疾病负担。
[0125] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中T2病变的体积相较 于基线的变化％。 阳1%] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中Tl低信号病变的体 积相较于基线的变化％。
[0127] 在一或多个实施例中，所述治疗包含降低所述个体中显示礼（Gd)增强Tl病变的 MRI扫描的比例。
[0128] 在一或多个实施例中，所述治疗包含提高所述个体中未显示礼（Gd)增强Tl病变 的MRI扫描的比例。
[0129] 在一或多个实施例中，所述治疗包含降低所述个体中显示确诊新T2病变的扫描 的比例。
[0130] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中新礼增强病变的数 量。 阳131] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中确诊新T2病变的数 量。
[0132] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减小所述个体的大脑中Gd增强Tl病变的体 积。 阳133] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中全脑体积的降低。
[0134] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中新皮质体积的降低。
[0135] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中生活品质简表36的得分的 降低。 阳136] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中表现量表的得分的降低。
[0137] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中患者决定疾病步骤（PDD巧 问卷的得分的降低。
[0138] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中多发性硬化功能综合（MSFC) Z评分的得分的降低。
[0139] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中改良式疲劳影响量表（MFIS) 的得分的降低。
[0140] 在一或多个实施例中，所述治疗包含减少所述个体中症状目录简表（SI-巧的得 分的降低。 阳141 ] 在一或多个实施例中，所述治疗包含一或多个终点的改良。
[0142] 在一或多个实施例中，一或多个终点单独改良了约5%到约95%，约5%到约 95%，约10%到约90%，约20%到约80%，约30%到约70%，或约40%到约60%。
[0143] 在一或多个实施例中，一或多个终点单独改良了约5%、约10%、约15%、约20%、 约 25%、约 30%、约 35%、约 40%、约 45%、约 50%、约 55%、约 60%、约 65%、约 70%、约 75%、约 80%、约 85%、约 90%或约 95%。
[0144] 本发明还提供一种治疗罹患免疫疾病的个体的方法，其包含向所述个体定期投与 一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体定期投与至少两次一定量的醋酸格拉替雷，其中所 述量有效治疗所述个体，并且其中所述免疫疾病是自体免疫疾病、关节炎病况、脱髓銷疾 病、发炎性疾病、多发性硬化、复发缓解型多发性硬化、糖尿病、牛皮癖、类风湿性关节炎、发 炎性肠病、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮。
[0145] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗或任何其它的具有与利妥昔单 抗相同的特异性的抗体。 阳146] 在一或多个实施例中，抗CD20抗体是利妥昔单抗。 阳147] 本发明还提供醋酸格拉替雷的用途，其用于制造供治疗某一形式的多发性硬化或 临床孤立综合症用的药物，所述治疗包含向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体， 继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。
