物 出现，表明本发明的这些组合物具有优良的配伍性能，适合与5%葡萄糖注射液、0. 9%氯化 钠注射液混合后静脉输注方式给药。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其中包括下式A化合物或其药学可接受的盐： 其中，R1选自4-甲氧基苯基_、4_羟基苯基-， R1选自氢、羟基， R3选自3_甲基_3_羟基-丁基-、3_甲基_2_條-丁基_。2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于： 所述式A化合物选自以下式I、式II、式III、或式IV所示化合物：其是含水的溶液制剂； 其是含水的溶液制剂，选自：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂等，优选的其是注射液或口 服液； 其是含水的溶液制剂，其每lml中包含所述式A化合物或其药学可接受的盐的量为 0? 1 ~10mg，例如 0? 2 ~5mg，例如 0? 2 ~2mg; 其是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包含聚乙二醇； 所述聚乙二醇是分子量为200~600的聚乙二醇，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚 乙二醇400、聚乙二醇600等； 其是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚乙二醇的量为5~300mg，例如10~200mg， 例如20~100mg。； 其是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包含聚山梨酯； 其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80 (通常亦称为 吐温-80); 其是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚山梨酯的量为5~200mg，例如10~150mg， 例如20~100mg;和/或 其每lml中包含： 式A化合物或其药学可接受的盐：0. 1~10mg(例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg)， 聚乙二醇：5~300mg(例如10~200mg，例如20~100mg)， 聚山梨酯的量为5~200mg(例如10~150mg，例如20~100mg)， 水：适量，加至lml。3. 根据权利要求1-2的药物组合物，其特征在于： 其中还可以任选地包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂 等； 其中还可以包含渗透压调节剂，其例如但不限于：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、果糖等； 其中还可以包含防腐剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇等； 其中还可以包含止痛剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇等。4. 制备权利要求1-3任一项的药物组合物的方法，其包括以下步骤： (i) 使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中； (ii) 向步骤（i)所得溶液中添加水至规定量； (iii) 使步骤（ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，任选地对所得溶液进行灭菌，即 得。5. 制备药物组合物的方法，所述药物组合物每lml中包含： 式A化合物或其药学可接受的盐：0. 1~10mg(例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg)， 聚乙二醇：5~300mg(例如10~200mg，例如20~100mg)， 聚山梨酯的量为5~200mg(例如10~150mg，例如20~100mg)， 水：适量，加至lml; 该方法包括以下步骤： (i) 使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中； (ii) 向步骤（i)所得溶液中添加水至规定量； (iii) 使步骤（ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，任选地对所得溶液进行灭菌，即 得。6. 根据权利要求5的方法，其特征在于： 其中所述式A化合物为：其中， R1选自4-甲氧基苯基-、4-羟基苯基-， R1选自氢、羟基， R3选自3-甲基-3-羟基-丁基-、3-甲基-2-烯-丁基-; 其中所述式A化合物选自以下式I、式II、式III、或式IV所示化合物：其中所述药物组合物是含水的溶液制剂； 其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，选自：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂等，优选 的其是注射液或口服液； 其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含所述式A化合物或其药学可 接受的盐的量为〇. 1~l〇mg，例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg; 其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包含聚乙二醇； 其中所述聚乙二醇是分子量为200~600的聚乙二醇，例如聚乙二醇200、聚乙二醇 300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等； 其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚乙二醇的量为5~300mg， 例如10~200mg，例如20~lOOmg; 其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包含聚山梨酯； 其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80 (通常亦称为 吐温-80);和/或 其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚山梨酯的量为5~200mg， 例如10~150mg，例如20~100mg。7. 根据权利要求5-6的方法，其特征在于： 所述药物组合物中还可以任选地包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止 痛剂、着色剂等； 所述药物组合物中还可以包含渗透压调节剂，其例如但不限于：葡萄糖、氯化钠、甘露 醇、果糖等； 所述药物组合物中还可以包含防腐剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇 等。防腐剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为〇. 1~1. 5% ;和/或 所述药物组合物还可以包含止痛剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇等。8. 使以下式A化合物或其药学可接受的盐稳定的方法，八， 其中， R1选自4-甲氧基苯基_、4_羟基苯基-， R1选自氢、羟基， R3选自3-甲基-3-羟基-丁基-、3-甲基-2-烯-丁基-; 该方法包括使式A化合物或其药学可接受的盐配制成药物组合物的步骤。9. 根据权利要求8的方法，其特征在于： 所述式A化合物选自以下式I、式II、式III、或式IV所示化合物：* 所述药物组合物是含水的溶液制剂； 所述药物组合物是含水的溶液制剂，选自：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂等，优选的其 是注射液或口服液； 所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含所述式A化合物或其药学可接受 的盐的量为0. 1~l〇mg，例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg; 所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包含聚乙二醇； 所述药物组合物中所述聚乙二醇是分子量为200~600的聚乙二醇，例如聚乙二醇 200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等； 所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚乙二醇的量为5~300mg，例如 10 ~200mg，例如 20~lOOmg; 所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含还包含聚山梨酯； 所述药物组合物中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯 80 (通常亦称为吐温-80); 所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每lml中包含聚山梨酯的量为5~200mg，例如 10 ~150mg，例如 20~lOOmg; 其中所述药物组合物每lml中包含： 式A化合物或其药学可接受的盐：0. 1~10mg(例如0. 2~5mg，例如0. 2~2mg)， 聚乙二醇：5~300mg(例如10~200mg，例如20~lOOmg)， 聚山梨酯的量为5~200mg(例如10~150mg，例如20~100mg)， 水：适量，加至lml; 所述药物组合物中还可以任选地包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止 痛剂、着色剂等； 所述药物组合物中还可以包含渗透压调节剂，其例如但不限于：葡萄糖、氯化钠、甘露 醇、果糖等； 所述药物组合物中还可以包含防腐剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇 等；和/或 所述药物组合物中还可以包含止痛剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇等。 根据本发明第四方面的方法，其中所述使式A化合物或其药学可接受的盐稳定是指使 所述式A化合物或其药学可接受的盐在长期贮藏过程中，化学结构中的环氧开环降解（生 成式X化合物）的速度降低。10.根据权利要求8-9的方法，其特征在于： 所述使式A化合物或其药学可接受的盐稳定是指，配制包含所述式A化合物或其药学 可接受的盐的药物组合物，以使该药物组合物在42°C温度下放置5个月，药物组合物中以 下式X化合物的高温增加百分数小于100%，特别是小于80%，特别是小于75% : 其中，R1选自4-甲氧基苯基_、4_羟基苯基-， R1选自氢、羟基， R3选自3-甲基-3-羟基-丁基_、3_甲基-2-烯-丁基-;和/或 所述药物组合物在42°C温度下放置5个月，以下式X化合物的高温增加百分数小于 100 %，特别是小于80 %，特别是小于75% : 其中，R1选自4-甲氧基苯基_、4_羟基苯基-， R1选自氢、羟基， R3选自3_甲基_3_羟基-丁基-、3_甲基_2_條-丁基_。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗增生病的组合物，该药物组合物中包括说明书所述结构式的化合物，该药物组合物中包括渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂等。该组合物具有优良的药学性质。
【IPC分类】A61P35/00, C07D311/62, A61K9/08, A61K31/352, A61P29/00
【公开号】CN104940189
【申请号】CN201510405928
【发明人】魏世峰, 汪鹤龄
【申请人】北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年7月10日