成膜凝胶组合物、其用途及药物成膜凝胶组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及成膜凝胶组合物、其用途，及其作为药物载体制得的药物成膜凝胶组 合物。
【背景技术】
[0002] 人体皮肤由于受割伤、擦伤、切口和烫伤等引起的创伤性损伤和受细菌、真菌或病 毒感染引起的皮肤炎症、口腔溃疡以及各种原因引起的局部组织的疼痛等，是人们日常生 活中的常见病。临床上用于治疗皮肤和口腔黏膜疾病的局部用药物制剂通常为乳膏剂、软 膏剂、凝胶剂、酊剂、糊剂、含漱液喷剂等，当以上这些制剂在人体组织或口腔黏膜进行局部 治疗时，由于患处及其周围组织的正常活动，如摩擦，汗液、唾液的分泌和冲洗等，会使这些 药剂溶解和/或溶蚀、脱落，药剂与患处保持时间较短，使得疗效明显降低，并需每日多次 用药。
[0003] 成膜凝胶组合物是一种可生物黏附性剂型，特别适合于治疗各种浅表性皮肤和口 腔黏膜疾病(如细菌、真菌、病毒感染引起的炎症)，嘴唇皴裂、唇疱疹、烫伤、割伤和擦伤，未 明原因引起的口腔溃疡，以及各种原因引起的局部组织的疼痛等，故又可称这类凝胶剂为 生物黏附性成膜凝胶。有关这些局部成膜凝胶组合物的例子已被Rencher (USP5192802、 5314915)、 Tinnell (USP4381296 和 4285934)、Promerantz (USP5081158)、Epstein (USP5906814)、Topalsky (USP6103266)等人公开。
[0004] 上述现有技术中，一些局部成膜组合物，用水溶性黏附材料，如西黄蓍羧、阿拉伯 胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成，例如Rencher (USP5192802)公开的 黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。这种制剂所采用的黏附性材料 大多为水溶性物质，在患处的滞留时间很短，很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。
[0005] 另一些局部成膜凝胶组合物，用芳香族有机羧酸，如水杨酸和单宁酸作为酯化 剂，与黏附材料(例如：羟烷基纤维素）进行酯化反应形成疏水性的羟丙基纤维素酯，再 通过交联剂交联，制备成疏水性的成膜凝胶。例如Promerantz (USP5081158)、Epstein (USP5906814)公开的专利。据这些专利的报道，组合物中羟丙基纤维素均在3%以下，由于 羟丙基纤维素含量较低，所形成的膜极薄，膜的机械强度和柔韧性也相对较差，黏附在皮肤 表面的固体薄膜不易剥离取下。若采用较高含量的高黏度羟丙基纤维素，所制备的凝胶黏 度太大，制备的工艺顺应性极差，而且凝胶的涂敷性和成膜性能相应地变的很差。
[0006] 本发明的发明人之前公开的专利（申请号200510027226. 1，公开号 CN100500747C)，研究一种有效保留时间长的成膜凝胶组合物，通过对交联剂的改进，取得 了可在口腔黏膜处保留5小时，在皮肤患处保留8小时以上的好的效果。但是在酯化剂的 选择方面，该专利也是以本领域常规的芳香族有机羧酸，如水杨酸等，作为酯化剂使用。
[0007] 这类成膜凝胶组合物制得的凝胶剂具有较好的强度和柔韧性、易剥离，凝胶的涂 敷性和成膜性较好。但是，发明人发现，这类成膜凝胶组合物的缺陷在于：酯化剂均为有药 理活性的芳香族有机羧酸(水杨酸)，虽然大部分的芳香族有机羧酸与羟丙基纤维素进行了 酯化反应，但组合物中还是有不少以游离状态存在，这些活性药物可能会对人体产生药理 作用，如在皮肤或口腔黏膜滞留时间过长可能会引起红斑，瘙痒、刺痛、皮疹或过敏，产生不 良的副作用。而这类凝胶组合物主要用于制备护创制剂，应用于小型开放性皮肤创面或创 口，这些创面或创口的愈合通常需要至少1-3天，芳香族有机羧酸产生不良副作用的可能 性更大。
[0008] 因此，制备一种既能保证凝胶剂的机械强度、柔韧性、涂敷性和成膜性等诸多性 能，同时不会对人体产生药理作用、引起不良反应的凝胶组合物，是亟待解决的问题。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中成膜凝胶组合物大多以芳香族 有机羧酸作为酯化剂，该有药理活性的酯化剂不可避免的以游离态存在于成膜凝胶组合物 中，从而对人体产生药理作用、引起不良反应的缺陷，提供一种成膜凝胶组合物及其用途， 同时还提供该成膜凝胶组合物作为药物载体，制得的药物成膜凝胶组合物。本发明的成膜 凝胶组合物中不存在有药理活性的芳香族有机羧酸，不会对人体产生药理作用，不会引起 人体的不良反应。