[0148] 本发明还提供抗CD20抗体的用途，其用于制造供治疗某一形式的多发性硬化或 临床孤立综合症用的药物，所述治疗包含向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体， 继而向所述个体定期投与一定量的醋酸格拉替雷，其中所述量有效治疗所述个体。
[0149] 本发明还提供一种包含一定量的醋酸格拉替雷的药物组合物，其适用于在个体中 与抗CD20抗体组合，通过向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个体 定期投与一定量的醋酸格拉替雷来缓解某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的症状， 其中所述量有效治疗所述个体。
[0150] 本发明还提供一种包含一定量的抗CD20抗体的药物组合物，其适用于在个体中 与醋酸格拉替雷组合，通过向个体定期投与至少两次一定量的抗CD20抗体，继而向所述个 体定期投与一定量的醋酸格拉替雷来缓解某一形式的多发性硬化或临床孤立综合症的症 状，其中所述量有效治疗所述个体。 阳151] 本发明还提供一种包装，其包含： 阳152] (a)第一药物组合物，其包含一定量的抗CD20抗体和药学上可接受的载剂；
[0153] 化）第二药物组合物，其包含一定量的醋酸格拉替雷和药学上可接受的载剂；W 及
[0154] (C)所述第一和第二药物组合物治疗罹患复发性多发性硬化或呈现临床孤立综合 症的人类患者的使用说明书。 阳155] 在一或多个实施例中，（a)的第一药物组合物供应在含有IOOmg抗CD20抗体的小 瓶中。 阳156] 在一或多个实施例中，（a)的第一药物组合物供应在含有500mg抗CD20抗体的小 瓶中。 阳157] 在一或多个实施例中，（a)的第一药物组合物包含浓度为lOmg/ml的抗CD20抗体。
[0158] 本文所描述的各种要素的所有组合在本发明的范围内。
[0159] 在随后的实验细节部分中说明本发明。阐述运一部分W帮助理解本发明，但并不 打算并且不应理解为W任何方式限制本发明，如其后权利要求书中所阐述。
[0160]连例 阳161] 实例1 :II期、双盲、安慰剂对照的随机化研究，其比较患有多发性硬化的复发性 形式的患者中利妥昔单抗诱导疗法继而醋酸格拉替雷疗法与醋酸格拉替雷单一疗法 阳16引研究目标：
[016引本研究（1)表明对于临床孤立综合症（CIS)或多发性硬化的复发性形式（RM巧 的治疗，利妥昔单抗诱导疗法继而醋酸格拉替雷（GA)实质上优于安慰剂诱导继而GA,W及 (2)探索由于利妥昔单抗治疗继而慢性GA疗法CNS中的淋己细胞群体的变化。
[0164]患者：
[01化]总计最多90位个体入选。符合条件的患者患有MS的复发性形式，定义为复发缓 解型MS、继发进行性MS(前年复发）或临床孤立综合症（CIS)，如2005年修订的麦克唐纳 准则所定义。患有CIS的符合条件的患者表明一个单病灶神经事件和至少两个T2加权大 脑病变（通过MRI分析测量直径最小为5mm)。所有个体都在过去一年内具有至少一次临床 上定义的复发或在过去一年内在MRI上具有一个GEL。不替换归因于治疗失败的中途退出 者。根据研究者的判断替换归因于其它原因，如未随访或撤回同意的中途退出者。所有患 者都包括在分析中。
[0166] 研究设计： 阳167] 运是设及最多90位患有限定CIS或RMS的个体的双盲、安慰剂对照的单中屯、研 究。在签署知情同意文件的60天内随机化非筛选失败的个体。再次筛选在运60天内未经 随机化的个体W便入选所述研究。基于患者CIS或RMS(复发性缓解型或继发进行性）的诊 断将其分层，并且接着W1:1比率随机分派到利妥昔单抗诱导继而标准GA疗法（R-GA组） 或安慰剂诱导继而标准GA疗法（GA组）。
