述个 体定期投与一定量的醋酸格拉替雷来缓解某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的症 状，其中所述量有效治疗所述个体。
[0036] 本发明还提供一种包装，其包含：
[0037] (a)第一药物组合物，其包含一定量的抗CD20抗体和药学上可接受的载剂；
[0038] 化）第二药物组合物，其包含一定量的醋酸格拉替雷和药学上可接受的载剂；W 及
[0039] (C)所述第一和第二药物组合物治疗罹患复发性多发性硬化或呈现临床孤立综合 症的人类患者的使用说明书。
【具体实施方式】
[0040] 术语
[0041] 如本申请中所使用，除在本文中另外明确提供外，W下术语中的每一个将具有下 文所阐述的含义。
[0042] 如本文所使用，关于所述数值的"约"涵盖所述值的+10%到-10%的范围。举例 来说，约IOOmg因此包括范围90-110mg并且因此也包括90、91、92、93、94、9596、97、98、99、 100、101、102、103、104、105、106、107、108、109W及llOmg。因此，在一个实施例中，约IOOmg 包括IOOmg。
[0043] 应理解，当提供参数范围时，本发明还提供所述范围内的所有整数、其十分位W 及其百分位。举例来说，"0. 2-5mg"披露了 0. 2mg、0. 21mg、0. 22mg、0. 23mg等直到 0. 3mg、 0. 31mg、0. 32mg、0. 33mg等直到 0. 4mg等，0. 5mg、0. 6mg等直到 5.Omg。
[0044] 如本文所使用的"治疗"涵盖例如诱导疾病或病症（例如M巧的抑制、消退或停 滞，或缓解、减轻、压制、抑制、降低疾病或病症的严重程度，将其消除或实质上消除，或改善 其症状。"治疗"在应用于呈现CIS的患者时可W意指在经历了与多发性硬化一致的第一次 临床发作并且具有罹患CDMS的高风险的患者中延迟临床确诊多发性硬化（CDM巧的发病， 延迟向CDMS的进程，降低向CDMS转化的风险，或降低复发频率。
[0045] 如本文所使用，"抑制"个体的疾病进展或疾病并发症意指预防或减少个体的疾病 进展和/或疾病并发症。
[0046] 如本文所使用，与MS相关的"症状"包括与RMS相关的任何临床或实验室表现， 并且不限于个体可W感觉或观测到的症状。
[0047] 多发性硬化的复发性形式：
[0048] 术语复发性MS包括：
[0049] 1)患有RRMS的患者；
[0050] 。患有SPMS并且叠加复发的患者拟及
[0051] 3)根据麦克唐纳准则（McDonald'Scriteria)患有CIS、在后续MRI扫描上显示 病变传播的患者。
[0052] 如本文所使用，多发性硬化的复发性形式包括：复发缓解型多发性硬化（RRM巧， 其特征在于神经功能障碍的不可预测的急性发作（复发），继而不同的恢复和临床稳定期；
[0053]继发进行性狂econdaryPro四^essive)MS(SPMS)，其中患有RRMS的患者在存在或 不存在复发叠加的情况下显现持续恶化；W及
[0054] 原发性进行性复发性多发性硬化（PPM巧或进行性复发性多发性硬化（PM巧，一 种患者从开始就显现进行性恶化的不常见的形式，还可能随后显现复发。
[0055] 如本文所使用，"未经治疗的个体"是尚未用任何多发性硬化药物治疗的个体。
[0056] 如本文所使用，"未经格拉太莫德（glatiramoid)治疗的个体"是尚未用任何格拉 太莫德药物治疗的个体。未经格拉太莫德治疗的个体可能已经用另一种多发性硬化药物治 疗过。 阳057] 如本文所使用，"干扰素"是尚未用任何干扰素药物治疗的个体。未经干扰素治疗 的个体可能已经用另一种多发性硬化药物治疗过。
[0058] 如本文所使用的"有罹患MS风险的患者"（即临床确诊M巧是呈现MS的已知 风险因素中任一者的患者。MS的已知风险因素包括W下中的任一者：临床孤立综合症 (CIS)、在无病变情况下MS的单次发作暗示、在无临床发作情况下存在病变（在CNS、PNS 或髓銷外銷中的任一者中）、环境因素（地理位置、气侯、饮食、毒素、日光）、遗传学（编 码化4-01?1、比71?-〇和比21?-〇的基因的变异）^及免疫组分（例如经艾伯斯坦-己尔 病毒巧PStein-Barrvirus)病毒感染、高亲合力CD4巧细胞、CD8巧细胞、抗NF-L、抗CSF IH(Glc))。
[0059] 如本文所使用的的"临床孤立综合症（CIS)"是指1)MS的单次临床发作（在本文 中与"第一临床事件"和"第一脱髓銷事件"可互换地使用）暗示，所述暗示例如呈现为W 下的发作：视神经炎、视力模糊、复视、非自主快速眼球移动、失明、平衡缺失、震颤、共济失 调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一或多个肢端虚弱、肌肉张力改变、肌肉僵硬、疫李、发麻、感 觉异常、灼热感、肌肉痛、面痛、S叉神经痛、刺痛（St油bingsha巧pain)、灼麻痛化urning tinglingpain)、说话迟缓、吐字不清、说话节奏改变、吞咽困难、疲劳、膀脫问题（包括尿 急、尿频、排尿不尽和失禁）、肠道问题（包括便秘和肠道控制缺失）、阳萎、性唤起减少、感 觉缺失、对热敏感、短期记忆缺失、集中度缺失或判断或推理缺失；W及2)MS的至少一种病 变暗示。在一个特定实例中，CIS诊断将基于单次临床发作和MS的至少2个经测量直径是 6mm或更大的病变暗示。
[0060] 新病变定义为紧前检验（immediatepriorexamination)上不可见的T2或质子 密度扫描高信号病变或新礼增强Tl病变。如果病变表明在T2或质子密度扫描上的自发较 高信号强度（其位于白质中，并且直径大于3mm)，那么病变视为MS类病变。单独地计数礼 后轴向Tl加权序列上的增强病变，除非其位于新病变的精确解剖区域。手动分割新病变W 及礼增强病变。
[0061] 如本文所使用，"减少新病变"是指抑制新病变。抑制新病变可W包括减少新病变 数量。抑制新病变可W包括减小新病变的体积。抑制新病变可W包括减小新病变的总体积。
