>[0069] 本发明的目的之五在于，提供如上所述的成膜凝胶组合物的制备方法。所述的制 备方法的工艺步骤和条件为本领域常规的工艺步骤和条件。所述的制备方法较佳地包括以 下步骤：
[0070] 将所述的酯化剂加入所述的溶媒，溶解；搅拌条件下加入所述的羟丙基纤维素，继 续搅拌使其分散和溶涨，并形成均匀透明的凝胶状；搅拌条件下加入所述的交联剂，搅拌均 匀后再加入所述的溶媒，搅拌均匀，脱气，即可；
[0071] 其中，当所述的成膜凝胶组合物中包括增塑剂时，在加入所述的交联剂时，加入所 述的增塑剂。
[0072] 所述的制备方法更佳地包括以下步骤：1、在容器内加入适量溶媒，加入酯化剂，搅 拌使之溶解；2、搅拌均质下，慢慢加入羟丙基纤维素，使羟丙基纤维素一接触到溶媒后即可 分散到溶媒中，待完全分散和溶涨后，继续用刮壁式搅拌桨搅拌，直至形成均匀透明的凝胶 状；3、搅拌下加入交联剂和增塑剂，继续搅拌使完全均匀，补充剩余溶媒至全量，搅拌均匀， 脱气，即可。
[0073] 在制备本发明的含药成膜凝胶涂膜剂组合物时，通常可将药物与酯化剂一同加入 溶媒中，也可以在最后阶段将药物进入到凝胶中，通过强力搅拌，使药物完全均匀地溶入凝 胶组合物中。
[0074] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0075] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0076] 本发明的积极进步效果在于：本发明的成膜凝胶组合物具有良好的机械强度、柔 韧性、伸展性，在关节处使用时，不受关节活动影响、也不妨碍关节活动，无紧绷感；遇水后 仍可保持柔韧性，不会脆裂，延长作用时间；去除时可完整剥下；皮肤创伤处可有效维持10 个小时以上，在口腔黏膜表面可有效维持5个小时以上。同时，本发明的成膜凝胶组合物中 不存在芳香族有机羧酸，能够从根本上杜绝了对人体产生药理作用的可能，不会引起人体 的不良反应。
【具体实施方式】
[0077] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0078] 以下实施例中的百分比均为占组合物的重量百分比。
[0079] 实施例1-5及对比例1
[0080] 实施例1-5及对比例1的成膜凝胶组合物的成分及其含量如表1所示：
[0081] 表1实施例1-5及对比例1的成膜凝胶组合物的成分及其含量
[0083] 实施例 6-20
[0084] 实施例6-20的成膜凝胶组合物的成分及其含量如表1所示：
[0085] 表2实施例6-20的成膜凝胶组合物的成分及其含量
[0088] 上表中的羟丙基纤维素均为美国亚什兰亚跨龙功能性材料部门生产的羟丙基纤 维素 Kluce。
[0089] 实施例1-20,根据表1和表2中各实施例和对比例的组分，含量分别按照下列方法 制备成膜凝胶护创膜1000克：
[0090] 1、在容器内加入适量溶媒，加入酯化剂，搅拌使之溶解；
[0091] 2、搅拌均质下，慢慢加入羟丙基纤维素，使羟丙基纤维素一接触到溶媒后即可分 散到溶媒中，待完全分散和溶涨后，继续用刮壁式搅拌桨搅拌，直至形成均匀透明的凝胶 状；
[0092] 3、搅拌下加入交联剂和增塑剂，继续搅拌使完全均匀，补充剩余溶媒至全量，搅拌 均匀，脱气，即得。
[0093] 实施例 21-26
[0094] 实施例21-26的药物成膜凝胶组合物的成分及其含量如表3所示：
[0095] 表3实施例21-26的药物成膜凝胶组合物的成分及其含量
[0097] 制备方法：
[0098] 以苯扎氯铵、盐酸特比奈芬、莪术油、苯佐卡因、莫匹罗星、醋酸地塞米松为模型药 物，先将药物溶解在溶媒中将表3中组分按实施例1-5的制备方法分别制得药物成膜凝胶 组合物各1000克；其中，先将药物溶解在溶媒中，之后的制备步骤同表1。药物与酯化剂一 起加入溶媒中。
[0099] 表3中制得的药物成膜凝胶组合物外观呈透明的半固体凝胶状，均能在皮肤或黏 膜表面形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水固体薄膜。
[0100] 效果实施例1
[0101] 成膜凝胶组合物的酯化效果的考察。
[0102] 将实施例1-5和对比例1制备得到的成膜凝胶组合物进行体外固体剩余率的测 定，考察酯化剂的酯化效果。取约4X 4cm干净的正方形塑料薄膜，称重，置平板玻璃上，在 塑料薄膜上置上述中空塑料模圈，取适量凝胶涂布模圈内，用平板刮去多余凝胶，小心快速 移开模圈，立即称重塑料薄膜，记录凝胶净重，置室温下自然干燥。将其置于两层碟网中间， 涂膜的面朝上，放入到900mL水中，温度37°C，转速IOOrmp，照中国药典2010年版二部附录 XD释放度测定法(第三法)操作。于12小时时停止搅拌，取出薄膜，用滤纸吸干膜表面水分 后，将其在自然条件下干燥12个小时左右，称重，记录膜的固体重量，由以下公式计算出膜 固体剩余率：
[0103] 膜固体剩余率％=(膜的固体重量/所涂凝胶净重）/处方固体含量X 100%