[0168] 根据利妥昔单抗输液方案，个体在研究第1天（基线问诊）和第15天接受1000 mg 利妥昔单抗或安慰剂（标准生理食盐水）的静脉内（IV)输液。在研究问诊1 (第28天）， 所有个体开始标准GA疗法，每日皮下注射20mg。 阳169] 研究问诊包括筛选、基线/随机化（第1天）、第15天、问诊1 (第28天），并且接 着每3个月问诊一次持续最多2. 5年。一个月定义为28天。研究第15天和第28天具有 可接受的+/-4天的范围。每个月进行随访电话呼叫W评定不良事件和复发。所有每月一 次电话呼叫和季度问诊必须W+/-7天的范围进行。根据需要安排用于评估暗示复发的症 状的不定期办公室问诊，并且可W通过每月安全性和复发评定电话期间引起的问题或基于 患者开始的电话呼叫来进行提问。在任一情况下，处理电话呼叫的那些人面诊患者，并且应 用P孤S。如果个体报导新的或恶化的症状或P孤S得分存在一分变化，那么就需要不定期问 诊。检验临床医师施用扩展失能状态量表巧DS巧但对PDDS得分和问诊类型（不定期或定 期）不知情。治疗临床医师基于邸SS评估器提供的邸SS得分和临床表现确定神经变化是 否被视为复发，并且作出是否投与皮质类固醇W便治疗复发的决定。另外，在定期或不定期 问诊时，要求EDSS得分充分变化而获得SAD资格的患者进行12周后的额外问诊，W测定变 化是否持续。
[0170] 提供知情同意书的患者的子组入选腰椎击穿程序。程序在研究开始和6月问诊时 进行。目标是检验CSFT和B细胞的改变，并且通过复发、新MRI病变和/或SAD使其与疾 病活动性的迹象相关联。运一程序对患者来说是任选的并且对总研究无影响。 阳171] 主要终点是无疾病患者的数量，定义为使用组合的唯一病变途径（CUL)大脑MRI 上无新病变、历经任何3个月时间段邸SS得分无持续变化并且无复发的患者。在最后一位 随机化患者已完成研究的1年最终研究问诊后，锁定数据并且对收集直到那一刻的所有数 据进行分析。独立的数据和安全监控委员会值SMB)在研究启动时和其后每6个月进行会 面直到研究结束。DSMB的成员可W根据其判断破盲自身，并且DSMB包括不直接参与本研究 的统计学家。如果诱导疗法未能在任一点显示优越性，那么停止研究。 阳172]在筛选W及6个月、12个月、18个月和24个月（对于在最后一个入选患者达到 12个月随访问诊之前达到运一时刻的那些患者）时在UCD安舒茨医学校区扣CDAnschutz MedicalCampus)获得具有和不具有礼对比剂的标准化大脑MRI。治疗临床医师可W查看 MRI并且可W与个体开放地讨论结果。获得标准化MRI，并且由对所述个体治疗不知情的医 生本地解释W记录上文所描述的终点。 阳173] 不知情的检验者用于邸SS、MSFC和低对比度视敏度评估。由不知情的研究协调者 (其在每月基础上被安全性评定的DSMB的合格成员审查）收集B细胞CD19+计数的实验室 结果。然而，除非安全性需要，否则治疗临床医师不可获得CD19B细胞计数。
[0174] 治疗临床医师和研究协调者管理临床护理和研究相关程序。完整代谢面板（CMP) 和肝脏功能测试（LFT)在一年（或更常常，只要治疗临床医师认为必需）后获得作为护理 标准。在不同和CD19+实验室的情况下的全部血液计数（CBC)在筛选时、问诊1 (第4周）1 W及从基线开始每3个月收集W监测B细胞回收。检验临床医师和主要研究协调者对CD19 实验室结果不知情。 阳175] 入选准则： 阳176] 1.年龄18到55岁；
[0177] 2.患有表明一个单病灶神经事件和至少2个T2加权大脑病变（通过MRI分析测 量直径最小为5mm)的CIS或确诊患有MS(如2005年修订的麦克唐纳准则所定义）W及在 过去一年内具有至少一次临床上定义的复发或在过去一年内在MRI上具有一个GEL的患 者； 阳17引3.有生育可能的女性同意实施可接受的节育方法1;
[01 巧] _
[0180] 1在运一研究中，可接受的节育方法包括：禁欲、手术绝育、子宫内避孕器、口服避 孕药、避孕贴片、长效可注射避孕药、与输精管切除术搭配或双重屏障方法（避孕套或具有 杀精子剂的子宫帽） 阳1W] 4.无进行性多病灶脑白质病（PML)或原发性中枢神经系统（PCN巧淋己瘤的迹 象； 阳182] 5.神经系统稳定而在随机化前30天内无复发迹象或皮质类固醇治疗；W及 阳183] 6.个体能够并且愿意在参与试验之前根据当地管理要求给出有意义的书写的知 情同意书。
[0184] 淘汰准则： 阳化5] 1.基线MRI上> 15个GEL 阳186] 2.在随机化的=个月内利用干扰素0或芬戈莫德的治疗； 阳187] 3.在随机化的2周内利用那他珠单抗的治疗
[0188] 4.在随机化的十二个月内利用米托蔥酿、环憐酷胺或MS或恶性肿瘤的任何其它 化学治疗剂的治疗；
[0189] 5.在随机化的4周内减毒活病毒疫苗接种；