[0062] 如本文所使用，对于基线邸SS是0或0. 5的患者的失能的持久性累积（SAD)，变化 必须是> 1. 5 ;对于基线邸SS> 1但小于5. 5的患者，变化必须> 1级；对于基线邸SS〉或 =5. 5的患者，变化必须是> 0. 5。所有改变必须持续历经=个月的连续时间段。
[0063] 如本文所使用，治疗失败意指个体实现W下中的一者：1)在MRI上两个或更多个 新T2或GELS;2)确认复发；3)失能的持久性累积发展恶化（注意：持续随访符合治疗失败 定义的个体，即使其选择改变疗法）。
[0064] 如本文所使用，"抗CD20抗体"在体内特异地结合于蛋白质CD20。在本发明的方 法和组合物中有用的抗CD20抗体包括单克隆的、嵌合的、人源化的、复出的（resurfaced) 和重组抗体W及它们的片段，其特征在于高亲和力结合于CD20和低毒性（包括人抗鼠抗体 (HAMA)和/或人抗嵌合抗体（HACA)反应）。尤其是，其中的单个组分，例如可变区、恒定区 和阅读框（化amework)单独地和/或共同地拥有低免疫原性的抗体在本发明中是有用的。 可用于本发明的抗体的特征在于它们能够治疗病人，具有好到极好地减轻症状和低毒性。 低免疫原性和/或高亲和力也有助于实现治疗效果。
[0065] 在本发明的方法和组合物中有用的高亲和力单克隆抗体的例子包括利妥昔单抗、 ocrelizumab和ofatum油。其他的例子包括竞争地抑制与抗CD20抗体的人CD20的体内结 合的抗体，例如利妥昔单抗、ocrelizumab和Ofatumab或本质上具有相同特异结合特征的 抗体，W及它们活性片段和活性区域。
[0066] 如本文所使用，"具有与利妥昔单抗相同的特异性的抗体"是在体内竞争地抑制 与利妥昔单抗的人CD20的结合的抗体。优选的具有与利妥昔单抗相同的特异性的抗体 是结合于由利妥昔单抗识别的表位的抗体，包括人CD20的氨基酸170-173和/或氨基酸 182-185(宾德度inder)等人，2006)。运样的表位包括来自上述人CD20部分的至少一个氨 基酸。
[0067] 根据药品说明书，Ofatumab是针对CD20的溶细胞性单克隆抗体适用于具有氣达 拉滨（fludarabine)和阿仑妥珠单抗（alemtuzumab)难W治疗的慢性淋己细胞性白血病的 病人。（奥法木单抗（0化tumum油）[药品说明书])ocrelizumab是人源化抗CD20单克隆 抗体，其最近在患有复发缓解型多发硬化的病人身上进行了测试（卡波斯化appos)等人， 2011)O
[0068] 本发明的实施例
[0069] 本发明提供一种治疗罹患某一形式的多发性硬化或呈现临床孤立综合症的个体 的方法，其包含向所述个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期 投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。
[0070] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗或任何其它的具有与利妥昔单 抗相同的特异性的抗体。 阳071] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗。 阳072] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含2次3次或更多次投与抗CD20 抗体。 阳073] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含2次投与抗CD20抗体。 阳074] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含3次、4次、5次、6次、7次、8次 或更多次投与抗CD20抗体。
[0075] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含相隔约1周到约4周的投与。 阳076] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含相隔约1周的投与。 阳077] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的定期投与包含相隔约2周的投与。
[0078] 在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与 约1周到约26周所述量的醋酸格拉替雷。
[0079] 在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与 约1周到约22周所述量的醋酸格拉替雷。
[0080] 在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与 约1周到约18周所述量的醋酸格拉替雷。
[0081] 在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与 约1周到约14周所述量的醋酸格拉替雷。
[0082] 在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与 约1周到约10周所述量的醋酸格拉替雷。
[0083] 在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与 约1周到约6周所述量的醋酸格拉替雷。
[0084] 在一或多个实施例中，所述方法包含在最后一次投与抗CD20抗体之后，定期投与 约1周到约4周所述量的醋酸格拉替雷。
[00化]在一或多个实施例中，抗CD20抗体的投与在醋酸格拉替雷的投与之前约2周。
[0086] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的投与在醋酸格拉替雷的投与之前约1周。
[0087] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的定期投与包含每日投与。
