例的可比较性而作了某些具体描述， 本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备溶液型的液体药物组合 物的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为l〇〇〇ml。但是 列明配方和制备过程时，对于注射液，以每lml份组合物中活性成分和辅料的量来阐明配 方和制法。在分装时，每瓶含活性成分式A化合物的量均为lmg。在配液时，当使用到酸碱 调节剂（即pH调节剂）时，为1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液，在使用了所述助剂的基 础上，该酸碱调节剂的量是使药液的pH值规定范围内。
[0127] HPLC测宙本发_各种组合物中活件成分含量及有关物质的方法
[0128] 以下【HPLC法A】可用于测定本发明各种物料（包括包含式I、式II、式III、或式 IV化合物的原料药或包含它们的组合物）中以各活性成分的的含量，或者其中的杂质含量 以及它们的变化情况。
[0129] 【HPLC法 A】：反相 C18柱（Gemini柱），5ymX4. 6mmX250mm，流速lml/ 分钟，流 动相为乙腈：水=70 :30，UV检测254nm。以经纯化（色谱纯度>99. 8% )的各式A化合物 为对照品，用外标法以峰面积计算供试品中各式A化合物的含量。
[0130] 当涉及到从物料中使用HPLC提取相关物质时，亦参考上述色谱条件，但是使用 制备型HPLC制备、纯化相关物质，特别是相关的杂质，色谱柱为反相C18柱（Gemini柱）， 10ymX10mmX150mm，该制备型HPIX在本发明中称为【制备HPLC^
[0131] 实施例1 :制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0132] 配方：
[0133] 式I化合物：lmg，
[0134]聚乙二醇400 :50mg，
[0135]聚山梨酯80:50mg，
[0136] 水：适量，加至lml;
[0137] 制法：
[0138] (i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中；
[0139] (ii)向步骤⑴所得溶液中添加水至规定量；
[0140] (iii)使步骤（ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，对所得溶液进行灭菌，即 得。
[0141] 实施例2 :制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0142] 配方：
[0143]式 II化合物：lmg，
[0144]聚乙二醇 400 :50mg，
[0145]聚山梨酯 80:50mg，
[0146] 水：适量，加至lml;
[0147] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0148] 实施例3 :制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0149] 配方：
[0150]式 III化合物：lmg，
[0151]聚乙二醇 400 :50mg，
[0152]聚山梨酯 80:50mg，
[0153] 水：适量，加至lml;
[0154] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0155]实施例4 :制各本发明呈注射液形式的药物组合物
[0156] 配方：
[0157] 式IV化合物：lmg，
[0158] 聚乙二醇 400 :50mg，
[0159] 聚山梨酯 80:50mg，
[0160] 水：适量，加至lml;
[0161] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0162] 实施例5 :制各本发明呈注射液形式的药物组合物
[0163] 配方：
[0164] 式I化合物：2mg，
[0165] 聚乙二醇 600 :100mg，
[0166] 聚山梨酯 80 :100mg，
[0167] 水：适量，加至lml;
[0168] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0169] 实施例6 :制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0170] 配方：
[0171] 式I化合物：0.2mg，
[0172] 聚乙二醇 200 :20mg，
[0173] 聚山梨酯 80:20mg，
[0174] 水：适量，加至lml;
[0175] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0176] 实施例7 :制各本发明呈注射液形式的药物组合物
[0177] 配方：
[0178] 式II化合物：2mg，
[0179] 聚乙二醇 600 :80mg，
[0180] 聚山梨酯 80:80mg，
[0181] 水：适量，加至lml;
[0182] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0183] 实施例8 :制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0184] 配方：
[0185] 式II化合物：0. 2mg，
[0186] 聚乙二醇 200 :20mg，
[0187] 聚山梨酯 80:20mg，
[0188] 水：适量，加至lml;
[0189] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0190] 实施例9 :制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0191] 配方：
[0192] 式III化合物：2mg，
[0193] 聚乙二醇 400 :100mg，
[0194] 聚山梨酯 80 :100mg，
[0195] 水：适量，加至lml;
[0196] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0197]实施例10:制各本发明呈注射液形式的药物组合物
[0198]配方：
[0199]式III化合物：0?2mg，
[0200] 聚乙二醇 300 :20mg，
[0201] 聚山梨酯 80:20mg，
[0202] 水：适量，加至lml;
[0203] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0204]实施例11 :制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0205]配方：
[0206]式IV化合物：2mg，
[0207] 聚乙二醇 600 :100mg，
[0208]聚山梨酯 80 :100mg，
[0209] 水：适量，加至lml;
[0210] 制法：参考实施例1的方法进行。
[0211] 本实施例所得注射液在终滤之前用酸碱调节剂调节至pH值4. 56。
[0212] 上文实施例1~10所得注射液的pH值均在5. 2~6. 8范围内。
[0213]实施例12:制各本发_呈注射液形式的药物组合物
[0214]配方：
[0215]式IV化合物：0?2mg，
[0216]聚乙二醇 200 :30mg，
[0217] 聚山梨酯 80:20mg，
[0218] 水：适量，加至lml;
[0219] 制法：参考实施例1的方法进行。本实施例所得注射液在终滤之前用酸碱调节剂 调节至pH值7. 35。
[0220] 试骀例1 :稳宙件考察
[0221] 分别使式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物加水溶解制成lmg/ ml的溶液，用玻璃瓶密封，在80°C高温条件下放置10天。
[0222] 使用本发明【HPLC法A】对上述经80°C处置的四种溶液，发现均出现一个相当大的 杂质峰（约20~30%，相对保留时间均在0. 5~0. 7范围内），表明这些式A化合物在水 溶液会有降解。
[0223] 接着对这些经80°C处置的溶液上【制备HPLC】处理，分离、纯化得到四种主要降解 峰杂质的粉末试样，经1HNMR、13CNMR、元素分析等结构解析，四种降解产物均是四种相应 式A化合物的1位环氧开环形成的以下式X化合物：
[0224]
其中Rl、R2、R3与本发明式A化合物中的相应符合相同，即四 种式A化合物降解后仅在1位环氧处开环形成以上结构，而在其它位置未有变化。
[0225] 经【HPLC法A】测定，实施例1~12所得12种注射液中各活性成分的相应杂质式 X化合物相对于式A化合物的含量均小于0. 3%，均在0. 14~0. 27%范围内。低于本领域 通常规定〈0.5 %的限度。
[0226] 使实施例1~12所得12种注射液在密封条件下，在42°C温度下放置5个月，使 用【HPLC法A】测定这些试样在0月时以及5月时杂质式X化合物的含量（相对于式A化 合物而言）。
[0227] 对于各试样，用下式计算杂质式X化合物的"高温增加百分数"，即杂质式X化合物 含量的高温增加百分数（％ )，是指在42°C的高温条件下放置5个月，试样中该杂质5月含 量减去该杂质0月含量所得的差值除以该杂质0月含量再乘以100%，即以下式计算：
[0229] 结果显示，实施例1~12所得12种注射液的杂质式X化合物高温增加百分数均 在34%~67%范围内。
[0230] 在一个补充试验中，分别参照实施例1~12的配方和方法，不同的仅是在配方中 不使用聚乙二醇，得到12个注射液试样；将此12个试样同上法进行42°