[0104] 实验结果如4所示。
[0105] 表4成膜凝胶组合物的酯化效果的考察结果
[0107] 固体剩余率反映了膜的酯化程度和酯化效率。由表4可知：本发明采用的饱和脂 肪羟基羧酸的酯化效果与水杨酸相近，其中苹果酸和柠檬酸的酯化效果优于水杨酸。因此， 饱和脂肪羟基羧酸可以替代水杨所作为酯化剂，同时没有药理活性，从而避免了可能出现 的不良反应。
[0108] 效果实施例2
[0109] 成膜凝胶组合物的体外黏附性能(粘附性能)、疏水性和持久性的考察。
[0110] 将上述实施例6-20制备得到的成膜凝胶组合物进行体外黏附性能、疏水性和持 久性的考察。
[0111] 取3X3cm大小，新鲜的巴马小型猪的皮肤，修剪去皮肤内侧的脂肪和肌肉组织， 用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；取内径16mm、厚0. 6mm的模圈固定在皮肤上，分别将凝胶剂涂 布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥后取出模圈，将该皮肤固定在载玻片上。将以 上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典2010年版二部附录XC溶出度 测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rmp。观察皮肤上膜的黏附性能、溶蚀现象、在 皮肤上的滞留时间等情况。固体剩余率照效果实施例1中方法测定，结果如5所示。
[0112] 表5体外黏附性能、疏水性和持久性的考察结果
[0113]
[0115] 由表5可知：本发明的成膜性凝胶护创膜所形成的膜具有极好的生物黏附性和 疏水性，可在水中放置12hr以上，膜仍完整、紧密地黏附在皮肤表面，其中酯化剂含量在 6-12%之间的凝胶，其固体剩余率指标中最优，表明酯化的效果最好。
[0116] 效果实施例3
[0117] 药物成膜凝胶组合物的体外皮肤黏附性能、溶蚀现象、滞留时间以及膜物理性能 的考察。
[0118] 考察一：
[0119] 取实施例21制得的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、实施例22制得的盐酸特比 奈芬成膜凝胶组合物、实施例24制得的苯佐卡因成膜凝胶组合物、市售的美国Zila Parmacuticals Inc.的 Zilactin-B 成膜凝胶组合物（USP5081158 专利产品)、按 USP5906814的实施例制备的样品（简称USP Gel)，进行体外皮肤黏附性能、溶蚀现象、滞留 时间以及膜物理性能的考察。
[0120] 取3X3cm大小、新鲜的巴马小型猪的皮肤，修剪去皮肤内侧的脂肪和肌肉组织， 用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；取内径16mm、厚0. 6mm的模圈固定在皮肤上，分别将凝胶剂涂 布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥后取出模圈，将该皮肤固定在载玻片上。将以 上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典2010年版二部附录XC溶出度 测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rmp。观察皮肤上膜的黏附性能、溶蚀现象、在 皮肤上的滞留时间等情况。实验结果如6可知。
[0121] 表6体外皮肤黏附性能、溶蚀现象、滞留时间及膜物理性能的考察结果
[0123] 由表6可知：Zilactin-B和USP Gel均能在皮肤上形成一层黏附膜，但在水中会 被溶蚀、破损，且其耐磨性和柔韧性也较差。本发明的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、盐酸特比 奈芬成膜凝胶组合物、苯唑卡因成膜凝胶组合物形成的膜均具有极强的生物黏附性和疏水 性，以及良好的耐磨性和柔韧性。
[0124] 考察二：
[0125] 实施例21的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、实施例22的苯佐卡因成膜凝胶组合物、 Zilactin-B、USP Gel的样品进行大鼠皮肤黏附性能、溶蚀情况和滞留时间的考察。
[0126] 将16只实验大鼠，随机分成4组，每组4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃须刀刮尽表 面的细毛，用酒精消毒，干燥后，分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上，4 个样品均能形成一层黏附膜。观察膜的黏附性能、溶蚀情况和在皮肤上的滞留时间（以膜面 积消失1/2计)，结果如7所示。
[0127] 表7皮肤黏附性能、溶蚀现象及滞留时间的考察结果
[0129] 由表7可知：4个样品