聚维酮，过筛，备用； 3) 取处方量头孢呋辛酯，填充剂甘露醇及5%处方量崩解剂交联聚维酮，混合均匀，干 法制粒，并整粒，得载药头孢呋辛酯颗粒； 4) 取载药头孢呋辛酯颗粒，余下5%处方量崩解剂交联聚维酮，凝胶抑制剂磷酸氢二 钠， 润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得头孢呋辛酯素片； 5) 取头孢呋辛酯素片，以包衣剂欧巴代（R) 200进行包衣，包衣增重6%，得头孢呋辛酯 薄膜包衣片。
[0047] 溶出度检测实验： 取上述3个规格薄膜包衣片剂（实施例1-3)及汕头金石制药总厂生产125mg，250mg及500mg三个规格市售片剂六组样品分别编号A-F，每组取6片样品，按《中国药典》二部， 头孢呋辛酯片项下溶出度测定法，以〇.lmol/L盐酸溶液900mt为溶出介质，转速为每分钟 50转，依法操作，在15分钟和45分钟时，分别取溶液5ml，滤过，并及时在操作容器中补充 溶出介质5ml。精密量取续滤液各适量，分别用溶出介质定量稀释制成每lml中约含15ug 的溶液，作为供试品溶液（1)、（2)，照紫外-可见分光光度法（附录IVA)，在278nm波长处 分别测定吸光度；另精密称取头孢呋辛酯对照品适量，加乙醇适量（每5mg头孢呋辛酯加 乙醇lml)溶解后，再用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢呋辛15ug的溶液，同法测 定，计算每片在不同