[0010] 本发明的目的之一在于，提供一种成膜凝胶组合物，所述的成膜凝胶组合物包括 以下成分：羟丙基纤维素、酯化剂、交联剂和溶媒；其中，所述的酯化剂包括饱和脂肪羟基 羧酸和单宁酸，所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为C nH2n+2 " ^ (OH) " (COOH) ^，其中n、m 和L为整数，η彡1，m彡1，L彡1，m+L为2-5, n+L为2-6。
[0011] 本发明中，所述的酯化剂为发明人大量研究后选择得到的酯化剂。所述的酯化剂 较佳地为脂肪羟基羧酸和单宁酸的组合。
[0012] 发明人特别想要说明的是：本发明酯化剂中饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为 CnH2n+2niL (OH)ni (COOH)^该化学通式与已公开专利（申请号200510027226. 1，公开号 CN100500747C)中权利要求1公开的交联剂饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式相同，但本 领域技术人员均知晓在该通式的基础上结合其他的技术特征限定可知：二者实质上是不同 的物质。进一步地，本发明中已经包括必要组分交联剂，此处的酯化剂更是作为与交联剂同 等地位的必要组分存在，并且，本发明的酯化剂下位概念的与具体物质，CN100500747C的权 利要求1公开的交联剂二者在下位概念上没有任何的交叉和重叠，也能够进一步辅证了本 发明在该通式的基础上结合其他的技术特征限定实现了，其与CN100500747C的权利要求1 公开的交联剂的实质性区别。
[0013] 本发明中，较佳地，m彡1，L彡2。
[0014] 本发明中，较佳地，所述的饱和脂肪羟基羧酸为化学通式为CnH2n+2 ^ (OH)ni (COOH) 其中n、m和L为整数，η彡l，m彡1，L彡l，m+L为2、3或5，n+L为2-6,或者，n、m和L 为整数，η彡1，m彡3, L彡1，m+L为4, n+L为2-6。
[0015] 所述的饱和脂肪羟基羧酸较佳地为乙醇酸、乳酸、苹果酸和柠檬酸中的一种或多 种，更佳地为柠檬酸或苹果酸，进一步更佳地为柠檬酸。
[0016] 所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式中，
[0017] 当n=l、m=l且L=I时，如乙醇酸，其结构式如下：
[0018]
[0019] 乙醇酸C2H4O3分子量为76. 0 ;
[0020] 当n=2、m=l且L=I时，如2-羟基乳酸或3-羟基乳酸，其结构式如下：
[0021]
[0022] 2-羟基乳酸C3H6O3分子量为90. 08 ;
[0023]
[0024] 3-羟基乳酸C3H6O3分子量为90. 08 ;
[0025] 当n=2、m=l且L=2时，如苹果酸，其结构式如下：
[0026]
[0027] 苹果酸C4H6O5分子量为134. 09
[0028] 当n=3、m=l且L=3时，如朽1檬酸，其结构式如下：
[0029]
[0030] 朽1檬酸C6H8O7分子量为210. 14。
[0031] 本发明中，所述的羟丙基纤维素为发明人选择得到的一种特定的生物黏附材料 (生物粘附材料)。所述的羟丙基纤维素为本领域常规的羟丙基纤维素；较佳地为低黏度羟 丙基纤维素，或，低黏度羟丙基纤维素与高黏度羟丙基纤维素的组合；其中，所述的低黏度 轻丙基纤维素的黏度为7-300mpa. s，较佳地为7-15mpa. s，更佳地为10-15mpa. s ;所述的 高黏度羟丙基纤维素的黏度为5, 000-30, OOOmpa. s，较佳地为5, OOOmpa. s。所述的低黏度 羟丙基纤维素的平均摩尔分子量较佳地为80, 000-370, 000,更佳地为80, 000-140, 000， 进一步更佳地为80, 000-95, 000 ;所述的高黏度羟丙基纤维素的平均摩尔分子量较佳地为 850, 000-1，150, 000。
[0032] 本发明中，所述的低黏度羟丙基纤维素较佳地为美国亚什兰亚跨龙功能性材料部 门生产的羟丙基纤维素 Klucel GF (平均摩尔分子量370, 00)、羟丙基纤维素 Klucel JF (平 均摩尔分子量140, 000)、羟丙基纤维素 Klucel LF (平均摩尔分子量95, 000)和羟丙基纤 维素 Klucel EF (平均摩尔分子量80, 000)中的一种或多种。所述的高黏度羟丙基纤维素 较佳地为羟丙基纤维素 Klucel MF和/或羟丙基纤维素 Klucel HF。
[0033] 以下，列出了上述具体的商品（商品名：KlueeP )、黏度及其平均摩尔分子量的信 息：
[0035] 本发明中之所以优选包括了低黏度羟丙基纤维素的黏附材料，是因为发明人发 现：该黏附材料可使凝胶中固体含量增加，同时凝胶的黏度保持在特定范围内，所制备的凝 胶剂涂敷到皮肤表面后，形成一层略厚的固体薄膜，膜的机械强度和柔韧性好，如需停止给 药，可直接剥离或用水稍加湿润即可剥离，提高了用药的顺应性，避免因不易取下而