[0088] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的定期投与包含W-半量一天两次。
[0089] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的定期投与包含在屯天的时间段内投与=次 的方案，其中每次投与之间至少一天。
[0090] 在一或多个实施例中，单独采用时醋酸格拉替雷的量和单独采用时抗CD20抗体 的量中的每一个有效治疗所述个体。
[0091] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的量和醋酸格拉替雷的量比各药剂单独投与 相同量时对治疗所述个体更有效。
[0092] 在一或多个实施例中，所述个体是人类个体。
[0093] 在一或多个实施例中，所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经治疗的个体。
[0094] 在一或多个实施例中，所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经格拉太莫德 治疗的个体。 阳0巧]在一或多个实施例中，所述个体是在开始抗CD20抗体疗法之前未经干扰素治疗 的个体。
[0096] 在一或多个实施例中，所述个体在开始抗CD20抗体疗法之前正接受多发性硬化 疗法。
[0097] 在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法是利用醋酸格拉替雷的治疗。
[0098] 在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法是利用干扰素的治疗。
[0099] 在一或多个实施例中，所述方法包含在定期投与所述量的抗CD20抗体之前终止 所述多发性硬化疗法。
[0100] 在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之 前约1周到约26周，约1周到约22周，约1周到约18周，约1周到约14周，约1周到约10 周或约1周到约6周终止。 阳101] 在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之 前约1周到约4周终止。
[0102] 在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之 前约2周终止。
[0103] 在一或多个实施例中，所述多发性硬化疗法在定期投与所述量的抗CD20抗体之 前约1周终止。
[0104] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的投与包含W输液形式投与。 阳1化]在一或多个实施例中，抗CD20抗体的量是约IOOmg到约SOOOmg,约200mg到约 2500mg,约 200mg到约 2000mg，约 200mg到约 1900mg，约 300mg到约ISOOmg，约 400mg到约 1700mg，约 500mg到约 1600mg，约 600mg到约 1500mg，约 700mg到约 1400mg，约SOOmg到约 1300mg，约 900mg到约 1200mg或约 900mg到约llOOmg。 阳106] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体的量是约lOOOmg。 阳107] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的投与包含通过静脉内、腹膜内、肌肉内、鼻 内、颊内、经阴道、经直肠、眼内、銷内、局部、经皮或皮内途径投与。 阳10引在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的投与包含通过皮下注射投与。
[0109] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷投与量是40mg。
[0110] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷投与量是20mg。 阳111] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的量存在于Iml药物组合物中。
[0112] 在一或多个实施例中，所述药物组合物进一步包含40mg甘露糖醇。
[0113] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的量存在于0. 5ml药物组合物中。
[0114] 在一或多个实施例中，所述药物组合物进一步包含20mg甘露糖醇。
[0115] 在一或多个实施例中，醋酸格拉替雷的量存在于预填充注射器中W便所述个体自 投与。
[0116] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中大脑MRI上的新病变。
[0117] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中邸SS得分的持续变化。
[0118] 在一或多个实施例中，EDSS得分的持续变化持续任何3个月时间段。
[0119] 在一或多个实施例中，所述治疗包含延长所述个体中确认复发的时间。
[0120] 在一或多个实施例中，所述治疗包含缩短所述个体中治疗失败的时间。 阳121] 在一或多个实施例中，所述治疗包含降低在所述个体中使用皮质类固醇治疗复发 的频率。 阳122] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中复发的总次数。 阳123] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中失能的持久性累积。 阳124] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中如MRI所测量的