专利名称：：扑热息痛温度敏感凝胶及凝胶的制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种适用于腔道、皮肤以及口服给药的扑热息痛温敏凝胶及其制备方法。在克服已有技术不足的基础上，具有可使药物与给药部位充分接触、不流淌、不污染衣物等优点，适用于需要定位性给药或单侧给药疾病的给药，特别适用于腔道给药，可提高患者用药的顺应性和药物的生物利用度。本发明的技术方案概述如下—种扑热息痛温敏凝胶，由下述方法制成(l)按质量百分比称取1%20%的扑热息痛，14%42%的胶凝剂，38%83%的水相，010%的粘度调节剂、030%的增溶剂、01%防腐剂；(2)将扑热息痛与其余组分均匀混合。所述步骤(1)为按质量百分比称取2.5%20%的扑热息痛，16%40%的胶凝剂，38%70%的水相，05%的粘度调节剂、020%的增溶剂、0%1%的防腐剂。所述步骤(2)为首先将粘度调节剂如氯化钠、甘露醇等溶于水相中，待其全溶后在剧烈搅拌下将胶凝剂缓慢加入，最后加入过200目筛的扑热息痛与增溶剂的混合物以及防腐剂，搅拌混合均匀并补足水相至全量，放置于04t:，使其成为均匀无气泡凝胶溶液，即得。所述胶凝基质包括但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物的一利任意组合，其中优选泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合溶液。所述胶凝剂中泊洛沙姆407的质量百比为14%26%，泊洛沙姆188的质量百比为16%24%。所述水相包括但不限于纯水，生理盐水、pH值为38的缓冲溶液中的一种或一种以上，其中优选PBS6.8缓冲液。所述粘度调节剂包括但不限于氯化钠、甘露醇、葡萄糖、聚卡波菲、海藻酸钠的一种或任意组合，其中优选氯化钠，最佳浓度为1.0%。所述增溶剂包括但不限于聚乙二醇200600、1，2_丙二醇的一种或任意组合。所述防腐剂包括但不限于尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或任意组合，其中优选尼泊金乙酯，最佳浓度为0.05%。由于该制剂的剂量可以根据患者的需要方便地调整，所以尤其适合于婴幼儿迅速退烧用，从而避免使用常用剂型如扑热息痛片剂、扑热息痛栓剂不能根据患者需要调整剂量的问题。因此，该温敏凝胶的给药途径包括但不限于腔道给药(如直肠、鼻腔等)、植入给药、口服以及皮肤给药。本发明的温敏凝胶对温度变化敏感，可在3337t:发生可逆性相变。而且其生产过程简单，质量稳定易控，适合工业生产。与口服制剂比较，生物利用度高，避免了肝脏的首过效应，降低了扑热息痛的毒副作用；与凝胶剂和灌肠剂比较，体温下凝固，防止药物泄漏；与固体栓剂相比，生物利用度高，剂量灵活，使用方便，患者用药的顺应性良好。根据权利要求1或IO，本发明温敏凝胶制剂的制备方法具体包括如下步骤(1)在PBS6.8缓冲液中加入泊洛沙姆407，配制成30%w/w的凝胶储备溶液，备用；(2)根据配方比例称取各组分，首先将P188和粘度调节剂如氯化钠、甘露醇等溶于PBS6.8缓冲液中，再加入防腐剂充分混匀，待其全溶后，再加入步骤(1)所制备的泊洛沙姆407凝胶储备溶液，最后加入药物混合均匀并补足水相至全量，所得的可自由流动的透明溶液即为本发明之温敏凝胶制剂。图1扑热息痛S-40酯普通栓及温敏凝胶的累积释放曲线图图2扑热息痛各种制剂的家兔血药浓度_时间曲线图具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例13不同制备方法对扑热息痛温敏凝胶性质的影响相变温度测定方法将样品15g，置30mL玻璃容器内，使用0.6cmX1.5cm搅拌子100rpm磁力搅拌。控制温度于2(TC开始，以0.5°C/min的速度升温，当搅拌子停止转动时，此时温度即为此样品的相变温度。发生相变后，将样品置室温下观察是否恢复为液体，判断相变是否可逆。处方泊洛沙姆40721g泊洛沙姆18818g扑热息痛10gPBS6.8缓冲液至全量100g实施例1:将扑热息痛过200目筛，与泊洛沙姆188及粘度调节剂混合后加入至PBS6.8缓冲液形成均匀溶液后加入泊洛沙姆407固体颗粒，补足水相至全量，搅拌后置于04t:条件下至形成均匀无气泡溶液。实施例2:将扑热息痛过200目筛，与泊洛沙姆188混合后溶解于PBS6.8缓冲液，待其完全溶胀后搅拌混合均匀，再于搅拌下加入预先配制的泊洛沙姆407凝胶储备液，补足水相至全量，搅拌后置于04t:条件下至形成均匀无气泡溶液。表1外观相变温度是否可逆.实施例i^)^丽3—4:rc可逆实施例2均匀溶液34.3°C可逆实施例310加入调节剂的扑热息痛温敏凝胶相变温度测定方法同实施例12。制备方法同实施例2。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2021222324252627扑热息痛3124679泊洛沙姆4071618181820212424泊洛沙姆18802304444尼泊金乙酯0.050.050.20.05苯扎氯铵0.10.020.020.02生理盐水77.879.9PBS，pH=6.878.9576.9571.9568.9864.9862.98相变温度rc)36,836.736.936.837.036.737.136.2对照栓剂的制备称取17.6gS-40脂，加入1.76g甘油后，置于水浴上使其熔融。熔融完全后，加入2g扑热息痛粉末和适量氮酮，搅匀后灌注于栓模中，冷藏2h后开启栓模，即得S-40脂栓剂。另称取20g37型单硬脂酸甘油酯同法制备普通基质栓剂。扑热息痛凝胶剂的制备将3g乙基纤维素撒于适量水面上，放置12h，使其充分溶胀。加入10g扑热息痛粉末，搅匀，加水至100g，即得。药物体外释放实验采用无膜溶出法进行体外释药实验。