[0190] 6.在筛选或基线问诊时阳性尿液和血清验孕测试； 阳191] 7.利用阿仑妥珠单抗或克拉屈滨（Cla化ibine)的任何先前治疗； 阳19引 8.不能够耐雙GA; 阳193] 9.临床上显著的屯、律失常、屯、绞痛或任何其它临床上显著的屯、脏异常的病史；
[0194] 10.临床上显著的免疫系统慢性疾病或除MS外的已知免疫缺陷综合征（例如 HIV)的病史； 阳1巧]11.白血球计数小于2. 5*10~9/L或淋己细胞计数小于0. 4*10~9/L[0196] 12.B型和/或C型肝炎感染的任何过去或当前迹象阳性； 阳197] 13.恶性肿瘤（除基底细胞癌外）的病史或现状； 阳19引 14.在过去两年内临床上显著的酒精或药物滥用；
[0199] 15.可能导致个体不能够给出完全知情同意书或遵守方案要求的任何医学、精神 或其它病况； 阳200] 16.不能够经受MRI扫描或有二亚乙基S胺五乙酸礼值TPA)的过敏反应病史； 阳201] 17.在随机化之前=个月内参与评估另一种研究性药物或疗法的任何临床研究； 或 阳202] 18.在研究者看来使个体不适合参与所述研究的任何其它情况。 悦的]结果量度： 阳204]主要终点： 阳205] 运一研究的主要终点是无疾病患者的数量，定义为使用组合的唯一病变途径 (CUL)大脑MRI上无新病变、历经任何3个月时间段邸SS得分无持续变化并且无复发的患 者。如果利用利妥昔单抗的诱导疗法未能在任一点显示优于安慰剂诱导继而慢性GA疗法 的优越性，那么停止研究。运一方案的终点定义为最后一位随机化患者已完成研究的1年 所有问诊的时刻。 阳206] 在最后一位随机化患者已完成1年研究问诊后，分析所有获得数据。 阳207] 对于所有分析，复发定义为新的或恶化的神经症状伴随扩展失能状态量表巧DS巧 上的客观变化。对于基线邸SS是0或0. 5的患者，变化必须是> 1. 5 ;对于基线邸SS> 1 但小于5. 5的患者，变化必须> 1 ;对于基线邸SS〉或=5. 5的患者，变化必须是> 0. 5。症 状必须可归因于MS，持续至少48小时，存在于标准体溫下，并且前面是至少30天的临床稳 定。邸SS和MSFC由不知情的检验者（不知情的临床医师检验者）进行。 阳20引在运一研究中，利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格拉 替雷增加了无疾病患者的数量。 阳209]次要终点； 阳210]次要终点包括： 阳211] ?治疗失败时间；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的醋酸格 拉替雷延长了治疗失败的时间。
[0212] ?治疗失败的个体的百分比；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单 独的醋酸格拉替雷降低了治疗失败的个体的百分比。
[0213] ?无复发的个体的比例；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单独的 醋酸格拉替雷提高了无复发的个体的比例。
[0214] ?皮质类固醇使用（治疗复发）频率；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗 相对于单独的醋酸格拉替雷降低了皮质类固醇使用（治疗复发）频率。
[0215] ?经历多次复发的个体的百分比；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对 于单独的醋酸格拉替雷降低了经历多次复发的个体的百分比。
[0216] ?产生失能的持久性累积（SAD)的患者的数量；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替 雷的治疗相对于单独的醋酸格拉替雷减少了产生失能的持久性累积（SAD)的患者的数量。
[0217] 额外MRI量度包括：
[0218] ?如MRI所测量的疾病负担；利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗相对于单 独的醋酸格拉替雷减少了如MRI所测量的疾病负担。
[0219] ?T2病变的体积相较于基线的变化％;利用利妥昔单抗继而醋酸格拉替雷的治疗 相对于单独的醋酸格拉替雷减小了T2病变的体积相较于基线的变化％。
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