称取实例6含药凝胶约2g(含扑热息痛200mg)于称量瓶中(释药面积12.56ci^)，置于37。C水浴15min，使充分胶凝，然后投入500mL37t:溶出介质中(PBS，pH=6.8)，释药面向上，采用浆法(50rmp)。分别于5、10、15、30、45、60、90、120min取样5mL，立即用0.80ym滤膜过滤，并向溶出杯中补充等温等体积的释放介质。过滤液用(PBS，pH=6.8)适当稀释后，于243nm进行测定。同法测定S-40酯普通对照栓，结果见图1。由图1可知，本发明实施例6扑热息痛温敏凝胶和S-40酯普通栓的体外释放速率没有差异，经计算相似因子f2=68.7%也证明了这一点。体内药动学评价各取3只重2.53kg的新西兰白兔作为模型动物，雌雄不限。实验开始前于控制条件下喂养一周。实验前24h禁食但不禁水，使用动物的所有实验均符合实验用动物管理方案的要求。按30mg/kg分别给药，并分别于给药后0、20、40、60、90、120、180、240、360、480min后耳缘静脉取血约lml，室温放置约2h，3000rpm离心20min，取上层血清，加入等体积色谱纯乙腈，涡旋混合30s，同样条件离心，取上清液用0.22ym滤头过滤，量取10yL，注入液相色谱仪进行测定，血药浓度曲线见图2。由图2可知，不同的基质不同的给药途径家兔血清中扑热息痛的浓度不同，但总的来说，达各自最大血药浓度的时间儿乎无差别，均为2040min左右。其中相比于普通凝胶和普通栓剂基质(如37型单硬脂酸甘油酯)栓剂相比，普通凝胶直肠给药、灌胃给药以及普通基质栓剂直肠给药最高血药浓度较低且彼此血药浓度_时间曲线差异很小；而以S-40酯为基质的栓剂和本发明的温敏凝胶经直肠给药则具有较高的血药浓度，且二者Cmax有显著性差异(P=0.01)，扑热息痛温敏凝胶的Cmax是S-40酯栓剂的1.4倍，是普通栓剂基质的2.2倍。说明温敏凝胶的基质有促进扑热息痛吸收的作用。8权利要求一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于由下述方法制成(1)按质量百分比称取1％～20％的扑热息痛，14％～42％的胶凝剂，38％～85％的水相，0～10％的粘度调节剂、0～30％的增溶剂、0～2％防腐剂。(2)将扑热息痛与其余组分均匀混合制成，或磁力搅拌制成，或机械搅拌制成。2.根据权利要求l所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述步骤(1)为按质量百分比称取2.5%20%的扑热息痛，16%40%的胶凝剂，38%70%的水相，05%的粘度调节剂、020%的增溶剂、0%1%的防腐剂。3.根据权利要求1或2所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述胶凝剂包括但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物。4.根据权利要求3所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述胶凝剂优选泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合溶液。5.根据权利要求4所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述胶凝剂中泊洛沙姆407的质量百比为16%26%，泊洛沙姆188的质量百比为0%24%。6.根据权利要求1或2所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述水相包括但不限于水、生理盐水、pH为38的缓冲溶液中的一种或任意组合。7.根据权利要求1或2所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述粘度调节剂包括但不限于氯化钠、甘露醇、葡萄糖、聚卡波菲、海藻酸钠的一种或任意组合。8.根据权利要求1或2所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述增溶剂包括但不限于聚乙二醇200600、1，2-丙二醇的一种或任意组合。9.根据权利要求1或2所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征在于所述防腐剂包括但不限于尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或任意组合。10.根据权利要求19所述的一种扑热息痛温敏凝胶，其特征是用下述方法制成首先按质量百分比将粘度调节剂如氯化钠、甘露醇等溶于水相中，待其全溶后在剧烈搅拌下将胶凝剂缓慢加入，最后加入过200目筛的扑热息痛与增溶剂的混合物及防腐剂，搅拌混合均匀并补足水相至全量，放置于04t:，使其成为均匀无气泡凝胶溶液，即得。全文摘要本发明涉及一种扑热息痛温敏凝胶制剂及其制备方法。该制剂由扑热息痛、泊洛沙姆溶液及防腐剂等组成。本发明热敏凝胶制剂对温度敏感，在常温下呈可流动的液体，而在接近体温的33～37℃时发生可逆性相变，形成凝胶直接作用于给药部位，既可用于局部给药又可透过黏膜吸收发挥全身治疗作用，可以方便有效地施用于口腔、鼻腔、直肠和阴道等人体腔道黏膜及皮肤表面，从而起到解热镇痛作用。由于该制剂可以根据患者的需要方便地调整使用剂量，所以尤其适合于婴幼儿迅速退烧用，从而避免使用常用剂型如扑热息痛片剂、扑热息痛栓剂给药不便以及难以根据患者需要调整剂量的问题。文档编号A61K9/00GK101703463SQ20091022868公开日2010年5月12日申请日期2009年11月25日优先权日2009年11月25日发明者仲博,刘晓辉,张莉,王晓辉,王雪超,申去非,胡霞,袁园,陈莉申请人:中国人民武装警察部队医学院